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    鞘內(nèi)化療防治視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移療效觀察

    2016-03-08 12:17:58劉智屏陳俐麗李博張朝霞陳言釗唐芳政
    海南醫(yī)學(xué) 2016年19期
    關(guān)鍵詞:系統(tǒng)

    劉智屏,陳俐麗,李博,張朝霞,陳言釗,唐芳政

    (暨南大學(xué)第二臨床學(xué)院深圳市人民醫(yī)院兒科,廣東 深圳 518020)

    鞘內(nèi)化療防治視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移療效觀察

    劉智屏,陳俐麗,李博,張朝霞,陳言釗,唐芳政

    (暨南大學(xué)第二臨床學(xué)院深圳市人民醫(yī)院兒科,廣東 深圳 518020)

    目的 觀察鞘內(nèi)注射化療藥物防治視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的療效。方法2010年10月至2015年10月我院收治的35例RB患者,在CEV方案化療及局部治療的基礎(chǔ)上均常規(guī)應(yīng)用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤+地塞米松預(yù)防及治療RB中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,隨訪6~36個(gè)月,觀察療效。結(jié)果35例患兒均完成治療,病情穩(wěn)定。初診時(shí)2例患者合并腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)改變,第3次鞘內(nèi)注射至隨訪結(jié)束未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。35例患者均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。無一例死亡,隨訪至今無一例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。結(jié)論全身化療加鞘內(nèi)化療是預(yù)防及早期治療RB顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效方法,由于觀察時(shí)間較短,長期療效尚須觀察。

    視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤;鞘內(nèi)注射;化療;兒童

    視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)是嬰幼兒期眼部最常見的一種惡性腫瘤,在嬰幼兒中的發(fā)病率約為1/20 000。RB容易發(fā)生顱內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,主要轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng),一旦發(fā)生死亡率極高[1]。近年隨著RB全身化療和各種局部綜合治療水平的提高,治愈率也逐漸增高。但是如果出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,預(yù)后將受到嚴(yán)重影響。因此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的防治也顯得越來越重要。

    我院自2005年起收治由深圳市眼科醫(yī)院轉(zhuǎn)入的RB患者,全部采用CEV方案進(jìn)行全身化療,2005-2009年間共醫(yī)治25例,其中3例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡。自2010年10月至2015年10月我院共收治38例RB患者,均應(yīng)用鞘內(nèi)注射化療藥物預(yù)防及治療RB中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,現(xiàn)收集病例資料,總結(jié)分析報(bào)道如下:

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 收集我院2010年1月至2015年10月期間經(jīng)臨床確診的RB患者資料,選擇其中資料完整者35例進(jìn)行分析。男性20例,女性15例;單眼21例,雙眼14例;發(fā)病年齡1~94個(gè)月,中位年齡19個(gè)月。所有患者均根據(jù)臨床表現(xiàn),結(jié)合眼部CT或MRI等檢查進(jìn)行確診。行摘除眼球手術(shù)的患者將切除的組織送病理檢查確診。

    1.2 臨床分期 根據(jù)脊髓或頭顱MRI、腰椎穿刺腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)、全身骨掃描、骨髓細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)檢查等結(jié)果進(jìn)行臨床分期。根據(jù)RB患者的臨床表現(xiàn)及上述檢查結(jié)果共分為4期:眼內(nèi)期、青光眼期、眼外期及轉(zhuǎn)移期。根據(jù)IIRC法(international intraocular retinoblastoma classification)可將眼內(nèi)期RB分為A~E期。CT、MRI等檢查顯示腫瘤已發(fā)展至眼球外或病理檢查結(jié)果顯示腫瘤已累及眼球外視神經(jīng)、篩板等組織為眼外期;CT或MRI檢查、腦脊液查到腫瘤細(xì)胞、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、全身骨掃描等檢查顯示其他組織或器官受到累及則為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期。依據(jù)患者入院后臨床表現(xiàn)及檢查,所選患者的分期如下:A~C期(n=2)、D期(n=11)、E期(n=18),眼外期(n=2),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期(n=2)。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)選擇病例:(1)經(jīng)臨床診斷和/或病理診斷明確的初治RB患者;(2)病歷資料完整(包括臨床診治經(jīng)過、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)等檢查資料);(3)能按時(shí)進(jìn)行化療,并按要求進(jìn)行隨訪;(4)患者監(jiān)護(hù)人同意行腰椎穿刺進(jìn)行腦脊液檢查以及鞘內(nèi)注射。

