IMP3在肝癌、膽管癌及胰腺癌中的研究進(jìn)展

蔣厚軍，陳春雷

廣東醫(yī)學(xué)院(廣東 湛江 524001)

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IMP3在肝癌、膽管癌及胰腺癌中的研究進(jìn)展

蔣厚軍，陳春雷

廣東醫(yī)學(xué)院(廣東 湛江 524001)

【摘要】胰島素樣生長(zhǎng)因子IImRNA結(jié)合蛋白3(IMP3)是一種新發(fā)現(xiàn)的mRNA結(jié)合蛋白，在肝癌，乳腺癌，胰腺癌，結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)。研究表明IMP3不僅預(yù)示腫瘤的分級(jí)、分期及預(yù)后，且本身也參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，通過(guò)多種分子機(jī)制影響腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖，因此IMP3可作為多種惡性腫瘤的潛在的腫瘤標(biāo)記物，有助于腫瘤的早期診斷，同時(shí)作為可能的獨(dú)立因子評(píng)估預(yù)后，為腫瘤的診斷及治療提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】IMP3；腫瘤；分子機(jī)制

胰島素樣生長(zhǎng)因子II mRNA結(jié)合蛋白3(Insulin-like growth factor II mRNA-binding protein3，IMP3)是IMP家族成員之一，是一種新發(fā)現(xiàn)mRNA結(jié)合蛋白，于1996年首次被發(fā)現(xiàn)。IMP基因?qū)儆贙OC(K homology domain containing protein overexpressed in caner)基因，定位在染色體7 p11.5，由580個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，約64 KD，其中包含250 bp的5’-UTR非編碼區(qū)、1 740 bp的開(kāi)放閱讀區(qū)和2 168 bp的3’-UTR，其3’端富含AU序列，包括8個(gè)AUUUA和4個(gè)AUUUUUA重復(fù)區(qū)和1個(gè)poly A18延伸區(qū)[1]。

IMP3是IGFII mRNA的翻譯激活因子，能與胰島素樣生長(zhǎng)因子II mRNA leader 3的5’非翻譯區(qū)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)IGFII的表達(dá)。IMP3僅在人胚胎中表達(dá)，在正常成年機(jī)體內(nèi)不表達(dá)，但在惡性腫瘤組織IMP3表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性，IMP3可能通過(guò)IGFII的介導(dǎo)發(fā)揮作用[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)[3]在白細(xì)胞K562細(xì)胞中，IMP3通過(guò)增加IGFII的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖；在三陰性乳腺癌中，雌激素受體β及其配體3bA-diol抑制IMP3的表達(dá)，生長(zhǎng)因子受體促進(jìn)IMP3的表達(dá)[4]；在肝癌中，IMP3可能是通過(guò)使高遷徙率族蛋白A2的mRNA穩(wěn)定，從而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲；還有研究發(fā)現(xiàn)[5]IMP3可以通過(guò)上調(diào)白細(xì)胞活化黏附因子，素瘤細(xì)胞黏附分子，CD44，CD24和基質(zhì)金屬蛋白酶I的表達(dá)提高腫瘤細(xì)胞的侵襲性。雖然IMP3的作用機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)其具體系統(tǒng)的分子作用機(jī)制研究才剛開(kāi)始。IMP3的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而且影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，是預(yù)后不良的標(biāo)記物，有助于腫瘤鑒別診斷和早期診斷，因此關(guān)于其機(jī)制和臨床應(yīng)用的研究成為目前研究熱點(diǎn)，本文就IMP3在肝癌，膽管癌和胰腺癌中近幾年的研究進(jìn)展予以綜述。

