鞘內(nèi)化療防治視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移療效觀察

劉智屏，陳俐麗，李博，張朝霞，陳言釗，唐芳政

(暨南大學(xué)第二臨床學(xué)院深圳市人民醫(yī)院兒科，廣東 深圳 518020)

鞘內(nèi)化療防治視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移療效觀察

劉智屏，陳俐麗，李博，張朝霞，陳言釗，唐芳政

(暨南大學(xué)第二臨床學(xué)院深圳市人民醫(yī)院兒科，廣東 深圳 518020)

目的 觀察鞘內(nèi)注射化療藥物防治視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的療效。方法2010年10月至2015年10月我院收治的35例RB患者，在CEV方案化療及局部治療的基礎(chǔ)上均常規(guī)應(yīng)用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤+地塞米松預(yù)防及治療RB中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，隨訪6～36個月，觀察療效。結(jié)果35例患兒均完成治療，病情穩(wěn)定。初診時2例患者合并腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)改變，第3次鞘內(nèi)注射至隨訪結(jié)束未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。35例患者均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。無一例死亡，隨訪至今無一例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。結(jié)論全身化療加鞘內(nèi)化療是預(yù)防及早期治療RB顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效方法，由于觀察時間較短，長期療效尚須觀察。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；鞘內(nèi)注射；化療；兒童

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是嬰幼兒期眼部最常見的一種惡性腫瘤，在嬰幼兒中的發(fā)病率約為1/20 000。RB容易發(fā)生顱內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一旦發(fā)生死亡率極高[1]。近年隨著RB全身化療和各種局部綜合治療水平的提高，治愈率也逐漸增高。但是如果出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，預(yù)后將受到嚴(yán)重影響。因此對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的防治也顯得越來越重要。

我院自2005年起收治由深圳市眼科醫(yī)院轉(zhuǎn)入的RB患者，全部采用CEV方案進(jìn)行全身化療，2005-2009年間共醫(yī)治25例，其中3例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡。自2010年10月至2015年10月我院共收治38例RB患者，均應(yīng)用鞘內(nèi)注射化療藥物預(yù)防及治療RB中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，現(xiàn)收集病例資料，總結(jié)分析報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2010年1月至2015年10月期間經(jīng)臨床確診的RB患者資料，選擇其中資料完整者35例進(jìn)行分析。男性20例，女性15例；單眼21例，雙眼14例；發(fā)病年齡1～94個月，中位年齡19個月。所有患者均根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合眼部CT或MRI等檢查進(jìn)行確診。行摘除眼球手術(shù)的患者將切除的組織送病理檢查確診。

1.2 臨床分期 根據(jù)脊髓或頭顱MRI、腰椎穿刺腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)、全身骨掃描、骨髓細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)檢查等結(jié)果進(jìn)行臨床分期。根據(jù)RB患者的臨床表現(xiàn)及上述檢查結(jié)果共分為4期：眼內(nèi)期、青光眼期、眼外期及轉(zhuǎn)移期。根據(jù)IIRC法(international intraocular retinoblastoma classification)可將眼內(nèi)期RB分為A～E期。CT、MRI等檢查顯示腫瘤已發(fā)展至眼球外或病理檢查結(jié)果顯示腫瘤已累及眼球外視神經(jīng)、篩板等組織為眼外期；CT或MRI檢查、腦脊液查到腫瘤細(xì)胞、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、全身骨掃描等檢查顯示其他組織或器官受到累及則為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期。依據(jù)患者入院后臨床表現(xiàn)及檢查，所選患者的分期如下：A～C期(n=2)、D期(n=11)、E期(n=18)，眼外期(n=2)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期(n=2)。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)選擇病例：(1)經(jīng)臨床診斷和/或病理診斷明確的初治RB患者；(2)病歷資料完整(包括臨床診治經(jīng)過、實驗室及影像學(xué)等檢查資料)；(3)能按時進(jìn)行化療，并按要求進(jìn)行隨訪；(4)患者監(jiān)護(hù)人同意行腰椎穿刺進(jìn)行腦脊液檢查以及鞘內(nèi)注射。

1.3 全身化療方法 根據(jù)分期不同制定相應(yīng)的治療方案。所有患者均采用CEV方案化療(長春新堿1.5 mg/m2，ivQw×3，3周；依托泊苷150 mg/m2，ivQd×3，3周；卡鉑560 mg/m2，ivQd×1，3周)。3周為一個療程，眼內(nèi)A～C期化療4～6個療程；眼內(nèi)D、E期化療6～8個療程，結(jié)合多種局部治療，必要時行眼球摘除；眼外期患者化療9～12個療程，必要時行眼眶剜除術(shù)或眼眶放療；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期延長全身化療療程至12個。各病例均定期于眼科醫(yī)院隨診，定期評估，以便調(diào)整治療方案。

