玫瑰痤瘡藥物治療進展

吳琰瑜 章偉

玫瑰痤瘡藥物治療進展

吳琰瑜 章偉

玫瑰痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，根據(jù)臨床表現(xiàn)不同可分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型。美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會的診療指南認為，玫瑰痤瘡應按照不同亞型給予相應的治療。治療方法包括一般護理、藥物、激光、手術等。目前針對紅斑毛細血管擴張型的α腎上腺素能受體激動劑、β受體阻滯劑、肉毒素A及針對丘疹膿皰型的亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素等的出現(xiàn)，為治療玫瑰痤瘡提供了可能。由于酒石酸溴莫尼定、亞抗生素劑量多西環(huán)素、伊維菌素的使用時間較短，其安全性及功效性尚需更多的臨床研究證據(jù)。

紅斑痤瘡；肥大性酒渣鼻；化學，藥物；治療應用；毛細血管擴張

玫瑰痤瘡又稱酒渣鼻，典型的臨床表現(xiàn)為面中部為主的一過性或持久性紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰。部分患者由于皮脂腺及結(jié)締組織過度增生可出現(xiàn)鼻部或下頜、面頰、前額肥厚性斑塊。還有部分患者會有眼部不適，程度從輕度干燥至瞼緣炎、結(jié)膜炎、角膜炎，最后甚至危及視力。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會將玫瑰痤瘡分為4個亞型，分別為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、肥大型和眼型，并將每個亞型又依據(jù)嚴重程度分為3個等級。目前認為，玫瑰痤瘡的治療應按照亞型及分級不同給予相應的治療，其中包括一般護理、藥物、激光、手術等方法［1-2］。

1 紅斑毛細血管擴張型

紅斑毛細血管擴張型主要通過脈沖強光、長脈沖染料激光等物理性方法進行治療。目前，α腎上腺素能受體激動劑、β受體阻滯劑、肉毒素A已用于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療。

1.1 α腎上腺素能受體激動劑：玫瑰痤瘡永久性面部紅斑與真皮血管的大小和密度有關。管腔較大的真皮血管有平滑肌包繞，平滑肌上有α腎上腺素能受體。外用α腎上腺素能受體激動劑使該受體興奮，引起血管收縮，從而使面部紅斑減輕。由于毛細血管上沒有平滑肌，因此，用α腎上腺素能受體激動劑對毛細血管無效［3-5］。目前研究較多的α腎上腺素能受體激動劑是酒石酸溴莫尼定［6-11］，而羥甲唑啉及塞洛唑啉治療玫瑰痤瘡的研究相對較少［12-13］。

酒石酸溴莫尼定：是高度選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，最早臨床用于治療開角型青光眼。一項553例受試者參加的隨機、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，每日外用1次0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（活性成分為0.33%溴莫尼定，）治療玫瑰痤瘡面部永久性紅斑有效。藥物在涂抹后30～60 min內(nèi)面部紅斑減輕，3 ～ 4 h 達到療效高峰，可以維持 6 ～ 12 h［14］。另一項對0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠外用1年的開放性臨床研究認為，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠每日1次外用無耐藥性，在使用1年后，臨床紅斑降低程度的評分與使用3個月時無差異。不良反應短暫且輕微，主要發(fā)生在使用后的90 d以內(nèi)，主要包括紅斑加重、燒灼感、瘙癢感、接觸性皮炎等［8］。目前0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠（MIRVASO?）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準治療玫瑰痤瘡［5］。

作者單位：200435 上海市皮膚病醫(yī)院醫(yī)學美容科

羥甲唑啉及塞洛唑啉：羥甲唑啉是塞洛唑啉的衍生物，二者均為選擇性的α1腎上腺素能受體激動劑，同時也具有部分α2腎上腺素能受體激動劑的作用。兩種藥物因有血管收縮作用而被用于治療過敏性鼻炎、鼻出血及眼結(jié)膜炎。對于直徑＜200 μm的真皮下小血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉的血管收縮作用不如酒石酸溴莫尼定強；對于毛細血管，羥甲唑啉及塞洛唑啉同酒石酸溴莫尼定一樣無效。除了收縮血管作用，羥甲唑啉和塞洛唑啉還有抑制中性粒細胞吞噬作用，并可減少促炎癥因子的產(chǎn)生，因此，對玫瑰痤瘡的炎性皮疹也有一定作用［5，15］。

