心力衰竭檢測(cè)標(biāo)志物研究進(jìn)展

敖偉綜述 唐方明審校

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院，廣東 湛江 524000)

心力衰竭檢測(cè)標(biāo)志物研究進(jìn)展

敖偉1綜述 唐方明2審校

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院，廣東 湛江 524000)

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是各種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，其發(fā)生發(fā)展伴隨著血流動(dòng)力學(xué)的改變及各種體液因子的復(fù)雜變化。心衰標(biāo)志物的檢測(cè)是診斷心衰最方便有效的手段之一，目前臨床常用的標(biāo)志物是尿鈉肽，但其對(duì)心衰的診斷也存在一定局限性，因此探究其他敏感可靠的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)于心衰的早期診斷、正確治療和改善預(yù)后有重要意義。本文將現(xiàn)臨床上廣泛應(yīng)用以及近年研究認(rèn)為極具應(yīng)用前景的心衰檢測(cè)標(biāo)志物做一綜述。

心力衰竭；檢測(cè)；標(biāo)志物；尿鈉肽

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是指任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心臟充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，其致死率僅次于腫瘤，調(diào)查研究顯示人群中心衰的發(fā)生率為1.5%～2.0%，65歲以上可達(dá)6%～10%。心衰的發(fā)生發(fā)展伴隨著各種神經(jīng)體液因子的復(fù)雜改變及血流動(dòng)力學(xué)的變化，其癥狀和體征通常都是非特異性的，而且這些癥狀及體征的出現(xiàn)往往較晚，不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映患者的心功能狀態(tài)，因此選擇敏感可靠的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)于心衰的早期診斷、及時(shí)治療和改善預(yù)后有十分重要的意義。本文將現(xiàn)臨床上廣泛應(yīng)用以及近年研究認(rèn)為極具應(yīng)用前景的心衰檢測(cè)標(biāo)志物做一綜述。

1 心肌牽張機(jī)制相關(guān)的標(biāo)志物

1.1 B型尿鈉肽(BNP)及N氨基末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)BNP主要由心室分泌，其生理作用主要為擴(kuò)張血管，增加排鈉，對(duì)抗腎上腺素、腎素-血管緊張素等的水、鈉潴留效應(yīng)。心衰狀態(tài)下心室壁張力增加致BNP分泌增加，但其降解也很快，難以發(fā)揮其生理效應(yīng)。由于NT-proBNP與BNP是等摩爾釋放，因此二者在心血管系統(tǒng)疾病的診斷、治療和判斷預(yù)后方面有著相似的臨床應(yīng)用，與BNP比較，NT-proBNP因其半衰期長，心衰時(shí)升高幅度大而更有利于臨床應(yīng)用。BNP與NT-proBNP在心衰中的診斷價(jià)值已被大量文獻(xiàn)報(bào)道并已獲得公認(rèn)，ESC[1]、ACCF/ AHA[2]和我國心衰指南[3]均將BNP及NT-proBNP作為診斷心衰的生物學(xué)標(biāo)志物(Ⅰ級(jí)推薦，A類證據(jù))。但BNP和NT-proBNP的檢測(cè)也存在局限性，兩者均由腎臟清除，腎功能不全時(shí)的高血容量和血壓升高均增加BNP的分泌；隨年齡增加，腎小球?yàn)V過率下降，可致BNP、NT-proBNP的濃度增加；身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)對(duì)兩者濃度也有一定影響，BMI增加，BNP、NT-proBNP濃度下降；腦梗塞患者及不同原因所致的肺動(dòng)脈高壓患者往往也伴有一定程度的BNP升高；某些晚期心衰患者以及部分左室射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HF-PEF)患者尿鈉肽水平可能正常等，故仍需不斷尋找其他的心衰檢測(cè)指標(biāo)和方法。

