IL-17A與動脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展

廖芫熙，胡笑容，江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科武漢大學(xué)心血管病研究所心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

IL-17A與動脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展

廖芫熙，胡笑容，江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科武漢大學(xué)心血管病研究所心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

動脈粥樣硬化是大、中動脈的一種慢性炎癥性疾病，是心血管事件的首要病因，亦是全世界人類最常見的死亡原因之一。炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)生的核心機制，亦主導(dǎo)著動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性及血栓形成的潛在可能性。IL-17A作為一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)將IL-17A在動脈粥樣硬化中的作用進(jìn)行綜述。

動脈粥樣硬化；炎癥；IL-17A

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種與血管壁脂質(zhì)沉積相關(guān)的慢性炎癥性疾病，固有性和適應(yīng)性免疫均參與了該疾病的發(fā)病機制。多種免疫細(xì)胞及其介質(zhì)直接引起動脈炎癥是AS的發(fā)病特點。炎癥在AS中具有重要的作用，是貫穿于AS整個發(fā)生發(fā)展過程中的核心機制[1]。為了闡明炎癥在AS及其并發(fā)癥中的作用機制，有研究證實一些系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記物作為獨立的危險因素參與到心血管事件中，尤其是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)[2]。

近期，由CD4+T細(xì)胞的新種系輔助細(xì)胞17(Th17)分泌的一種細(xì)胞因子IL-17A受到廣泛關(guān)注[3]。有研究證據(jù)表明，IL-17A在變態(tài)反應(yīng)及自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等多種炎癥性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用[3]。同時，IL-17A廣泛而強烈的促炎作用亦使其在心血管疾病如AS、心肌缺血再灌注損傷、心肌炎及擴張型心肌病中的潛在作用成為人們研究的焦點。多項研究已報道了IL-17A在AS疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了雙重作用?，F(xiàn)對IL-17A在AS及其并發(fā)癥中的作用進(jìn)行綜述。

1 AS發(fā)病機制

1.1 AS斑塊形成 AS疾病發(fā)生最早的標(biāo)志是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，內(nèi)皮下氧化脂質(zhì)的激活及血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)的高表達(dá)，這進(jìn)一步引起了白細(xì)胞粘附，血小板激活并向內(nèi)皮遷移及內(nèi)皮對血脂成分的滲透性增高，如低密度脂蛋白(LDL)等[4]。同時，單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞粘附到表達(dá)VCAM-1的內(nèi)皮細(xì)胞上并遷移進(jìn)入血管壁。聚集的單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，并上調(diào)包括清道夫受體在內(nèi)的模式識別受體的表達(dá)[5]。巨噬細(xì)胞通過清道夫受體的介導(dǎo)吞噬膽固醇，從而演變?yōu)榕菽?xì)胞，這導(dǎo)致了血管內(nèi)膜脂質(zhì)條紋損傷的形成。這期間同時存在著針對修飾過的脂質(zhì)的慢性炎癥應(yīng)答反應(yīng)[4]，固有性免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞均參與了該炎癥應(yīng)答。被抗原激活的T細(xì)胞通過產(chǎn)生相關(guān)促炎因子進(jìn)一步放大了炎癥反應(yīng)。持續(xù)的細(xì)胞聚集及粥樣斑塊內(nèi)細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致壞死灶的形成及動脈管腔的逐漸狹窄[4]。