1.2 β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑可以阻斷皮膚血管平滑肌β2腎上腺素能受體的擴血管作用，同時減輕焦慮和心動過速，從而用于減輕面部潮紅，特別是同時伴有焦慮的面部短暫性潮紅患者。有研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾30～120 mg/d可以減輕患者的玫瑰痤瘡紅斑［16］。Park 等［17］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合服用普萘洛爾與多西環(huán)素，可以明顯改善玫瑰痤瘡的紅斑和丘疹癥狀。但是，非選擇性B受體阻滯劑對血壓正常的患者，有可能會引起低血壓及心動過緩［16］。

1.3 肉毒素A注射：由于肉毒素A注射后可收縮血管，已用于改善面頸部紅斑。Bloom等［18］用肉毒素A對25例面部紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡患者的鼻尖、鼻背及鼻翼進行15～45 U真皮內(nèi)注射。注射前、注射后1、2、3個月對皮膚紅斑進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射后1、2、3個月與注射前相比，紅斑評分均明顯降低（P＜0.05，P＜0.001，P＜0.05）。Geddoa等［19］對22例頸部及前胸壁紅斑患者進行肉毒素A注射，90.9%的患者紅斑得到即刻改善。

2 丘疹膿皰型

丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的局部治療主要包括外用甲硝唑、壬二酸、克林霉素、磺胺醋酰鈉等，目前美國FDA已批準的局部用藥包括：0.75%甲硝唑凝膠、乳膏、水劑每天2次；1%甲硝唑凝膠及乳膏每天1次；15%壬二酸凝膠每天2次［20］。1%伊維菌素乳膏是美國Galderma公司研發(fā)的新藥，于2014年12月被美國FDA批準外用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡［21］。癥狀嚴重可口服甲硝唑、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或異維A酸，但目前美國FDA僅批準亞抗生素劑量多西環(huán)素用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的系統(tǒng)治療［22］。

2.1 亞抗生素劑量多西環(huán)素［16］（subantimicrobial dose ofdoxycycline，SDD）：多西環(huán)素每日 50～ 200 mg起到抗生素的作用，該作用與藥物的濃度及劑量相關，可用于玫瑰痤瘡爆發(fā)或SDD治療抵抗的玫瑰痤瘡患者［1，23］。但是，長期口服抗生素會引起細菌耐藥及菌群失調(diào)。SDD為口服多西環(huán)素每日1次40 mg或每日2次，每次20 mg，血藥濃度為 ＜0.5 μg/ml。該劑量被證明有抗炎作用而無抗生素作用，因此，即使長期服用也不會引起細菌耐藥及菌群失調(diào)［23-24］。已有藥代動力學的研究證明，口服SDD 9個月，未發(fā)生多西環(huán)素治療抵抗，也未引起多西環(huán)素最低抑菌濃度的增高［16］。一項對537例玫瑰痤瘡患者進行的口服SDD16周的多中心、隨機雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，口服SDD組從第3周開始炎癥皮疹明顯減輕（P＜0.005），16周時兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）［22］。另一項研究對 SDD與傳統(tǒng)療法每天口服多西環(huán)素100 mg治療玫瑰痤瘡進行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SDD在減輕炎癥皮疹數(shù)目上與傳統(tǒng)治療方法相比差異無統(tǒng)計學意義，而傳統(tǒng)方法產(chǎn)生胃腸道反應率是SDD的5倍［16］。美國FDA僅批準SDD用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，對于僅有紅斑而無丘疹膿皰的玫瑰痤瘡并未推薦服用。但有研究認為，SDD治療紅斑有效。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，826例玫瑰痤瘡患者口服SDD12周后，75%的患者面部紅斑減輕或消失［25］。SDD治療玫瑰痤瘡的作用機制：①抑制炎癥反應。研究證明，玫瑰痤瘡患者皮疹甚至周圍的正常皮膚中均有不同程度的血管周圍炎癥，在丘疹膿皰型的皮疹中，毛囊皮脂腺單位及周圍也有炎癥反應。SDD抑制炎癥反應的機制，包括抑制中性粒細胞游走及趨化、抑制淋巴細胞的活化、增生及遷移、下調(diào)腫瘤壞死因子、IL-1B水平、上調(diào)抗炎癥細胞因子及抑制活性氧的產(chǎn)生［23，26-27］；②抑制血管擴張及新生血管的生成。組織病理顯示，玫瑰痤瘡患者皮疹中有明顯的血管擴張、血管通透性增高及微血管密度增加，這種病理變化可能與血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）活性增強及一氧化氮（NO）的增加有關?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）不僅能夠上調(diào)內(nèi)皮細胞的VEGF表達，還能增加VEGF作用于受體的效力，從而誘導血管生成。SDD能夠抑制MMP的活性，從而抑制VEGF其對血管的作用［3-4，23］。研究認為，NO 通過引起血管擴張、水腫、炎癥因子的聚集、損傷性氧自由基的產(chǎn)生等作用在玫瑰痤瘡的發(fā)生中發(fā)揮作用。NO的產(chǎn)生受到構(gòu)成型一氧化氮合酶及誘導型一氧化氮合酶調(diào)控。SDD能夠抑制誘導型一氧化氮合酶的活性，從而達到治療玫瑰痤瘡的目的［5，23］；③抑制真皮層彈性纖維、血管壁的破環(huán)。玫瑰痤瘡患者皮損中有明顯的彈性纖維變性，這會導致微血管缺乏真皮組織的支撐而出現(xiàn)微血管擴張。SDD能夠抑制MMP的活性，從而減少真皮組織的破壞［28-29］。目前，ORACEA?被美國FDA批準治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，其成分為多西環(huán)素膠囊40 mg，包括30 mg即釋型多西環(huán)素及10 mg緩釋型多西環(huán)素［24］。我國目前尚無亞抗生素劑量的多西環(huán)素。