1IMP3在胰腺癌中的研究

Yantiss等[6]研究發(fā)現(xiàn)IMP3在胰腺癌組織中高表達(dá)，而在正常胰腺組織中不表達(dá)，不同分級(jí)及分期的腫瘤組織中IMP3的RNA水平也明顯不同，隨著腫瘤的惡性程度增加，IMP3的表達(dá)也相應(yīng)增高，這意味著IMP3可能是一種新的腫瘤標(biāo)記物且可預(yù)示患者預(yù)后。Schaeffer等[7]通過(guò)免疫組織化學(xué)的方法對(duì)127例胰腺癌組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，24例I級(jí)腫瘤中有9例(37.5%)，61例II級(jí)腫瘤中有27例(44.3%)，42例III級(jí)腫瘤中有26例(61.9%)IMP3表達(dá)陽(yáng)性，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤惡性程度的增加，IMP3表達(dá)越活躍，患者的生存時(shí)間越短，且不受其他預(yù)后因素影響，因此認(rèn)為IMP3可能是胰腺癌預(yù)后不良的一種獨(dú)立因素。David等[8]在177例胰腺組織(胰腺癌112例、慢性胰腺炎55例、10例良性非炎性組織)對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，99例胰腺癌組織IMP3陽(yáng)性，65例非癌組織中僅有3例IMP3陽(yáng)性，其特異性和敏感性分別為94.6%和88.4%。因此IMP3不僅被視為一種新的潛在的腫瘤標(biāo)記物和獨(dú)立的預(yù)后不良因子，而且在胰腺癌的鑒別診斷方面也有重要價(jià)值。相關(guān)研究還有待近一步的開(kāi)展，例如癌組織與癌前病變組織、原發(fā)性胰腺癌與轉(zhuǎn)移性胰腺癌之間的鑒別。近幾年的研究主要集中在IMP3的分子機(jī)制上，重點(diǎn)是促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞侵襲、遷移的機(jī)制。Pasiliao等[9]研究發(fā)現(xiàn)IMP3促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移與其參與促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的“前轉(zhuǎn)移行為”有關(guān)。其機(jī)制可能是降低某些特定RNA的翻譯，而這些特定RNA翻譯的蛋白被認(rèn)為影響腫瘤的侵襲和遷移，其中包括CD44和KIF-II的表達(dá)。Taniuchi等[10]研究認(rèn)為IMP3與某些特定的mRNA相結(jié)合，IMP3和這些IMP3結(jié)合的mRNA集中在細(xì)胞膜的突起處，這些集中在膜突起處的IMP3與IMP3結(jié)合的mRNA翻譯的蛋白(如ARF6，ARHGEF4)共同控制著細(xì)胞膜突起外圍的肌動(dòng)蛋白的重新整合來(lái)誘導(dǎo)新的細(xì)胞膜突起的形成從而促進(jìn)胰腺癌的侵襲和遷移，至于兩處的IMP3功能為何有差異，目前尚不知曉，這一發(fā)現(xiàn)使針對(duì)IMP3治療胰腺癌的治療思路應(yīng)運(yùn)而生，針對(duì)IMP3的藥理抑制劑或者IMP3關(guān)聯(lián)mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯的抑制劑也可能是一種新的治療思路。

2IMP3在膽管癌中的研究

IMP3在膽管癌中的高表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤的轉(zhuǎn)移，惡性程度，病理分級(jí)以及腫瘤大小有關(guān)。Marc-Oliver等[11]隨機(jī)采取197例外科手術(shù)切除的肝外膽管標(biāo)本，其中115例膽管癌組織，11例高度非典型性增生組織，9例低度非典型性增生組織，26例急性炎癥組織，36例正常組織，用免疫組化技術(shù)檢測(cè)IMP3在各組織中的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMP3在膽管癌和高度非典型性增生的表達(dá)高于其他組，在膽管癌組織中最高(58.3%)，推測(cè)IMP3可能是肝外膽管高度非典型性增生的一個(gè)重要標(biāo)志，也是檢測(cè)膽管癌的一個(gè)獨(dú)立性指標(biāo)。但是這并沒(méi)有給膽管癌的診斷帶來(lái)明顯的幫助，膽管癌組織中的陽(yáng)性率并不是太高，可能只能作為診斷的一種參考指標(biāo)，而不是金指標(biāo)。國(guó)內(nèi)有研究[12]通過(guò)對(duì)61例膽管癌患者手術(shù)及術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，IMP3在腫瘤中的表達(dá)和患者無(wú)病生存率和總生存率有關(guān)，其表達(dá)越活躍，患者的無(wú)病生存率(P<0.01)和總生存率(P<0.01)也就越低，說(shuō)明IMP3就膽管癌而言，也是一種遠(yuǎn)期的不利預(yù)后因子，這對(duì)評(píng)估患者的預(yù)后有重要意義。此外IMP3單獨(dú)用于鑒別一些可疑的組織活檢尚有困難，但是可以聯(lián)合SLOOP，PVHL免疫原甄別可疑的非典型的組織活檢[13]，這對(duì)于一些臨床上鑒別診斷有困難或者是有爭(zhēng)議的病理有一定的參考價(jià)值。Hart等[14]通過(guò)對(duì)64例膽道刷取物進(jìn)行免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，單純的細(xì)胞學(xué)檢查其敏感性只有33.3%，陽(yáng)性價(jià)值率只有49.0%，單純的IMP3檢查敏感性64.4%，陽(yáng)性價(jià)值率為64.1%，結(jié)合兩者共同檢查，敏感性71.8%，陽(yáng)性價(jià)值率69.4%，因此IMP3有助于提高膽管癌細(xì)胞篩查的敏感性和陽(yáng)性價(jià)值率，這對(duì)膽管癌的普查提供了強(qiáng)大的便利。雖然這些臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步檢驗(yàn)，卻也是可喜的成果。Yuanyuan等[15]通過(guò)對(duì)72例膽管癌組織中IMP3的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，IMP3在膽管癌中表達(dá)的敏感性為82.0%，特異性為100%，進(jìn)一步說(shuō)明IMP3是膽管癌良好的標(biāo)記物，同時(shí)也對(duì)IMP3的分子機(jī)制做了初步的研究，研究人員用10例膽管癌組織和10例癌旁肝組織作為對(duì)照，結(jié)果顯示10膽管癌組織中的P1和P2的CPG島全部都脫甲基化，而10例癌旁肝組織中，全部的P1的CPG島甲基化，9例P2的CPG島甲基化，IMP3低表達(dá)的腫瘤中，P1和P2的CPG島全都是脫甲基狀態(tài)。因此研究人員認(rèn)為IMP3的啟動(dòng)子在正常組織中的甲基化從而導(dǎo)致其時(shí)序基因沉默，而膽管癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中IMP3脫甲基化是必要但不充分的。IMP3也許是一種關(guān)鍵的致瘤因子，脫甲基化也許只是其分子機(jī)制的一部分，當(dāng)然也有可能IMP3在膽管癌中的脫甲基化僅僅是基因組低甲基化現(xiàn)象的一種表現(xiàn)形式，具體鑒別還有待進(jìn)一步的研究。