1.2 AS并發(fā)癥的發(fā)生 炎癥不僅促進(jìn)了AS斑塊的發(fā)生和演化，在AS斑塊的穩(wěn)定性及血栓形成的潛在可能性方面亦起著主導(dǎo)作用[1]?；罨木奘杉?xì)胞大量存在于粥樣斑塊中并可以產(chǎn)生水解膠原蛋白的蛋白水解酶，蛋白水解酶參與的水解過程導(dǎo)致斑塊纖維帽變得薄弱而易破裂。同時，斑塊中由T淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的干擾素阻止了平滑肌細(xì)胞膠原蛋白的合成，從而限制了其穩(wěn)定粥樣斑塊的功能。此外，巨噬細(xì)胞亦可以產(chǎn)生組織因子，組織因子是粥樣斑塊中主要的促凝血劑和觸發(fā)血栓形成的關(guān)鍵因子[6]?？傊?，多種促炎及抗炎介質(zhì)通過調(diào)控細(xì)胞凋亡、平滑肌細(xì)胞內(nèi)容物及膠原蛋白的形成來調(diào)節(jié)粥樣斑塊纖維帽的易碎性。AS形成末期，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及促炎細(xì)胞因子包括IL-1，IL-6及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的釋放可引起纖維帽變薄，斑塊侵蝕瓦解或破裂，促進(jìn)血栓形成和血管閉塞，從而導(dǎo)致AS并發(fā)癥的發(fā)生[7]。

1.3 AS中的T細(xì)胞 作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的組成部分，T細(xì)胞已被證實出現(xiàn)在人類和鼠類的AS斑塊中，同時也存在于AS病變動脈和正常動脈的外膜中[8]。大多數(shù)的大動脈中出現(xiàn)的T細(xì)胞是αβT細(xì)胞受體(TCRαβ)CD4+效應(yīng)T細(xì)胞，CD8+、γδ+T細(xì)胞及自然殺傷T(NKT)細(xì)胞在一定程度上亦有出現(xiàn)[8]。眾多的研究已報道Th1、Th2和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)亞群與AS有關(guān)[9-11]。目前，Th1所分泌的細(xì)胞因子被認(rèn)為是AS中重要的促炎因子，并且存在于粥樣斑塊中的大多數(shù)T細(xì)胞是Th1細(xì)胞。Th1細(xì)胞通過上調(diào)干擾素γ(IFNγ)，IL-6和免疫球蛋白G2a(IgG2a)，Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體(MHCⅡ)及趨化因子和粘附分子的表達(dá)而促進(jìn)AS的形成，而這些介質(zhì)均參與了白細(xì)胞向主動脈的聚集過程[8]。相比之下，在AS斑塊中Th2細(xì)胞數(shù)量并不多，其分泌的細(xì)胞因子在AS形成中可能扮演了促炎或保護(hù)作用[12]。最近，有研究描述了一個CD4+IL-17+(Th17)細(xì)胞的新種系[13]。Th17細(xì)胞在宿主防御中具有重要作用，同時也參與了以低度慢性炎癥為特征的某些病理學(xué)過程。有研究報道，Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子在AS中亦發(fā)揮了重要的作用[13]。

2 IL-17A及受體

目前已知IL-17細(xì)胞因子家族有6個成員，包括IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E及IL-17F。其中，IL-17F與最先被發(fā)現(xiàn)的IL-17A具有50%的同源序列，兩者常以二聚體的形式存在。Th17分泌的IL-17A主要參與IL-17A/IL-17F異二聚體的形成[14]。IL-17A的細(xì)胞來源很豐富，除了Th17細(xì)胞以外，一些其他造血細(xì)胞、免疫細(xì)胞如γδT細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在受到某些細(xì)胞因子及單克隆抗體的刺激后均能迅速分泌IL-17A[15]。在正常/非炎癥條件下，IL-17A的表達(dá)處于低水平狀態(tài)，此時γδT細(xì)胞是IL-17A的主要分泌細(xì)胞[14]。