2.2 伊維菌素：是由阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素類驅(qū)蟲藥，對多種寄生蟲均具有驅(qū)殺作用。研究發(fā)現(xiàn)，無論口服或外用伊維菌素對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡均有治療作用［5，16，21］，但目前，僅1%伊維菌素乳膏外用被美國FDA批準治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。伊維菌素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的機制目前尚不清楚，可能與其對毛囊螨蟲的殺滅作用及其抗炎癥作用有關［30］。有研究發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能夠下調(diào)核因子κB激活通路，導致促炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子的產(chǎn)生減少，從而起到抗炎作用［5］。目前，伊維菌素的安全性及功效性已得到一系列研究的證實［31-33］。其中一項對1%伊維菌素每日外用1次與15%壬二酸每日外用2次的研究發(fā)現(xiàn)，外用1%伊維菌素的不良反應較15%壬二酸發(fā)生率低，分別為1.3%及5.3%［32］。另一項962例受試者參加的隨機、對照、雙盲研究發(fā)現(xiàn)，每日外用1次1%伊維菌素與每日外用2次0.75%甲硝唑凝膠相比，1%伊維菌素對丘疹膿皰的無論從研究者評價或患者滿意度方面都要要明顯優(yōu)于0.75的甲硝唑凝膠，不良反應則與0.75%的甲硝唑凝膠相當［33］。

2.3 其他：目前還有一些治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的藥物尚處于研究階段，如能夠抑制炎癥介質(zhì)、Toll樣受體活性及抑制促炎癥細胞因子作用的過氧化脲；有干擾細胞質(zhì)膜及廣譜抗菌作用的抗菌肽奧米加南；能夠減少炎癥性細胞因子的產(chǎn)生、可作用于多個抗炎通路的 Sarecyclinehydrochlorid 等［34］。

3 結(jié)語

玫瑰痤瘡發(fā)病機制復雜，治療應按照亞型及分級不同選擇相應的治療方法。以上藥物的出現(xiàn)為更好地治療玫瑰痤瘡提供了一定的可能。但由于藥物的使用時間均較短，其安全性及功效性尚需更多臨床研究的證據(jù)。

［1］Del Rosso JQ,Thiboutot D,Gallo R,et al.Consensus recommendations from the American Acne&Rosacea Society on the management of rosacea,part 5:a guide on the management of rosacea［J］.Cutis,2014,93（3）:134-138.

［2］中國中西醫(yī)結(jié)合學會皮膚性病專業(yè)委員會美容學組.中西醫(yī)結(jié)合治療酒渣鼻專家共識［J］.中華皮膚科雜志，2016,49（6）：380-383.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.002.

［3］CribierB.Rosacea underthe microscope:characteristic histological findings ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（11）:1336-1343.DOI:10.1111/jdv.12121.