1.2 可溶性ST2(sST2) ST2基因是Toll樣/ IL-1受體超家族成員之一，該基因主要表達(dá)兩種產(chǎn)物：sST2和跨膜型ST2(ST2L)。研究發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2L信號(hào)通路是一個(gè)由機(jī)械應(yīng)力激活的傳導(dǎo)系統(tǒng)，并且具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌細(xì)胞肥大及抗心肌纖維化等心血管保護(hù)作用，而sST2作為誘騙受體與IL-33結(jié)合，阻礙其與ST2L結(jié)合，從而減弱了IL-33/ST2L信號(hào)通路的心臟保護(hù)作用。當(dāng)心肌受到生物機(jī)械應(yīng)力牽拉后使血清sST2及IL-33升高，隨著心衰的加重，心臟所承受的壓力負(fù)荷增加，sST2的升高更加明顯，而升高的sST2通過中和IL-33，可使IL-33較前降低或升高[4]。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)sST2與心衰密切相關(guān)，因此不斷有學(xué)者提出將其作為心衰標(biāo)志物。Pascual-Figal等[5]認(rèn)為血清sST2和血漿NT-proBNP分泌機(jī)制相似，心室在生物機(jī)械應(yīng)力的誘導(dǎo)下心肌細(xì)胞中ST2基因表達(dá)增加，sST2蛋白分泌增多。Gruson等[6]研究也表明在心衰患者中sST2的表達(dá)與心臟機(jī)械牽張受體相關(guān)，認(rèn)為sST2水平與鈉尿肽水平高度相關(guān)，并且在射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者中的遠(yuǎn)期預(yù)后價(jià)值高于鈉尿肽。Kim等[7]認(rèn)為sST2在急性心衰合并嚴(yán)重腎功能不全患者中的診斷價(jià)值可能高于BNP，并認(rèn)為sST2是心衰患者出院3個(gè)月內(nèi)死亡或者再次入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，暗示著sST2在心衰合并腎功能不全患者的診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后方面可能具有重要價(jià)值。另外，研究顯示聯(lián)合BNP、NT-proBNP等可以提高判斷心衰預(yù)后的準(zhǔn)確性[8]。Ky等[9]研究表明在西雅圖心衰模型(SHFM)的基礎(chǔ)上聯(lián)合檢測(cè)sST2和NT-proBNP能改善患者的危險(xiǎn)分層。最近一項(xiàng)以北京阜外醫(yī)院為主的多中心臨床研究顯示，sST2對(duì)心衰具有極強(qiáng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，且該研究表明與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)時(shí)可以顯著提高評(píng)估心衰預(yù)后的價(jià)值[10]。綜上，血清sST2可以用于心衰的早期診斷，評(píng)估心衰嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)心衰預(yù)后，并可作為NT-proBNP的重要補(bǔ)充手段，提高心力衰竭診斷的全面性和準(zhǔn)確性，為心衰的評(píng)估、指導(dǎo)治療、評(píng)價(jià)預(yù)后提供更客觀的依據(jù)。我國心衰指南已將其作為評(píng)估心衰預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物(IIb類推薦，B級(jí)證據(jù))[3]。

1.3 生長分化因子15(GDF-15)GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)細(xì)胞因子超家族中的一員，它是一種應(yīng)激蛋白，在生理?xiàng)l件下，GDF-15在心臟幾乎不表達(dá)或低表達(dá)，但在心肌壓力負(fù)荷過大、缺氧等應(yīng)激情況下，其表達(dá)增加[11]。Kempf等[12]研究表明GDF-15水平在心衰患者中是升高的，同時(shí)以條件相匹配的正常老年人作為對(duì)照組，結(jié)果顯示正常GDF-15的上限值為1 200 ng/L，該值被眾多研究者接受。Anand等[13]研究發(fā)現(xiàn)心衰患者GDF-15的中位數(shù)為2 040 ng/L，有85%的患者高于正常上限值(1 200 ng/L)，并且隨著GDF-15增高，患者心衰癥狀往往更重，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)更高。此研究還指出GDF-15的水平可能與心衰的眾多病理生理途徑相關(guān)，包括炎癥、心肌細(xì)胞凋亡、神經(jīng)激素的激活和腎功能不全等途徑，暗示著GDF-15可能通過多種途徑參與心衰的發(fā)生發(fā)展過程。一項(xiàng)來自德國雷根斯堡大學(xué)的研究認(rèn)為與NT-proBNP相比，GDF-15能更充分地反映肥胖癥患者中心肌對(duì)慢性超負(fù)荷的反應(yīng)，更適合作為肥胖癥患者中心肌舒張功能不全的標(biāo)志物；并且研究者認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)肥胖患者GDF-15及NT-proBNP水平有助于對(duì)左心室收縮功能障礙的心力衰竭患者診斷進(jìn)行重新分級(jí)，可提高NT-proBNP的診斷價(jià)值[14]。也有研究顯示GDF-15對(duì)于診斷HF-PEF的價(jià)值高于NT-proBNP，兩者聯(lián)合檢測(cè)準(zhǔn)確度更高，提示GDF-15對(duì)于HF-PEF的診斷可能具有重要價(jià)值[15]。最近一項(xiàng)來自上海華山醫(yī)院的研究也顯示GDF-15與NT-proBNP呈明顯正相關(guān)性[16]，與LVEF值呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為在檢測(cè)冠狀動(dòng)脈病變所致的心衰時(shí)，其價(jià)值大NT-proBNP，暗示著GDF-15在診斷冠狀動(dòng)脈病變所致心衰方面可能具有一定的優(yōu)勢(shì)。綜上，GDF-15不僅有助于心力衰竭的診斷、危險(xiǎn)分層并指導(dǎo)治療，而且其對(duì)HF-PEF及冠狀動(dòng)脈病變所致心衰的診斷可能具有重要價(jià)值。

