產(chǎn)甲胎蛋白胃癌的診治分析

沈銳潮，金昌男，林建軍，吳均政

(廈門市中醫(yī)院肝外科，福建 廈門 361009)

產(chǎn)甲胎蛋白胃癌的診治分析

沈銳潮，金昌男，林建軍，吳均政

(廈門市中醫(yī)院肝外科，福建 廈門 361009)

目的 探討產(chǎn)甲胎蛋白胃癌(AFPGC)的臨床特點和預后情況。方法回顧性分析近三年廈門市中醫(yī)院肝外科收治的5例產(chǎn)甲胎蛋白胃癌患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)胃鏡及組織病理明確診斷，隨訪其預后情況。結果4例患者發(fā)現(xiàn)時伴肝轉移，2例誤診，3例手術患者術后甲胎蛋白降至正常，生存時間4～14個月。結論產(chǎn)甲胎蛋白胃癌惡性度高，發(fā)生肝轉移或腹腔轉移率高，容易誤診，預后不良。治療上采用胃癌根治術，如伴有肝臟單發(fā)轉移則并行肝轉移瘤切除，配合術后化療，無法手術切除的肝臟轉移病灶考慮可行射頻消融或局部動脈化療栓塞治療。

產(chǎn)甲胎蛋白；胃癌；肝轉移；根治術。

甲胎蛋白(AFP)于1956年被首次報道發(fā)現(xiàn)[1]，其屬胚胎性血清蛋白，正常主要由胚胎肝臟、卵黃囊上皮產(chǎn)生，少量是由胚胎期消化道上皮產(chǎn)生。病理情況下的AFP升高主要見于原發(fā)性肝細胞性肝癌、急性肝炎、肝硬化，偶見于卵黃囊瘤、畸胎瘤、生殖系來源惡性腫瘤等。臨床上常作為肝細胞性肝癌和生殖細胞來源腫瘤的血清學標志物及診斷和判斷預后的指標，近年國內外相關文獻報道發(fā)現(xiàn)在部分其他內胚層腫瘤如胃癌、結直腸癌、胰腺癌、膽囊癌等也可分泌AFP，報道中以胃癌最常見，被認為是一種特殊類型胃癌，稱其為產(chǎn)甲胎蛋白胃癌(AFPGC)。5例AFPGC患者的臨床資料做回顧性分析，分析其臨床特征和預后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科2012年5月至2014年10月收治了5例產(chǎn)甲胎蛋白胃癌患者，其中男性4例，女性1例，年齡44～71歲，中位年齡57歲。1例患者既往有乙肝病史，出院之前均經(jīng)胃鏡檢查及病理組織活檢病理確診為胃癌。

1.2 相關檢查 入院后血液檢測包括AFP、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)。結果發(fā)現(xiàn)AFP＞400 ng/ml者3例，200～400 ng/ml者2例。其中同時伴隨CEA升高的患者有3例。全部病例均行電子胃鏡檢查并取組織活檢病理確診，腫瘤位于胃竇2例，胃體1例，賁門1例，胃角1例；病理切片報告示胃黏膜中-低分化腺癌2例，中分化腺癌2例，低分化腺癌1例；術前行上腹部增強CT檢查提示胃壁局限性增厚合并胃周淋巴結腫大有3例，合并肝臟轉移有4例。

1.3 治療方法 5例患者中有1例行全胃切除+肝轉移病灶(兩個)切除，術后行TP(紫杉醇+順鉑)方案化療兩個療程。化療過程中并發(fā)高熱、肺部感染后予暫停。1例行胃大部切除術，術后行FOLFOX6(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)方案化療1個月為一個療程，總共6個療程。1例行胃大部切除+術中肝轉移瘤行射頻消融術，術后未行進一步的化療。1例誤診成肝細胞性肝癌行局部肝動脈化療栓塞術。1例發(fā)現(xiàn)時伴肝臟多發(fā)轉移，家屬放棄進一步治療僅對癥處理。