IL-17受體家族有5個成員，IL-17RA～I(xiàn)L-17RE。IL-17RA在機體各處無所不在地表達(dá)，從而主導(dǎo)了IL-17A作用的廣泛發(fā)揮。IL-17A和IL-17F主要與表達(dá)IL-17RA和IL-17RC的細(xì)胞結(jié)合，包括上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，然后激活核因子(NF)-κB，絲裂原激活蛋白激酶類(MAPKs)等共同的下游信號通路，最終誘導(dǎo)以上受體細(xì)胞分泌各種促炎介質(zhì)，如腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-6、炎癥趨化因子類(CXCL1、IL-8、CCL2)，基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMP1、 MMP3、MMP9)及C反應(yīng)蛋白(CRP)，從而增強炎癥細(xì)胞的粘附及中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的聚集及其他細(xì)胞對炎癥病灶的定位[16-17]。

3 IL-17A在AS中的作用

3.1 促AS作用

3.1.1 促進(jìn)AS斑塊發(fā)生發(fā)展 以往有研究顯示，低密度脂蛋白受體(LDLR)和IL-6雙重缺陷的小鼠表現(xiàn)出了IL-17A水平的降低[18]，同時該動物模型在一定程度上呈現(xiàn)出AS損傷的發(fā)展減輕，這提示了Th17及IL-17A在動脈粥樣硬化中潛在的促進(jìn)作用。而后有研究進(jìn)一步報道，IL-17A可以促進(jìn)Th1參與的細(xì)胞反應(yīng)，而這些反應(yīng)是AS發(fā)展過程中的重要促炎機制[19]，這間接提示了IL-17A的促AS作用。同時，有研究通過發(fā)現(xiàn)AS斑塊中存在IL-17A/IFN-γ雙重分泌的T細(xì)胞，及IL-17A和IFN-γ對人類血管平滑肌細(xì)胞分泌促炎因子和趨化因子的協(xié)同誘導(dǎo)效應(yīng)，從而證實了IL-17A和IFN-γ在AS患者臨床標(biāo)本中的伴隨出現(xiàn)[20]。然而，一些更新的研究卻為IL-17A的促AS作用提供了更直接的證據(jù)。van Es等[21]將IL-17AR缺陷的小鼠骨髓移植至輻射所誘導(dǎo)的低密度脂蛋白受體缺陷的小鼠體內(nèi)，他們觀察到由飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化損傷在受體小鼠的主動脈根部減少了46%，這提示了在該動物模型中IL-17A發(fā)揮了促AS作用。Erbel等[22]報道在載脂蛋白E(ApoE)-/-小鼠這個經(jīng)典AS模型中，給予中和抗體阻礙IL-17A的表達(dá)可以減小早期粥樣硬化斑塊灶的面積，降低斑塊的易碎性，細(xì)胞浸潤和組織激活，他們將這個現(xiàn)象歸結(jié)于IL-17A是通過在AS級聯(lián)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了多層次的促炎效應(yīng)而表現(xiàn)其促AS作用的，如細(xì)胞粘附、滲出、細(xì)胞激活，T細(xì)胞刺激/增殖及抗原呈遞。Smith等[23]通過研究以上小鼠模型進(jìn)一步證實了促AS的一些因素可誘導(dǎo)IL-17A分泌T細(xì)胞的分化，IL-17A通過促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞向動脈壁的聚集而在AS過程中發(fā)揮了促炎作用。自此，一些研究陸續(xù)報道了IL-17A的促AS斑塊形成的作用[24-25]。Chen等[24]觀察了IL-17A在高脂飲食和肺衣原體感染誘導(dǎo)的AS小鼠模型中的作用，結(jié)果提示與野生型C57Bl/6小鼠相比較，給予高脂飲食的IL-17A-/-小鼠主動脈竇粥樣斑塊，主動脈病灶的面積及斑塊中脂質(zhì)含量和巨噬細(xì)胞的聚集均明顯地減少。同時，盡管兩組血清膽固醇水平相當(dāng)，肺衣原體感染誘導(dǎo)的IL-17A-/-小鼠AS加重的程度顯著低于其誘導(dǎo)的野生型小鼠組。此外，體外實驗證實了IL-17A可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，而內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子又可加速骨髓中單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。該研究提示了IL-17A的促AS作用，并且IL-17A在飲食誘導(dǎo)的AS的發(fā)展及肺衣原體感染所致的AS加重過程中發(fā)揮了重要的作用。