2 神經(jīng)激素分泌機(jī)制相關(guān)的標(biāo)志物

2.1 精氨酸加壓素(AVP)及和肽素(CP)AVP是在下丘腦中產(chǎn)生的一種九肽，是水平衡的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)激素之一，與相應(yīng)受體結(jié)合后引起血管收縮、心臟后負(fù)荷增高和心肌肥厚而加重心功能不全[17]。AVP的釋放受心房牽張受體的調(diào)控，在慢性心衰中，心房牽張受體的敏感性下降，使AVP的釋放不能受到相應(yīng)的抑制而升高。由于AVP半衰期短，體外穩(wěn)定性差，因而在心衰檢測(cè)的應(yīng)用中受到限制。CP是AVP原C-末端的一個(gè)片段，在體內(nèi)以成比例的摩爾濃度同AVP一起釋放，經(jīng)腎臟排泄，具有在血中長期保持穩(wěn)定，不需要特殊處理即可快速、可靠測(cè)定等特性，因而可作為AVP的替代標(biāo)志物[18]。Stoiser等[19]對(duì)786例NYHA分級(jí)I-IV級(jí)的心衰患者隨訪1年，分析比較了CP及BNP水平對(duì)預(yù)測(cè)心衰遠(yuǎn)期預(yù)后的價(jià)值，結(jié)果顯示CP的升高與心衰患者的超額死亡密切相關(guān)，在預(yù)測(cè)嚴(yán)重心衰患者的預(yù)后上甚至優(yōu)于BNP和NT-proBNP。Pozsonyi等[20]對(duì)195例左室射血分?jǐn)?shù)減低的心衰(HF-REF)患者CP水平監(jiān)測(cè)及5年隨訪的研究表明CP是心衰患者死亡的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，多變量Cox生存模型表明CP是心衰患者死亡良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Neuhold等[21]研究比較慢性心衰患者CP、BNP和NT-proBNP對(duì)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，在心衰的不同階段，在追蹤24個(gè)月期間，CP水平升高同心衰死亡率增加有關(guān)，這種關(guān)系在心衰不同階段一直保持，優(yōu)于BNP和NT-proBNP。Alehagen等[22]研究表明在老年充血性心衰患者中，不管是CP水平的單獨(dú)升高，還是CP水平和BNP水平的聯(lián)合升高，都提示心衰患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。這些研究均提示CP與心衰有著良好的相關(guān)性，可以作為評(píng)價(jià)心衰嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)，同時(shí)也揭示了治療心衰的新靶點(diǎn)，如AVP-V2受體拮抗劑托伐普坦已用于心力衰竭患者的治療，具有僅排水不利鈉的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更佳，已成為我國心衰治療指南中所推薦的利尿藥物[3]。