    1.3 全身化療方法 根據(jù)分期不同制定相應(yīng)的治療方案。所有患者均采用CEV方案化療(長春新堿1.5 mg/m2,ivQw×3,3周;依托泊苷150 mg/m2,ivQd×3,3周;卡鉑560 mg/m2,ivQd×1,3周)。3周為一個(gè)療程,眼內(nèi)A~C期化療4~6個(gè)療程;眼內(nèi)D、E期化療6~8個(gè)療程,結(jié)合多種局部治療,必要時(shí)行眼球摘除;眼外期患者化療9~12個(gè)療程,必要時(shí)行眼眶剜除術(shù)或眼眶放療;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期延長全身化療療程至12個(gè)。各病例均定期于眼科醫(yī)院隨診,定期評估,以便調(diào)整治療方案。

    1.4 鞘內(nèi)化療方法

    1.4.1 腰椎穿剌 患兒取彎腰側(cè)臥位,雙膝關(guān)節(jié)并攏抱于胸前,背面與桌面垂直,取L3~4椎間隙為穿刺點(diǎn)。常規(guī)消毒皮膚后,2%利多卡因逐浸潤層麻醉。固定穿刺點(diǎn)皮膚,持穿刺針以垂直背部的方向緩慢刺入,兒童進(jìn)針為2~4 cm,當(dāng)有突破感時(shí),緩慢抽出針芯,即可見腦脊液流出;留取腦脊液2 mL分別送腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查1 mL、腦脊液常規(guī)及生化檢測1 mL,然后鞘內(nèi)緩慢注射化療藥物。操作完畢后將針芯重新插入,一起拔出穿刺針,局部按壓1~2 min,消毒覆蓋紗布,膠布固定后返回病房,囑患者去枕平臥4~6 h以免引起低顱壓頭痛。

    1.4.2 鞘內(nèi)注射 每個(gè)化療療程的第1天進(jìn)行腰椎穿刺,鞘內(nèi)注射化療藥物,并留取腦脊液送檢腦脊液常規(guī)、生化以及腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查。腦脊液結(jié)果正常者每個(gè)療程的第1周進(jìn)行鞘內(nèi)化療1次。腦脊液查腫瘤細(xì)胞陽性者鞘內(nèi)化療第1周隔1 d 1次,共3次;第2周隔3 d 1次,共2次;第3~5周每周1次;之后每個(gè)療程1次。鞘內(nèi)注藥的療程依據(jù)不同分期全身化療的療程而定?;熕幬餅榘奔椎?2.5 mg/m2,最大劑量12.5 mg;地塞米松2.5 mg(<3歲)或5 mg(≥3歲)。

    2 結(jié) 果

    2.1 療效 初診時(shí)2例患者合并腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)改變,第1、2次鞘內(nèi)注射時(shí)復(fù)查腦脊液仍可見腫瘤細(xì)胞,第3次鞘內(nèi)注射至隨訪結(jié)束腦脊液檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。35例患者均行頭顱CT、X光、骨髓穿刺等檢查,未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。無一例死亡,隨訪至今無一例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

    2.2 不良反應(yīng) 鞘注后有17例患者出現(xiàn)過惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、腰痛、下肢麻木和疼痛、行走無力等不適,持續(xù)時(shí)間短,無需特殊處理,多于1~2 d后癥狀緩解。所有患者均未出現(xiàn)損傷神經(jīng)、腦脊液外漏、腦疝、顱內(nèi)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