3.1.2 AS血栓形成及并發(fā)癥的發(fā)生 IL-17A不僅參與了AS斑塊形成的炎癥過程，而且在AS斑塊的穩(wěn)定性及其并發(fā)癥中亦發(fā)揮了一定的作用。AS斑塊的穩(wěn)定性與血管壁的炎癥密切相關(guān)，同時不穩(wěn)定斑塊的破裂是ACS發(fā)生的關(guān)鍵性第一步。多項研究已證實了IL-17A在粥樣斑塊的穩(wěn)定性及AS并發(fā)癥方面所發(fā)揮的重要作用。Zhang等[26]探究了ACS患者血清IL-17A水平與血小板聚集的關(guān)系，結(jié)果提示與穩(wěn)定型心絞痛組相比較，ACS組患者血清IL-17A及血小板聚集水平均明顯增高。有研究進(jìn)一步證實IL-17A通過MAPK/Erk2信號通路促進(jìn)ADP誘導(dǎo)的血小板激活和聚集，并加速血栓形成[27]。de Boer等[28]分析了急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者冠狀動脈血栓的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)新鮮血栓(AMI后1 d內(nèi))和溶解血栓(AMI后1～5 d)中存在大量的中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)和IL-17A，而在機化血栓中并不存在以上成分(AMI后5 d以上)。上述研究探究了IL-17A在ACS血栓形成中的作用，提出IL-17A可能在ACS早期維持血栓的穩(wěn)定性和促進(jìn)血栓的發(fā)展過程中具有一定的作用，這在IL-17A復(fù)雜的功能研究方面開創(chuàng)了新視野。

另外一項臨床研究顯示，ACS患者周圍Th17細(xì)胞數(shù)量，循環(huán)Th17相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-17A、IL-6和IL-23)水平及轉(zhuǎn)錄因子RORγt表達(dá)水平均明顯增高，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-10和TGF-β1)及轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá)水平均降低[29]。Valente等[30]參與的一項體外試驗證實了IL-17A/IL-17R通過激活A(yù)kt/ MKP-1依賴的p38 MAPK和Erk1/2信號通路激發(fā)了心肌成纖維細(xì)胞的增殖和遷移。以上結(jié)果表明，IL-17A在AMI慢性炎癥中發(fā)揮了一定的作用，可能影響AMI晚期的心室重構(gòu)[31]和心肌纖維化。Hashmi等[32]通過研究ACS患者的血清標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)與對照組相比較，ACS組患者血清中IL-17A水平有明顯的升高，且IL-17A的升高與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及IL-6水平呈正相關(guān)，這提示了IL-17A可能是ACS潛在的預(yù)測因子。近期，一項前瞻性臨床研究[33]檢測了AMI患者血清IL-17A水平與心血管事件之間的關(guān)聯(lián)性，闡明血清IL-17A水平與AMI患者兩年內(nèi)全因死亡和再發(fā)心肌梗死風(fēng)險具有獨立相關(guān)性。

總之，在AS斑塊發(fā)生發(fā)展中，IL-17A激活下游的促炎因子和趨化因子，從而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致了粥樣斑塊的不穩(wěn)定。以上研究顯示，IL-17A對AS的形成及斑塊易碎性具有促進(jìn)作用，如加速血管壁的炎癥發(fā)展，促進(jìn)血小板激活和聚集，并加速血栓形成，從而促進(jìn)了AS并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 AS保護(hù)作用