2.2 腎上腺髓質(zhì)素(ADM)與腎上腺髓質(zhì)素前體中段(MR-proADM)ADM是在人嗜鉻細(xì)胞瘤組織中首次發(fā)現(xiàn)的一種具有擴(kuò)張血管和利尿活性的多肽。隨后的研究發(fā)現(xiàn)ADM主要存在于心臟、腎上腺髓質(zhì)、肺臟和腎臟中并由它們合成，其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響主要是舒張血管，降低血壓；對(duì)心臟的正性肌力作用；可抑制血管緊張素及高血鉀刺激所產(chǎn)生的腎上腺球狀帶的醛固酮分泌，發(fā)揮利鈉和利尿作用。由于ADM半衰期短(22 min)，臨床測(cè)定受技術(shù)的限制而較少采用。ADM的前體是pre-proADM，MR-proADM是pre-pro-ADM的另一部分，無活性，室溫下72 h保持穩(wěn)定，研究中常將MR-proADM作為ADM的可靠替代指標(biāo)。目前心衰患者ADM升高的機(jī)制尚不十分明確。Stenberg等[23]認(rèn)為ADM受環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的調(diào)節(jié)，慢性心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活使腎上腺素釋放增加，而腎上腺素增多的同時(shí)通過升高cAMP使ADM的分泌也增多，故隨心衰患者腎上腺素生成增多，ADM出現(xiàn)代償性分泌增加，該觀點(diǎn)被許多研究者接受。Yildirim等[24]及Randa等[25]的研究均認(rèn)為ADM水平與心功能密切相關(guān)，隨NYHA分級(jí)的增加而逐漸升高，并且心力衰竭患者的死亡率和再入院率也相應(yīng)的增加[26]。Peacock[27]認(rèn)為MR-proADM聯(lián)合BNP或NT-proBNP檢測(cè)具有提高預(yù)測(cè)心衰患者90 d死亡率的價(jià)值。BACH研究顯示MR-proADM、BNP和NT-proBNP三者預(yù)測(cè)心衰患者30 d存活的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.739、0.555和0.641，表明MR-proADM在預(yù)測(cè)心衰患者30 d死亡率方面明顯優(yōu)于BNP和NT-proBNP[28]。以上研究表明ADM及MR-proADM不僅僅可以作為判斷心力衰竭預(yù)后及病情監(jiān)測(cè)的一項(xiàng)重要指標(biāo)，也暗示著通過補(bǔ)充外源性的ADM以改善患者心功能可能成為治療心衰的新途徑，而且外源性的腎上腺髓質(zhì)素已經(jīng)開始試用于臨床。

3 炎癥機(jī)制相關(guān)的標(biāo)志物

半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是一種多功能的β-半乳糖蛋白，主要來源于巨噬細(xì)胞，它是一種活躍于炎性反應(yīng)各個(gè)階段的分子調(diào)節(jié)劑，可刺激纖維母細(xì)胞的活化，促進(jìn)心臟肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致血管周圍及心肌間質(zhì)纖維化，引起心臟膠原纖維沉積、心肌肥厚、心肌順應(yīng)性降低，促進(jìn)心室重構(gòu)，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生[29]。van Kimmenade等[30]首次在大型臨床研究(PRIDE研究)中評(píng)估Galectin-3作為心衰檢測(cè)標(biāo)記物的價(jià)值，研究表明Galectin-3不僅能夠幫助診斷心衰，而且經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示對(duì)于短期(60 d)預(yù)后或者全因死亡，Galectin-3相應(yīng)的ROC曲線下面積大于NT-proBNP，表明Galectin-3對(duì)于心衰的預(yù)后評(píng)估的價(jià)值大于NT-proBNP；同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)Galectin-3與NT-proBNP對(duì)心衰患者再住院率和病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值均高于各自單獨(dú)預(yù)測(cè)的價(jià)值，表明Galectin-3是心衰患者危險(xiǎn)因素分層的重要評(píng)估指標(biāo)。隨后的研究表明Galectin-3即使在修正如年齡、性別、BNP水平、腎功能等風(fēng)險(xiǎn)因素后，仍具有獨(dú)立判斷心衰預(yù)后的價(jià)值[31]。Fran?ois等[32]研究使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)對(duì)Galectin-3預(yù)測(cè)心衰預(yù)后價(jià)值的影響，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)價(jià)值不受MRAs影響，也暗示著其預(yù)測(cè)心衰預(yù)后具有良好的獨(dú)立性。最近有研究顯示隨著急性冠脈綜合征(ACS)患者Galectin-3水平的升高，該類患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)增加，暗示著Galectin-3可以作為ACS患者預(yù)測(cè)及防治心衰的良好指標(biāo)[33]。令研究者備受鼓舞的是美國食品與藥物管理局在2010年批準(zhǔn)了Galectin-3在臨床上的應(yīng)用。目前，Galectin-3已成為歐美國家臨床診斷和評(píng)估心衰患者近期預(yù)后的重要工具。與sST2類似，我國心衰指南也已將其作為評(píng)估心衰預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物(Ⅱa類，B級(jí))[3]。另外，由于Galectin-3水平與心肌纖維化及心室重構(gòu)直接相關(guān)，暗示著研究者通過降低Galectin-3水平可能直接抑制或延緩心衰進(jìn)展的重塑過程，從而成為預(yù)防、治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。