2 結果

腫瘤病灶位于胃竇2例，胃體1例，賁門1例，胃角1例。按PTNM分期：Ⅲ1例，Ⅳ期4例。5例均獲得長期隨訪，目前健在1例繼續(xù)隨訪中最長已經(jīng)隨訪14個月。術前、術后行超聲或腹部CT檢查，觀察肝臟轉移瘤情況，抽血檢驗AFP、CEA治療前后的變化。3例手術患者，AFP在術后3～6個月內恢復正常水平。1例行肝動脈栓塞術后有短暫的降低。1例術前同時伴CEA升高者行手術，術后CEA降至正常。1例術前AFP高，彩超提示肝內占位，誤診為肝腫瘤行肝腫瘤切除術，術中探查發(fā)現(xiàn)賁門觸及腫塊，行術中胃鏡檢查，提示賁門惡性腫瘤，遂決定行全胃切除+肝轉移病灶(兩個)切除，術后化療兩個療程后終止，AFP兩個月后復查降至正常，術后14個月復查CT發(fā)現(xiàn)肝尾狀葉新發(fā)轉移病灶，再次行轉移瘤切除術，目前仍在臨床繼續(xù)隨訪中。1例行胃大部切除術后3個月復查AFP降至正常，術后8個月出現(xiàn)明顯腹脹不適，彩超提示腹腔內大量積液，血色素48 g/L，腹腔穿刺可抽出血性腹水提示腹腔內出血，進一步查脫落細胞學病理提示可見癌細胞，CT及MRI檢查未見腹腔內腫物，考慮腹腔內及大網(wǎng)膜廣泛轉移，生存期9個月。1例行胃大部切除+肝轉移瘤射頻消融術后未行化療，半年后復查CT提示腹腔內淋巴結、肝臟多發(fā)轉移，生存期7個月。1例誤診為原發(fā)性肝癌并行肝腫瘤化療栓塞術，術后反復解黑便，進一步行胃鏡檢查和肝臟穿刺活檢病理明確為胃癌肝轉移，肝臟轉移瘤行栓塞術后AFP復查有短暫下降，栓塞術后4個月復查肝內轉移瘤較前增大、增多，生存期半年。1例未行進一步治療，生存期4個月。

3 討 論

產(chǎn)甲胎蛋白胃癌臨床上未見大宗病例報道，Bourreille等[2]于1970年報道首例AFPGC患者，國外文獻均有記載。近年國外有文獻報道AFPGC發(fā)病患者占同期全部胃癌的5.1%～15%[3]，也有文獻報道占同期胃癌的1%～6%[4]。國內申占龍等[5]報道AFPGC占同期胃癌的3.2%。國內文獻報道產(chǎn)甲胎蛋白發(fā)病率較低，可能是早期剛開始對此類型腫瘤沒有全面的認識，如果發(fā)現(xiàn)時伴肝臟轉移甚至誤診成原發(fā)性肝癌。本組病例1例誤診，因為反復解黑便才進一步行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃癌。國內大多數(shù)研究報道病例數(shù)相對少，對該疾病腫瘤生物學形成及特點、基礎分子生物學、病理生理學研究不夠深入，其與普通胃癌生物學形成不同之處需要我們進一步的深入研究。胃癌產(chǎn)AFP的原因有可能是機體內原已封閉的AFP相關基因在發(fā)病過程中細胞癌變時重新被激活。Ishikura等[6]的研究推測在人體胚胎發(fā)育過程中，胃和肝同屬原始前腸衍生物，細胞癌變時有一部分胃癌細胞向肝樣分化，類似肝癌細胞一樣分泌大量的AFP進入血液循環(huán)系統(tǒng)中。也有部分學者認為AFP是因為胃癌肝轉移后肝轉移瘤瘤細胞分泌引起。實際在臨床研究中發(fā)現(xiàn)無確切肝轉移的AFPGC患者，在腫瘤行根治性切除術后，隨訪復查AFP發(fā)現(xiàn)其隨著時間的推移可以降至正常。本組1例低分化腺癌伴胃周淋巴結多發(fā)轉移，行根治術后6個療程化療，其AFP術后3個月即降至正常，但隨訪至死亡未發(fā)現(xiàn)其伴有肝臟轉移。AFPGC文獻報道多見于老年男性，惡性程度比較高，既往多數(shù)沒有乙肝攜帶病史，發(fā)現(xiàn)時容易發(fā)生伴有肝臟轉移，可能與其惡性程度高，浸潤能力強，癌細胞早期容易廣泛侵犯淋巴、靜脈有關。我們病例中1例既往有乙肝病史，結合患者術前查AFP異常升高，誤診為原發(fā)性肝癌伴肝內轉移，1例無乙肝病史，體檢查AFP高，上腹部CT檢查提示肝內異常強化病灶(兩個)，誤診為肝細胞性肝癌。因此臨床上發(fā)現(xiàn)AFP升高，既往無乙肝攜帶病史，肝內異常病灶者，術前需進一步行胃鏡檢查，排除胃癌肝轉移的可能。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時屬于胃癌進展期，其中又以BorrmannⅡ型和Ⅲ型為主，術中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤往往已侵犯至胃壁漿膜層，甚至有遠處胃周淋巴結轉移及遠處臟器的轉移。我們4例患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)伴有肝臟的單發(fā)或多發(fā)轉移，比同期胃癌轉移率高，提示其可能比普通型胃癌更具有更廣泛的侵襲性。Kono等[3]對AFPGC患者進行分析總結，發(fā)現(xiàn)其腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移率、臨床TNM分期和遠處臟器轉移率都要顯著高于普通型胃癌，即使行腫瘤根治切除術后，總體生存期明顯較于AFP陰性組短。胡亦欽等[7]報道AFPGC患者在診斷后1年內病死率達52.4%，3年內無瘤生存期占16.7%，與普通型胃癌相比均具有顯著性差異。我們5例患者中生存期超過1年的僅1例，且隨訪14個月后發(fā)現(xiàn)新發(fā)轉移病灶。其余即使術后也在1年內發(fā)現(xiàn)腹腔內、肝臟轉移導致多臟器功能衰竭。