［4］Steinhoff M,Buddenkotte J,Aubert J,et al.Clinical,cellular,and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:2-11.DOI:10.1038/jidsymp.2011.7.

［5］Moustafa FA,Sandoval LF,Feldman SR.Rosacea:new and emerging treatments［J］.Drugs,2014,74（13）:1457-1465.DOI:10.1007/s40265-014-0281-x.

［6］Piwnica D,Rosignoli C,de Ménonville ST,et al.Vasoconstriction and anti-inflammatory properties of the selective α-adrenergic receptor agonist brimonidine ［J］.J Dermatol Sci,2014,75 （1）:49-54.DOI:10.1016/j.jdermsci.2014.04.002.

［7］Fowler J,Jackson M,Moore A,et al.Efficacy and safety of oncedaily topical brimonidine tartrate gel 0.5%for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea:results of two randomized,double-blind,and vehicle-controlled pivotal studies［J］.J Drugs Dermatol,2013,12（6）:650-656.

［8］Moore A,Kempers S,Murakawa G,et al.Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5%for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea:results of a 1-year open-label study ［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（1）:56-61.

［9］Jackson JM,Fowler J,Moore A,et al.Improvement in facial erythema within 30 minutes of initial application of brimonidine tartrate in patients with rosacea ［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（6）:699-704.

［10］Del Rosso JQ.Management of facial erythema of rosacea:what is the role of topical α-adrenergic receptor agonist therapy? ［J］.J Am Acad Derma tol,2013,69 （6 Suppl 1）:S44-56.DOI:10.1016/j.jaad.2013.06.009.

［11］Fowler J,Jarratt M,Moore A,et al.Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5%is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea:results of two multicentre,randomized and vehicle-controlled studies ［J］.Br J Dermatol,2012,166（3）:633-641.DOI:10.1111/j.1365-2133.2011.10716.x.

［12］Generali JA,Cada DJ.Oxymetazoline （topical）:rosacea［J］.Hosp Pharm,2013,48（7）:558-559.DOI:10.1310/hpj4807-558.

［13］Kim JH,Oh YS,Ji JH,et al.Rosacea （erythematotelangiectatic type） effectively improved by topical xylometazoline ［J］.J Dermatol,2011,38 （5）:510-513.DOI:10.1111/j.1346-8138.2010.00999.x.

［14］Fowler J,Tan J,Jackson JM,et al.Treatment of facial erythema in patientswith rosaceawith topicalbrimonidinetartrate:correlation of patient satisfaction with standard clinical endpoints of improvement of facial erythema ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2015,29（3）:474-481.DOI:10.1111/jdv.12587.

［15］Fowler J.New agents for the treatment of erythematotelangiectatic rosacea［J］.Cutis,2014,94（1）:6-7.

［16］Layton A,Thiboutot D.Emerging therapies in rosacea ［J］.J Am Acad Dermatol,2013,69 （6 Suppl 1）:S57-65.DOI:10.1016/j.jaad.2013.04.041.

［17］Park JM,Mun JH,Song M,et al.Propranolol,doxycycline and combination therapy for the treatment of rosacea［J］.J Dermatol,2015,42（1）:64-69.DOI:10.1111/1346-8138.12687.

［18］Bloom BS,Payongayong L,Mourin A,et al.Impact of intradermal abobotulinumtoxinA on facial erythema of rosacea［J］.Dermatol Surg,2015,41 Suppl 1:S9-16.DOI:10.1097/DSS.0000000000000277.

［19］Geddoa E,Matar HE,Paes TR.The use of botulinum toxin-A in the management of neck and anterior chest wall flushing:pilot study ［J］.Int J Dermatol,2013,52 （12）:1547-1550.DOI:10.1111/ijd.12200.

［20］DelRJQ,ThiboutotD,Gallo R,etal.Consensus recommendations from the American Acne&Rosacea Society on the management of rosacea,part 2:a status report on topical agents［J］.Cutis,2013,92（6）:277-284.

［21］Weinkle AP,Doktor V,Emer J.Update on the management of rosacea ［J］.Clin Cosmet Investig Dermatol,2015,8:159-177.DOI:10.2147/CCID.S58940.

［22］DelRJQ,ThiboutotD,Gallo R,etal.Consensus recommendations from the American Acne&Rosacea Society on the management of rosacea,part 3:a status report on systemic therapies［J］.Cutis,2014,93（1）:18-28.