4 展 望

心衰檢測(cè)標(biāo)志物對(duì)于心衰的診斷、治療及預(yù)后的判斷等方面具有重要意義，新近發(fā)現(xiàn)的上述心衰檢測(cè)標(biāo)志物已經(jīng)顯示出潛在的優(yōu)勢(shì)，其中部分標(biāo)志物已被寫入心衰指南，將很有可能像鈉尿肽一樣改變心力衰竭的診療規(guī)范，但是由于目前檢驗(yàn)及評(píng)估方法的多樣性，使得上述標(biāo)志物尚不能像鈉尿肽一樣廣泛應(yīng)用于臨床，需更大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)以探討形成統(tǒng)一的檢驗(yàn)及評(píng)估方法。另外，聯(lián)合多種生物標(biāo)記物來評(píng)估心力衰竭可以發(fā)揮各種檢測(cè)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)，可能成為以后心衰診治及判斷預(yù)后的一種趨勢(shì)。

[1]McMurray JJ,Adamopoulos,Anker SD,et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J,2012,33(14):1787-1847.

[2]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the manage-ment of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines 2013[J].J Am Coll Cardio,2013,62 (16):147-239.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì),《中華心血管病雜志》編輯委員會(huì).中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42 (2):98-121.

[4]Sanada S,Hakuno D,Higgins LJ,et al.IL-33 and ST2 comprise acritical biomech-anically induced and cardioprotective signaling system[J].J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[5]Pascual-Figal DA,Ordonez-Llanos J,Tornel PL,et al.Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction[J].JAm Coll Cardiol, 2009,54(23):2174-2179.

[6] Gruson D,Lepoutre T,Ahn SA,et al.Increased soluble ST2 is a stronger predictor of long-term cardiovascular death than natriuretic peptides in heart failure patients with reduced ejection fraction[J].International Journal of Cardiology,2014,172(1):250-252.

[7]Kim MS,Jeong TD,Han SB,et al.Role of Soluble ST2 as a Prognostic Marker in Patients with Acute Heart Failure and Renal Insufficiency[J].J Korean Med Sci,2015,30(5):569-575.

[8]Bayes Genis A,Pascual Figal D,Januzzi JL,et al.Soluble ST2 monitoring provides additional risk stratification for outpatients with decompensated heart failure[J].Rev Esp Cardiol,2010,63(10):1171-1178.

[9]Ky B,French B,Mc Closkey K,et al.High-sensitivity ST2 for prediction of adverse outcomes in chronic heart failure[J].Circ Heart Failure,201l,4(2):180-187.

[10]Zhang R,Zhang Y,Zhang J,et al.The prognostic value of plasma soluble ST2 in hospitalized Chinese patients with heart failure[J].PLoS One,2014,9(10):e110976.

[11]Jian X,Thomas RK,John NL,et al.GDF-15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation[J].Circ Res,2006,98: 342-350.

[12]Kempf T,von Haehling S,Peter T,et al.Prognostic utility of growth differe-ntiation factor-15 in patients with chronic heart failure[J]. Am Coll Cardiol,2007,50(11):1054-1060.

[13]Anand LS,Kempf T,Rector TS,et al.Serial measurement of growth differentiation Factor-15 in heart Failure:relation to disease severity and Prognosis in the Valsartan Heart Failure Trial[J].Circulation, 2010,122(14):1387-1395.

[14]Baessler A,Strack C,Rousseva E,et al.Growth-differentiation factor-15 improves reclassification for the diagnosis of heart failure with normal ejection fraction in morbid obesity[J].Eur J Heart Fail, 2012,14(11):1240-1248.

[15]Stahrenberg R,Edelmann F,Mende M,et al.The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction[J].European Journal of Heart Failure,2010,12(12): 1309-1316.

[16]Zhu ZD,Sun T.Association between growth differentiation factor-15 and chronic heart failure in coronary atherosclerosis patients[J].Genetics and Molecular Research,2015,14(1):2225-2233.

[17]Morgenthaler NG.Copeptin:a biomarker of cardiovascular and renal function[J].Congest Heart Fail,2010,16(Suppl 1):37-44.