1.4 鞘內(nèi)化療方法

1.4.1 腰椎穿剌 患兒取彎腰側(cè)臥位，雙膝關(guān)節(jié)并攏抱于胸前，背面與桌面垂直，取L3～4椎間隙為穿刺點。常規(guī)消毒皮膚后，2%利多卡因逐浸潤層麻醉。固定穿刺點皮膚，持穿刺針以垂直背部的方向緩慢刺入，兒童進(jìn)針為2～4 cm，當(dāng)有突破感時，緩慢抽出針芯，即可見腦脊液流出；留取腦脊液2 mL分別送腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查1 mL、腦脊液常規(guī)及生化檢測1 mL，然后鞘內(nèi)緩慢注射化療藥物。操作完畢后將針芯重新插入，一起拔出穿刺針，局部按壓1～2 min，消毒覆蓋紗布，膠布固定后返回病房，囑患者去枕平臥4～6 h以免引起低顱壓頭痛。

1.4.2 鞘內(nèi)注射 每個化療療程的第1天進(jìn)行腰椎穿刺，鞘內(nèi)注射化療藥物，并留取腦脊液送檢腦脊液常規(guī)、生化以及腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查。腦脊液結(jié)果正常者每個療程的第1周進(jìn)行鞘內(nèi)化療1次。腦脊液查腫瘤細(xì)胞陽性者鞘內(nèi)化療第1周隔1 d 1次，共3次；第2周隔3 d 1次，共2次；第3～5周每周1次；之后每個療程1次。鞘內(nèi)注藥的療程依據(jù)不同分期全身化療的療程而定?；熕幬餅榘奔椎?2.5 mg/m2，最大劑量12.5 mg；地塞米松2.5 mg(＜3歲)或5 mg(≥3歲)。

2 結(jié) 果

2.1 療效 初診時2例患者合并腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)改變，第1、2次鞘內(nèi)注射時復(fù)查腦脊液仍可見腫瘤細(xì)胞，第3次鞘內(nèi)注射至隨訪結(jié)束腦脊液檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。35例患者均行頭顱CT、X光、骨髓穿刺等檢查，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。無一例死亡，隨訪至今無一例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

2.2 不良反應(yīng) 鞘注后有17例患者出現(xiàn)過惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、腰痛、下肢麻木和疼痛、行走無力等不適，持續(xù)時間短，無需特殊處理，多于1～2 d后癥狀緩解。所有患者均未出現(xiàn)損傷神經(jīng)、腦脊液外漏、腦疝、顱內(nèi)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討 論

RB患兒眼內(nèi)期時未擴(kuò)展至眼外，存活率可達(dá)95%[2]。根據(jù)我院的治療經(jīng)驗，眼內(nèi)期患者未出現(xiàn)中樞系統(tǒng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，隨訪到目前為止無一例死亡。而死亡的3例RB患者均為出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。許多報道也顯示，RB一旦轉(zhuǎn)移至眼外則預(yù)后很差，而出現(xiàn)中樞系統(tǒng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者則尤其差。有研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)切緣有腫瘤細(xì)胞殘留患者3年生存率僅23%[3]。Gündüz等[4]報道，在192例RB患者中，有高達(dá)10%的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。有研究報道，RB患者初次腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞者病死率達(dá)91.7%，明顯高于初次檢查陰性者(病死率為5%)[5]。Gündüz等[6]對9例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患兒及5例合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患兒進(jìn)行全身化療加局部放療，預(yù)后都很差。洪亮等[7]對一例RB伴廣泛腦室內(nèi)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植，聯(lián)合持續(xù)側(cè)腦室引流及腦室內(nèi)給藥，移植后8個月患兒因腫瘤復(fù)發(fā)死亡。以上都證明RB出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移后雖積極治療致死率仍極高，因此在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尚未受侵時進(jìn)行預(yù)防或受侵早期進(jìn)行治療是非常有必要的。以我院為例，2005-2009年間共醫(yī)治25例，其中3例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，雖延長全身化療療程，并結(jié)合頭顱放療，最終都治療失敗而死亡。