    3 討 論

    RB患兒眼內(nèi)期時(shí)未擴(kuò)展至眼外,存活率可達(dá)95%[2]。根據(jù)我院的治療經(jīng)驗(yàn),眼內(nèi)期患者未出現(xiàn)中樞系統(tǒng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者,隨訪到目前為止無一例死亡。而死亡的3例RB患者均為出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。許多報(bào)道也顯示,RB一旦轉(zhuǎn)移至眼外則預(yù)后很差,而出現(xiàn)中樞系統(tǒng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者則尤其差。有研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)切緣有腫瘤細(xì)胞殘留患者3年生存率僅23%[3]。Gündüz等[4]報(bào)道,在192例RB患者中,有高達(dá)10%的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。有研究報(bào)道,RB患者初次腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞者病死率達(dá)91.7%,明顯高于初次檢查陰性者(病死率為5%)[5]。Gündüz等[6]對9例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患兒及5例合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患兒進(jìn)行全身化療加局部放療,預(yù)后都很差。洪亮等[7]對一例RB伴廣泛腦室內(nèi)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植,聯(lián)合持續(xù)側(cè)腦室引流及腦室內(nèi)給藥,移植后8個(gè)月患兒因腫瘤復(fù)發(fā)死亡。以上都證明RB出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移后雖積極治療致死率仍極高,因此在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尚未受侵時(shí)進(jìn)行預(yù)防或受侵早期進(jìn)行治療是非常有必要的。以我院為例,2005-2009年間共醫(yī)治25例,其中3例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,雖延長全身化療療程,并結(jié)合頭顱放療,最終都治療失敗而死亡。

    由于化療藥物不容易通過血腦屏障,所以發(fā)展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞不能被化療藥物殺滅,腫瘤細(xì)胞容易在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長侵潤。而通過腰椎穿刺進(jìn)行鞘內(nèi)注射化療,化療藥物能夠避開血腦屏障,進(jìn)入腦脊液,直接作用于腫瘤,使腦脊液中的腫瘤細(xì)胞得到更大程度的殺傷,從而發(fā)揮更好的治療效果。鞘內(nèi)化療最常用于預(yù)防及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,已列入各種白血病常規(guī)治療方案。鞘內(nèi)注射化療是預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)生的關(guān)鍵[8]。鞘內(nèi)化療也可應(yīng)用于其他腫瘤的治療,如淋巴瘤、其他實(shí)體瘤的腦轉(zhuǎn)移及癌性腦脊髓膜炎等。有報(bào)道顯示替莫唑胺聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤較單獨(dú)口服替莫唑胺療效好,總有效率達(dá)54.05%[9-10]。在多種兒科神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及惡性腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的預(yù)防及治療中鞘內(nèi)注射化療起著重要的作用。

    在多種腫瘤的化療方案中,甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)被推薦為鞘內(nèi)注射化療的藥物。《2013NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》中推薦MTX為針對髓母細(xì)胞瘤鞘內(nèi)注射的藥物;白血病的全身化療及鞘內(nèi)注射藥物中也包含MTX。MTX是一種抗代謝類抗腫瘤藥,屬細(xì)胞周期特異性藥物,主要作用于S期。其作用機(jī)制主要是以競爭方式作用于二氫葉酸還原酶,使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移受阻,導(dǎo)致DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成受到明顯抑制[11],從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。地塞米松與MTX聯(lián)合鞘內(nèi)注射可以減輕化學(xué)性炎癥反應(yīng),同時(shí)有免疫抑制作用,增強(qiáng)療效。

    在RB的治療方案中,定期鞘內(nèi)注射進(jìn)行化療尚未列入常規(guī)方案中,但也有部分醫(yī)院采用鞘內(nèi)化療治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,但進(jìn)行預(yù)防的并不多。筆者醫(yī)院自2010年10月起采用MTX+地塞米松鞘內(nèi)注射方案進(jìn)行預(yù)防和早期治療RB患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵。

    本文結(jié)果提示,全身化療加鞘內(nèi)注射是預(yù)防和治療RB早期顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效方法,而且副作用少,患者可較好地耐受。本研究樣本例數(shù)少、觀察時(shí)間短,故仍需要增大樣本量,并進(jìn)行多中心聯(lián)合研究,長期觀察其療效及副作用。在鞘注藥物的選擇上,仍可進(jìn)行其他方案的使用和比較。對于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者,是否加用阿糖胞苷進(jìn)行鞘內(nèi)化療值得進(jìn)一步研究。

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    R739.7

    B

    1003—6350(2016)19—3211—03

    10.3969/j.issn.1003-6350.2016.19.039

    2016-05-05)

    廣東省深圳市科技研發(fā)資金知識創(chuàng)新計(jì)劃基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(編號:JCYJ20140416122811998)

    劉智屏。E-mail:lzp97420@163.com

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