3IMP3在肝癌中的研究

早在2008年，研究人員[5]對(duì)377例肝細(xì)胞癌患者手術(shù)切除的腫瘤組織中IMP3的表達(dá)進(jìn)行了相關(guān)研究，其中有255例IMP3表達(dá)陽(yáng)性，表達(dá)的主要部位集中在腫瘤的邊緣及腫瘤浸潤(rùn)處及腫瘤的衛(wèi)星結(jié)節(jié)和癌栓，而腫瘤中心部位反而少見(jiàn)，說(shuō)明IMP3在肝癌中更多的是參與了腫瘤細(xì)胞的遷徙和侵襲，而且IMP3的表達(dá)與肝癌的分級(jí)、分期、大小密切相關(guān)，同時(shí)隨著腫瘤惡性程度越高，IMP3的表達(dá)也越活躍。用多變量分析發(fā)現(xiàn)，患者早期復(fù)發(fā)、術(shù)后生存時(shí)間都與IMP3的表達(dá)活躍呈負(fù)性相關(guān)，在FURTHER分析中顯示，IMP3僅對(duì)大肝癌患者(肝癌直徑>5 cm)的10年生存率有影響，而對(duì)小肝癌患者(肝癌直徑<5 cm)則無(wú)影響， IMP3對(duì)患者的預(yù)后及病情評(píng)估有著重要意義，對(duì)治療也有一定的指導(dǎo)意義。Wachter等[16]對(duì)61例穿刺活檢樣本進(jìn)行研究，其中32例樣本IMP3表達(dá)活躍，其敏感性52.4%，所以在肝癌組織穿刺活檢中單獨(dú)以IMP3作為肝癌的標(biāo)記物可能并不理想，需要與其他腫瘤標(biāo)記物協(xié)同檢測(cè)以提高診斷率。Shuai等[17]分析IMP3與CD44在肝癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)IMP3的表達(dá)與CD44的表達(dá)顯著相關(guān)，且二者與甲胎蛋白的水平、腫瘤分期、分級(jí)呈正性相關(guān)，認(rèn)為IMP3可能通過(guò)影響CD44的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，其具體的分子機(jī)制還不明確，同時(shí)對(duì)128例患者的術(shù)后生存分析發(fā)現(xiàn)，IMP3或者CD44表達(dá)陽(yáng)性患者的無(wú)病生存率和總生存率明顯低于表達(dá)陰性的患者，患者IMP3和CD44二者都表達(dá)陽(yáng)性的話，則更低。因此，IMP3可聯(lián)合CD44協(xié)同檢測(cè)，不僅可提高肝癌的確診率而且有希望成為肝癌患者預(yù)后的標(biāo)記物。

自IMP3被發(fā)現(xiàn)時(shí)就吸引了眾多醫(yī)學(xué)科研人員的極大興趣，它作為一種新的癌胚蛋白和潛在腫瘤標(biāo)記物，不僅能擴(kuò)展人們對(duì)腫瘤發(fā)生及發(fā)展的認(rèn)識(shí)，也開(kāi)辟了治療腫瘤的新思路。隨著對(duì)其研究的深入，IMP3在諸多腫瘤中的作用機(jī)理初步得到了揭示，部分研究成果對(duì)臨床治療也有一定的指導(dǎo)意義，但是其具體的分子調(diào)控機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步的探索，相信隨著對(duì)IMP3的更深層次的了解，IMP3能在諸多惡性腫瘤中的診斷，病情評(píng)估，術(shù)后評(píng)估及臨床治療等應(yīng)用中提供廣闊的前景。

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責(zé)任編輯：艾茜

【中圖分類號(hào)】R735

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1008-8164(2016)01-0069-03

收稿日期：2016-01-14