3.2.1 減緩AS斑塊發(fā)生發(fā)展 眾多研究者們通過對基因敲除或補償功能的動物模型及臨床標(biāo)本的研究探究了IL-17A在AS及其并發(fā)癥中的作用，有研究報道其促AS作用，某些研究卻報道了其在AS中具有保護(hù)作用。Fang等[34]研究了高脂飲食所誘導(dǎo)的載脂蛋白E基因敲除的AS小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蜂膠乙醇提取物可使該小鼠模型IL-17A表達(dá)水平增高，進(jìn)而表現(xiàn)出AS病變明顯被抑制。與以上研究結(jié)果類似，Taleb等[35]最近發(fā)現(xiàn)小鼠T細(xì)胞中細(xì)胞信號因子(SOCS-3)抑制基因的缺失可引起IL-17A、IL-10表達(dá)增強及抗炎巨噬細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致了粥樣斑塊損傷和血管炎癥發(fā)展的減緩。這項研究同時表明T細(xì)胞中過度表達(dá)的SOCS-3引起IL-17A的分泌降低，結(jié)果則加速了AS的形成。Romain等[36]進(jìn)一步描述在SOCS-3敲除小鼠模型中給予中和抗體阻斷IL-17A的表達(dá)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VCAM-1增高，從而增強了T細(xì)胞的浸潤，并最終促進(jìn)了AS損傷的發(fā)展。以上研究結(jié)果提示，T細(xì)胞中內(nèi)源性SOCS-3的表達(dá)通過抑制IL-17A的分泌而中斷了AS中主要的調(diào)控途徑，同時IL-17A在AS中具有保護(hù)作用。

3.2.2 增加AS斑塊穩(wěn)定性 Danzaki等[37]發(fā)現(xiàn)在載脂蛋白E(ApoE)和IL-17A基因雙重敲除的小鼠模型中，AS斑塊的發(fā)生和斑塊不穩(wěn)定性可能與干擾素γ (IFNγ)高表達(dá)和IL-5的低表達(dá)有關(guān)，而與IL-17A的表達(dá)增高并不相關(guān)。該研究同時提出IL-17A可以通過抑制Th1細(xì)胞活性因子干擾素γ及促進(jìn)Th2細(xì)胞活性因子IL-5而在一定程度上發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。另外一項研究顯示，低密度脂蛋白受體缺陷的高脂血癥小鼠模型中，敲除T細(xì)胞Smad7基因可明顯促進(jìn)AS的產(chǎn)生，且粥樣斑塊中富含膠原蛋白而表現(xiàn)出穩(wěn)定性，然而給予IL-17A抗體通過抑制膠原蛋白的形成而降低了斑塊的穩(wěn)定性，該研究提示轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)以IL-17A依賴的方式而發(fā)揮了增加了斑塊的穩(wěn)定性的作用[38]。

以上研究從IL-17A減緩AS斑塊的發(fā)生發(fā)展及增加斑塊穩(wěn)定性方面提示了IL-17A在AS中發(fā)揮了保護(hù)作用，為IL-17A在AS中的作用研究開拓了新的視野，為研究者們提出了更多的關(guān)注點。

4 小結(jié)

目前多項研究已顯示，IL-7A是一種具有功能多效性的細(xì)胞因子，參與了多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。盡管基礎(chǔ)及臨床研究均以有力的證據(jù)證實，IL-17A在AS多個階段發(fā)揮了促進(jìn)作用。然而，亦有眾多的研究對IL-17A在AS中的作用提出了爭議性的結(jié)論，因此我們認(rèn)為在AS發(fā)生發(fā)展的各個階段及其并發(fā)癥中，IL-17A的作用只得到了很少一部分的了解。對于IL-17A的具體效應(yīng)機制，以及能否作為心血管事件的預(yù)測因子及治療靶點等問題仍需進(jìn)一步探討。

[1]Crea F,Liuzzo G.Pathogenesis of acute coronary syndromes[J]. Journal of theAmerican College of Cardiology,2012,61(1):1-11.

[2]Drakopoulou M,Toutouzas K,Stefanadi E，et al.Association of inflammatory markers with angiographic severity and extent of coronary artery disease[J].Atherosclerosis,2009,206(2):335-339.