由于化療藥物不容易通過血腦屏障，所以發(fā)展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞不能被化療藥物殺滅，腫瘤細(xì)胞容易在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長侵潤。而通過腰椎穿刺進(jìn)行鞘內(nèi)注射化療，化療藥物能夠避開血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，直接作用于腫瘤，使腦脊液中的腫瘤細(xì)胞得到更大程度的殺傷，從而發(fā)揮更好的治療效果。鞘內(nèi)化療最常用于預(yù)防及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，已列入各種白血病常規(guī)治療方案。鞘內(nèi)注射化療是預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)生的關(guān)鍵[8]。鞘內(nèi)化療也可應(yīng)用于其他腫瘤的治療，如淋巴瘤、其他實體瘤的腦轉(zhuǎn)移及癌性腦脊髓膜炎等。有報道顯示替莫唑胺聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤較單獨口服替莫唑胺療效好，總有效率達(dá)54.05%[9-10]。在多種兒科神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及惡性腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的預(yù)防及治療中鞘內(nèi)注射化療起著重要的作用。

在多種腫瘤的化療方案中，甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)被推薦為鞘內(nèi)注射化療的藥物?！?013NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南》中推薦MTX為針對髓母細(xì)胞瘤鞘內(nèi)注射的藥物；白血病的全身化療及鞘內(nèi)注射藥物中也包含MTX。MTX是一種抗代謝類抗腫瘤藥，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期。其作用機(jī)制主要是以競爭方式作用于二氫葉酸還原酶，使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移受阻，導(dǎo)致DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成受到明顯抑制[11]，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。地塞米松與MTX聯(lián)合鞘內(nèi)注射可以減輕化學(xué)性炎癥反應(yīng)，同時有免疫抑制作用，增強(qiáng)療效。

在RB的治療方案中，定期鞘內(nèi)注射進(jìn)行化療尚未列入常規(guī)方案中，但也有部分醫(yī)院采用鞘內(nèi)化療治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，但進(jìn)行預(yù)防的并不多。筆者醫(yī)院自2010年10月起采用MTX+地塞米松鞘內(nèi)注射方案進(jìn)行預(yù)防和早期治療RB患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵。

本文結(jié)果提示，全身化療加鞘內(nèi)注射是預(yù)防和治療RB早期顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效方法，而且副作用少，患者可較好地耐受。本研究樣本例數(shù)少、觀察時間短，故仍需要增大樣本量，并進(jìn)行多中心聯(lián)合研究，長期觀察其療效及副作用。在鞘注藥物的選擇上，仍可進(jìn)行其他方案的使用和比較。對于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者，是否加用阿糖胞苷進(jìn)行鞘內(nèi)化療值得進(jìn)一步研究。

[1]Dimaras H,Kimani K,Dimba EA,et al.Retinoblastoma[J].Lancet, 2012,379(9824):1436-1446.

[2]Shields CL,Shields JA.Diagnosis and management of retinoblastoma[J].Cancer Control,2004,11(5):317-327.

[3]Chantada GL,Qaddoumi I,Canturk S,et al.Strategies to manage retinoblastoma in developing countries[J].Pediatr Blood Cancer,2011, 56(3):341-348.

[4]Gündüz K，Kse K，Kurt RA,et al.Retinoblastoma in Turkey:results from a tertiary care center in Ankara[J].J Pediatr Ophthalmol Strabismus,2013,50(5):296-303.

[5]謝南麗,孫巖峰,王軍,等.腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤診療中的價值[J].武警醫(yī)學(xué),2015,26(8):791-796.

[6]Gündüz K,Müftüoglu O,Günalp I,et al.Metastatic retinoblastoma: clinical features,treatment,and prognosis[J].Ophthalmology,2006, 113(9):1558-1566.

[7]洪亮,張偉令,黃東生,等.自體外周血干細(xì)胞移植治療兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤伴廣泛腦室內(nèi)轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2012,17(2):75-78.

[8]鄭昌成,王祖貽.急性淋巴細(xì)胞白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2006,27(5):353-356.

[9]毛明輝,葉興德,楊艷杰,等.替莫唑胺聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療術(shù)后復(fù)發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤臨床觀察[J].中國基層醫(yī)藥,2013,10(20): 3177-3179.

[10]Zhang YH,Yue ZJ,Zhang H,et al.Temozolomide/PLGA microparticles plus vatalanib inhibits tumor growth and angiogenesis in an orthotopic glioma model[J].Eur J Pharm Biopharm,2010,76(3): 371-375.

[11]Jaffe N,Gorlick R.High-dose methotrexate in osteosarcoma:let the questions surcease-time for final acceptance[J].J Clin Oncol,2008, 26(27):4365-4366.

R739.7

B

1003—6350（2016）19—3211—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.19.039

2016-05-05)

廣東省深圳市科技研發(fā)資金知識創(chuàng)新計劃基礎(chǔ)研究項目(編號：JCYJ20140416122811998)

劉智屏。E-mail：lzp97420@163.com