[18]Bhandari SS,Loke I,Davies JE,et al.Gender and renal function influence plasma levels of copeptin in healthy individuals[J].Clin Sci (Lond),2009,1(16):257-263.

[19]Stoiser B,Mortl D,Hulsmann M,et al.Copeptin,a fragment of the vasopressin precursor,as a novel predictor of outcome in heart failure[J].Eur J Clin Invest,2006,36(11):771-778.

[20]Pozsonyi Z,F?rhécz Z,Gombos T,et al.Copeptin(C-terminal proArginine-vasopressin)is an independent long-term prognostic marker in heart failure with reduced ejection fraction[J].Heart Lung Circ, 2015,24(4):359-367.

[21]Neuhold S,Huelsmann M,Strunk G,et al.Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide,and amino-terminal pro-Btype natriuretic peptide in patients with chronic heart failure:Prediction of death at different stages of the disease[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(4): 266-272.

[22]Alehagen U,Dahlstrom U,Rehfeld JF,et al.Association of copeptin and N-teminal proBNP concentrations with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure[J].JAMA, 2011,305(20):2088-2095.

[23]Stenberg TA,Kildal AB,How OJ,et al.Adrenomedullinepinephrine cotreatment enhances cardiac output and left ventricular function by energetically neutral mechanisms[J].American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology,2012,302(8):584-590.

[24]Yildirim E,Cengiz M,Yidirim N,et al.The evaluation of the clinical utility of urocortin 1 and adrenomedullin versus proBNP in systolic heart failure[J].Anatol J Cardiol,2014,doi:10.5152/akd.2014.5793.

[25]Randa AKM,Grace BD,Badawi NE,et al.Plasma levels of adrenomedullin and atrial natriuretic peptide in patients with congestive heart failure of various etiologies[J].The Italian Journal of Biochemistry,2007,56(1):18-27.

[26]Yandle TG,Troughton RW.Improving risk stratification in heart failure:a role for new biomarkers?[J].European Journal of Heart Failure,2010,12(4):315-318.

[27]Peacock WF.Novel biomarkers in acute heart failure:MR-pro-adrenomedullin[J].Clin Chem Lab Med,2014,52(10):1433-1435.

[28]Maisel A,Mueller C,Nowak R,et al.Mid-region pro-hormone markers for diagnosis and prognosis in acute dyspnea:results from the BACH(Biomarkers in Acute Heart Failure)trial[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(19):2062-2076.

[29]De Cavanagh EM,Ferder M,Inserra F,et al.Angiotensin II,mitochondria,cytoskeletal,and extracellular matrix connections:an integration viewpoint[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,296: 550-558.

[30]van Kimmenade RR,Januzzi JL Jr,Ellinor PT,et al.Utility of amino-terminol pro-brain natriuretic peptide,galectin-3,and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2006,48:1217-1224.

[31]de Boer RA,Voors AA,Muntendam P,et al.Galectin-3:a novel mediator of heart failure development and progression[J].European Journal of Heart Failure,2009,11(9):811-817.

[32]Fran?ois K,Franck D,Michel G,et al.The prognostic value of plasma galectin-3 in chronic heart failure patients is maintained when treated with mineralocorticoid receptor antagonists[J].PLoS One, 2015,10(3):e0119160.

[33]Grandin EW,Jarolim P,Murphy SA,et al.Galectin-3 and the development of heart failure after acute coronary syndrome:pilot experience from PROVE IT-TIMI 22[J].Clinical Chemistry,2012,58(1): 267-273.

Research progress of biomarkers detection in heart failure.

AO Wei1,TANG Fang-ming2.1.Graduate School, Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Nongken Central Hospital of Guangdong Province, Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Heart failure(HF)usually occurs in the end-stage of various heart diseases.It develops along with hemodynamic changes and the complex changes of various humoral factors.Detection of heart failure biomarkers is one of the most convenient and effective means in diagnosing heart failure.At present,a commonly used biomarker in clinical practice is natriuretic peptide,but there exists certain limitations.Therefore exploration of other sensitive and reliable biomarkers will play a significant role in the early diagnosis,proper treatment and prognosis of heart failure.This paper makes a review on the current widely used biomarkers and their broad application prospect in recent studies.

Heart failure;Detection;Biomarkers;Natriuretic peptide

R541.6

A

1003—6350（2016）04—0607—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.031

2015-06-09)

唐方明。E-mail：13828236679@163.com