[3]Yamagata T,Skepner J,Yang J.Targeting Th17 effector cytokines for the treatment of autoimmune diseases[J].Arch Immunol Ther Exp (Warsz),2015,63(6):405-414.

[4]Zingg S,Collet TH,Locatelli I,et al.Associations between cardiovascular risk factors,inflammation,and progression of carotid atherosclerosis among smokers[J].Nicotine Tob Res,2016,18(6): 1533-1538.

[5]Edfeldt K,Swedenborg J,Hansson GK,et al.Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions:a possible pathway for plaque activation[J].Circulation,2002,105(10):1158-1161.

[6]Libby P.Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy[J].The New England Journal of Medicine,2013, 368(21):2004-2013.

[7]Chen S,Crother TR,Arditi M,et al.Emerging role of IL-17 in atherosclerosis[J].Innate Immun,2010,2(4):325-333.

[8]Cooke JP.Mechanisms of atherosclerosis:New insights and novel therapeutic approaches[J].Methodist Debakey Cardiovasc J,2015, 11(3):154-155.

[9]Paulson KE,Zhu SN,Chen M,et al.Resident intimal dendritic cells accumulate lipid and contribute to the initiation of atherosclerosis[J]. Circ Res,2010,106:383-390.

[10]Hansson GK,Hermansson A.The immune system in atherosclerosis [J].Nat Immunol,2011,12(3):204-212.

[11]Hermansson A,Ketelhuth DF,Strodthoff D,et al.Inhibition of T cell response to native low-density lipoprotein reduces atherosclerosis [J].J Exp Med,2010,207:1081-1093.

[12]Davenport P,Tipping PG.The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J].Am J Pathol,2003,163:1117-1125.

[13]Bettelli E,Korn T,Kuchroo VK.Th17:the third member of the effector T cell trilogy[J].Curr Opin Immunol,2007,19:652-657.

[14]Xu S,Cao X.Interleukin-17 and its expanding biological functions [J].Cellular&Molecular Immunology,2010,7(3):164-174.

[15]Barry SP,Ounzain S,McCormick J,et al.Enhanced IL-17 signalling following myocardia ischaemia/reperfusion injury[J].Int J Cardiol, 2013,163(3):326-334.

[16]Gaffen S.IL-17 receptor composition[J].Nat Rev Immunol,2016, 16(1):4.

[17]Zhu S,Qian Y.IL-17/IL-17 receptor system in au toimmune disease: mechanisms and therapeutic potential[J].Clin Sci(Lond),2012,122 (11):487-511.

[18]Song L,Schindler C.IL-6 and the acute phase response in murine atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2004,177(1):43-51.

[19]Lin Y,Ritchea S,Logar A,et al.Interleukin-17 is required for T helper 1 cell immunity and host resistance to the intracellular pathogen Francisella tularensis[J].Immunity,2009,31(5):799-810.

[20]Eid RE,Rao DA,Zhou J,et al.Interleukin-17 and interferon-gamma are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells[J].Circulation,2009,119(10):1424-1432.

[21]van Es T,van Puijvelde GH,Ramos OH,et al.Attenuated atherosclerosis upon IL-17R signaling disruption in LDLr deficient mice[J]. Biochem Biophys Res Commun,2009,388(2):261-265.

[22]Erbel C,Chen L,Bea F,et al.Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice[J].Immunol, 2009,183(12):8167-8175.

[23]Smith E,Prasad KM,Butcher M,et al.Blockade of interleukin-17A results in reduced atherosclerosis in apolipoprotein edeficient mice [J].Circulation,2010,121(15):1746-1755.

[24]Chen S,Shimada K,Zhang W,et al.IL-17A is proatherogenic in high-fat diet-induced and chlamydia pneumoniae infection-accelerated atherosclerosis in mice[J].Immunol,2010,185(9):5619-5627.