［23］Monk E,Shalita A,Siegel DM.Clinical applications of nonantimicrobial tetracyclines in dermatology ［J］.Pharmacol Res,2011,63（2）:130-145.DOI:10.1016/j.phrs.2010.10.007.

［24］McKeage K,Deeks ED.Doxycycline 40 mg capsules （30 mg immediate-release/10 mg delayed-release beads）: antiinflammatory dose in rosacea ［J］.Am J Clin Dermatol,2010,11（3）:217-222.DOI:10.2165/11204850-000000000-00000.

［25］Webster GF.An open-label,community-based,12-week assessment of the effectiveness and safety of monotherapy with doxycycline40 mg （30-mgimmediate-releaseand 10-mg delayed-release beads）［J］.Cutis,2010,86（5 Suppl）:7-15.

［26］Chang BP,Kurian A,Barankin B.Rosacea:an update on medical therapies［J］.Skin Therapy Lett,2014,19（3）:1-4.

［27］Feldman SR,Huang WW,Huynh TT.Current drug therapies for rosacea:a chronic vascular and inflammatory skin disease ［J］.J Manag Care Spec Pharm,2014,20（6）:623-629.DOI:10.18553/jmcp.2014.20.6.623.

［28］Kanada KN,Nakatsuji T,Gallo RL.Doxycycline indirectly inhibits proteolytic activation of tryptic kallikrein-related peptidases and activation of cathelicidin ［J］.J Invest Dermatol,2012,132（5）:1435-1442.DOI:10.1038/jid.2012.14.

［29］Del Rosso JQ.Advances in understanding and managing rosacea:part 2:the central role,evaluation,and medical management of diffuse and persistent facial erythema of rosacea ［J］.J Clin Aesthet Dermatol,2012,5（3）:26-36.

［30］Abokwidir M,Fleischer AB.An emerging treatment:topical ivermectin for papulopustular rosacea ［J］.J Dermatolog Treat,2015,26（4）:379-380.DOI:10.3109/09546634.2014.991672.

［31］Stein L,Kircik L,Fowler J,et al.Efficacy and safety of ivermectin 1%cream in treatment of papulopustular rosacea:results oftwo randomized,double-blind,vehicle-controlled pivotal studies［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（3）:316-323.

［32］Stein GL,Kircik L,Fowler J,et al.Long-term safety of ivermectin 1%cream vs azelaic acid 15% gel in treating inflammatory lesions ofrosacea:results oftwo 40-week controlled,investigator-blinded trials ［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（11）:1380-1386.

［33］Taieb A,Ortonne JP,Ruzicka T,et al.Superiority of ivermectin 1% cream overmetronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea:a randomized,investigatorblinded trial［J］.Br J Dermatol,2015,172（4）:1103-1110.DOI:10.1111/bjd.13408.

［34］Vemuri RC,Gundamaraju R,Sekaran SD,et al.Major pathophysiological correlations of rosacea:a complete clinical appraisal ［J］.Int J Med Sci,2015,12 （5）:387-396.DOI:10.7150/ijms.10608.

Drug therapies for rosacea

Wu Yanyu,Zhang Wei.Medical Beauty Center,Shanghai Dermatology Hospital,Shanghai 200435,China

Rosacea is a kind of common chronic inflammatory skin disease.According to clinical manifestations,rosacea can be divided into erythematous telangiectatic type,papulopustular type,hypertrophic type and ocular type.As the guideline of the American National Rosacea Society mentions,rosacea should be treated according to its subtypes.The treatment of rosacea mainly includes skin care,drugs,lasers,surgery,and so on.The development of new drugs,such as α-adrenergic receptor agonists, β-blockers and botulinum toxin-A targeting erythematous telangiectatic rosacea,and subantimicrobial-dose doxycycline and ivermectin targeting papulopustular rosacea,has brought possibilities to treat rosacea effectively.Owing to lack of experience in application of brimonidine tartrate,subantimicrobial-dose doxycycline and ivermectin,more evidence from clinical research is needed to evaluate their safety and efficacy.

Rosacea;Rhinophyma;Chemistry,pharmaceutical;Therapeutic uses;Telangiectasis

Zhang Wei,Email:zw5259@163.com

2015-09-30）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.010

章偉，Email:zw5259@163.com

本文主要縮寫：SDD：亞抗生素劑量多西環(huán)素，VEGF：血管內(nèi)皮細胞生長因子，NO：一氧化氮，MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