AFPGC是臨床上一類比較特殊的胃癌，在治療方案上跟普通胃癌的治療類似，但因大多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，甚至很多已并發(fā)遠處臟器的轉移，失去手術治療的機會，活檢病理提示多數(shù)有脈管的侵犯，治療效果較差，預后不良。早期發(fā)現(xiàn)并明確診斷是其治療的關鍵。Hisnuma等[8]報道磷脂酸肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)是AFPGC比較敏感的一種標記物，可以通過檢測GPC3來早期發(fā)現(xiàn)AFPGC患者。術前血清AFP水平的檢測也有利于早期發(fā)現(xiàn)AFPGC，從而提高手術切除率和延長生存期。術后監(jiān)測GPC3及AFP水平來判斷其預后和腫瘤復發(fā)。臨床中胃癌患者術前需查AFP，排除AFPGC可能。治療上以根治性切除腫瘤為主，有手術指征則盡量行腫瘤根治術。對于同時伴有局部淋巴結或肝轉移的處理，如果病灶較局限，能切除，則行原發(fā)病灶加轉移病灶的聯(lián)合切除，如果轉移病灶多發(fā)，無法切除，則盡量行肝轉移灶(多發(fā))的術中射頻消融。如果肝臟轉移病灶廣泛多發(fā)且動脈血供豐富，未行手術者則可考慮行肝動脈的化療栓塞治療。目前唯一能使AFPGC患者獲得長期生存的治療手段即是行腫瘤根治性切除術。實際中AFPGC患者發(fā)現(xiàn)時多數(shù)為進展期，手術治療療效總體較普通型胃癌差。Adchi等[9]認為手術治療效果不理想的主要原因在于腫瘤確診時高達75%的患者處于TNM分期的Ⅲ、Ⅳ期，術后容易復發(fā)和轉移。48%的患者發(fā)現(xiàn)時即失去手術治療機會。而近50%接受根治性手術的患者最終死于腫瘤復發(fā)，且大多數(shù)死于肝臟和腹腔淋巴結的多發(fā)轉移?；熥鳛锳FPGC的一種輔助治療手段，確切療效目前仍有爭議，也沒有確切統(tǒng)一方案，大多數(shù)為聯(lián)合化療，單藥化療在臨床中不受推薦，因為化療有效率低,完全緩解率更低，且沒有明顯延長患者的生存期。普通胃癌常見的聯(lián)合化療方案有很多種，但迄今尚未有治療胃癌的“標準方案”[10]。多數(shù)化療方案是根據(jù)醫(yī)生的個人經(jīng)驗而定，我們兩例患者術后有行進一步的化療輔助治療，但化療方案不統(tǒng)一，仍難以判斷其治療效果。目前暫無大宗病例比較不同化療方案對于AFPGC治療預后的分析。因此針對AFPGC預后欠佳、發(fā)現(xiàn)時轉移率高、伴發(fā)肝臟轉移者術前容易誤診、術后復發(fā)及轉移率高的特點。早期發(fā)現(xiàn)與診斷、早期行根治性切除、術后配合化療的綜合治療是減少術后復發(fā)、取得良好生存期的保證。

[1]Bergstrand CG,Czar D.Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus[J].Scand J Clin Lab Invest,1956,8:174-177.

[2]Bourreille J,Metayer P,Sauger F,et al.Existence of alpha-fetoprotein during gastric-origin secondary cancer of the liver[J].Presse Med,1970,78(28):1277-1278.

[3]Kono K,Amemiya H,Sekikawa T,et al.Clinicopathologic features of gastric cancers producing alpha-fetoprotein[J].Dig Surg,2002,19 (5):359-365.

[4]Inagawa S,Shimazaki J,Hori M,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Gastric Cancer,2001,4(1):43-52.

[5]申占龍,王杉,葉穎江,等.甲胎蛋白陽性胃癌12例分析[J].中華外科雜志,2007,15(8):1064-1065.

[6]Ishikura H,Kirimoto K,Shamoto M,et al.Hepatoid adenocarcinomas of the stomach:an analysis of seven cases[J].Cancer,1986,58 (1):119-126.

[7]胡亦欽,陳環(huán)球,須霆,等.血清甲胎蛋白升高胃癌的臨床分析[J].臨床腫瘤學雜志,2007,12(6):447-449.

[8]Hishinuma M,Ohashi KI,Yamauchi N,et al.Hepatocellular oncofetalprotein,glypican 3 is a sensitive marker for alpha-protein producing gastric carcinoma[J].Histopathology,2006,49(5):479-486.

[9]Adchi Y,Tsuchihashi J,Shiraishi N,et al.AFP-producing gastric carcinoma：multivariate analysis of prognostic factors in 270 patients. [J].Oncology,2003,65(2):95-101.

[10]周寧.胃癌化療現(xiàn)狀[J].海南醫(yī)學,2007,18(9):136-137.

R735.2

B

1003—6350（2016）04—0624—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.037

2015-08-10)

沈銳潮。E-mail：ydsrc@sina.com