[25]Xie J,Wang J,Tang T,et al.The Th17/Treg functional imbalance during atherogenesis in ApoE-/-mice[J].Cytokine,2010,49(2): 185-193.

[26]Zhang S,Yuan J,Yu M,et al.IL-17A facilitates platelet function through the ERK2 signaling pathway in patients with acute coronary syndrome[J].PLoS One,2012,7(7):e40641.

[27]Maione F,Cicala C,Liverani E,et al.IL-17A increases ADP-induced platelet aggregation[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,408 (4):658-662.

[28]de Boer OJ,Li X,Teeling P,et al.Neutrophils,neutrophil extra-cellular traps and interleukin-17 associate with the organisation of thrombi in acute myocardial infarction[J].Thromb Haemost,2013,109(2): 290-297.

[29]Cheng X,Yu X,Ding YJ,et al.The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome[J].Clin Immunol,2008,127(1): 89-97.

[30]Valente AJ,Yoshida T,Gardner JD,et al.Interleukin-17A stimulates cardiac fibroblast proliferation and migration via negative regulation of the dual-specificity phosphatase MKP-1/DUSP-1[J].Cell Signal, 2012,24(2):560-568.

[31]Baldeviano GC,Barin JG,Talor MV,et al.Interleukin-17A is dispensable for myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy[J].Circ Res,2010,106(10):1646-1655.

[32]Hashmi S,Zeng QT.Role of interleukin-17 and interieukin-17-induced cytokines interleukin-6 and interleukin-8 in unstable coronary artery disease[J].CoronArtery Dis,2006,17(8):699-706.

[33]Simon T,Taleb S,Danchin N,et al.Circulating levels of interleukin-17 and cardiovascular outcomes in patients with acute myocardial infarction[J].Eur Heart J,2013,34(8):570-577.

[34]Fang Y,Sang H,Yuan N,et al.Ethanolic extract of propolis inhibits atherosclerosis in ApoE-knockout mice[J].Lipids Health Dis,2013, 12(1):123.

[35]Taleb S,Romain M,Ramkhelawon B,et al.Loss of SOCS3 expression in T cells reveals a regulatory role for interleukin-17 in atherosclerosis[J].Exp Med,2009,206(10):2067-2077.

[36]Romain M,Taleb S,Dalloz M,et al.Overexpression of SOCS3 in T lymphocytes leads to impaired interleukin-17 production and severe aortic aneurysm formation in mice-brief report.Arterioscler[J]. Thromb Vasc Biol,2013,33(3):581-584.

[37]Danzaki K,Matsui Y,Ikesue M,et al.Interleukin-17A deficiency accelerates unstable atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E-deficient mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(2): 273-280.

[38]Gistera A,Robertson AK,Andersson J,et al.Transforming growth factor-beta signaling in T cells promotes stabilization of atherosclerotic plaques through an interleukin-17-dependent pathway[J].Sci Transl Med,2013,5(196):196ra100.

Role of IL-17A in atherosclerosis.

LIAO Yuan-xi,HU Xiao-rong,JIANG Hong.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan Institute of Cardiovascular Disease,Hubei Provincial Key Laboratory of Cardiovascular Disease,Institute of Cardiovascular Diseases,Wuhan University/Key Laboratory of Cardiovascular Diseases of Hubei Province,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Atherosclerosis is a kind of chronic inflammatory disease of large and medium-sized artery and the primary cause of cardiovascular events,which is also one of the most common causes of human death around the world. Inflammation is the core mechanism of atherosclerosis,which also dominates the stability of atherosclerotic plaque and the potential for thrombosis.As a newly discovered inflammatory factor,IL-17A play an important role in atherosclerosis.In this article,the role of IL-17Ain atherosclerosis is summarized.

Atherosclerosis;Inflammation;Interleukin-17A

R 541.4

A

1003—6350（2016）19—3200—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.19.035

2016-01-21)

江洪。E-mail：jianghwurm@163.com