ACEI聯(lián)合ARB對維持性血液透析患者CRP、IL-1和IL-6的影響

鄒曉榮，盧曉昭，李芳，吳雅嵐，李照輝，徐麗娟

(中國人民解放軍第323醫(yī)院腎病內(nèi)科，陜西 西安 710054)

ACEI聯(lián)合ARB對維持性血液透析患者CRP、IL-1和IL-6的影響

鄒曉榮，盧曉昭，李芳，吳雅嵐，李照輝，徐麗娟

(中國人民解放軍第323醫(yī)院腎病內(nèi)科，陜西 西安 710054)

目的 探討聯(lián)合應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)對維持性血液透析(MHD)患者C-反應蛋白(CRP)、白細胞介素-1(IL-1)和白細胞介素-6(IL-60)的影響。方法選取2012年2月至2014年12月期間在解放軍第323醫(yī)院腎病血透中心治療的無明顯感染癥狀的MHD患者50例，口服鹽酸貝那普利10 mg/d和厄貝沙坦150 mg/d，于用藥前和用藥1、3、6個月測量血壓、血紅蛋白、血漿白蛋白、Kt/V值、殘余尿量，檢測炎癥指標CRP、IL-1、IL-6水平，統(tǒng)計分析各項指標差異。結(jié)果42例患者入組獲得分析數(shù)據(jù)。服藥6個月時血紅蛋白、血漿白蛋白均呈現(xiàn)升高趨勢，與用藥前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；服藥3、6個月時，CRP顯著降低，與用藥前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；IL-1和IL-6水平在1、3、6個月均表現(xiàn)出降低趨勢，與用藥前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；服藥期間Kt/V值、殘余尿量無顯著變化(P＞0.05)。結(jié)論聯(lián)合應用ACEI和ARB類藥物可降低血液透析患者的CRP、IL-1和IL-6水平，可能對改善患者微炎癥狀態(tài)帶來益處。

維持性血液透析；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；C-反應蛋白；白細胞介素-1；白細胞介素-6

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是慢性腎衰竭患者延長生命、提高生存質(zhì)量的有效方法。近年研究發(fā)現(xiàn)，30%～50%的MHD患者體內(nèi)存在微炎癥(microinflammatory)反應，表現(xiàn)為血清中CRP、IL-1、IL-6等炎癥相關分子水平持續(xù)升高，導致MHD患者生活質(zhì)量下降、心腦血管并發(fā)癥增多、死亡率居高不下[1]。Kovaes等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)水平升高是導致微炎癥狀態(tài)的重要因素，而使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)類藥物能減少微炎癥反應。Gamboa等[3]報道，ACEI類藥物雷米普利或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker， ARB)纈沙坦單獨應用均能抑制透析患者的微炎癥狀態(tài)。當前尚缺乏更為系統(tǒng)的探討上述藥物影響MHD患者微炎癥狀態(tài)的研究，尤其是兩類藥物的聯(lián)合應用尚無報道。自2012年起，筆者在MHD患者中聯(lián)合應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物，觀察其對患者體內(nèi)炎癥指標CRP、IL-1、IL-6的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取中國人民解放軍323醫(yī)院腎病血透中心2012年2月至2014年12月期間收治的維持性血液透析患者50例，其中男性28例，女性22例，平均年齡(52.8±8.42)歲，平均透析時間(21.5±7.8)個月，穩(wěn)定透析6個月以上，均使用6LR聚酰胺膜透析器，2周透析5次，每次4.0～4.5 h。所有患者每個月接受一次血液透析濾過治療，采用FX60透析器(費森尤斯)。在觀察起始前1個月，所有患者透析Kt/V值均大于1.2，無雙下肢明顯水腫，無心臟增大。原發(fā)基礎疾病中，糖尿病性腎病22例，慢性腎小球腎炎12例，高血壓性腎病7例，間質(zhì)性腎炎5例，多囊腎3例，其他1例。所有患者入選前3個月內(nèi)未使用過ACEI和ARB類藥物，在未調(diào)整其他降壓藥物基礎上口服鹽酸貝那普利(洛汀新)10 mg/d和厄貝沙坦(安博維)150 mg/d。

1.2 觀察指標與檢測方法 分別記錄服藥前、服藥1個月、服藥3個月、服藥6個月患者血壓、血紅蛋白、血漿白蛋白、透析Kt/V值、殘余尿量、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-1(IL-1)和白細胞介素-6 (IL-6)，將患者服藥前與服藥后1、3、6個月各項指標分別進行比較。血紅蛋白使用西門子公司血細胞分析儀檢測，血漿白蛋白使用西門子公司生化分析儀檢測，Kt/V值使用貝朗數(shù)字化透析系統(tǒng)檢測，hs-CRP用透射免疫比濁法測定，試劑盒購自羅氏公司，IL-1和 IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定，試劑盒購自寧波美康生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 入組情況 觀察過程中有2例患者出現(xiàn)明顯臨床感染癥狀(肺部感染和腸胃炎)，2例因服用ACEI+ARB類藥物后血壓過低，4例因干咳不能耐受而退出實驗，最終共42例患者完成檢測。

2.2 患者服藥前后各項指標比較 與服藥前相比，服藥后1、3、6個月42例患者收縮壓和舒張壓差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。血紅蛋白和血漿白蛋白較前有所上升，在6個月時差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。服藥前后各時間段透析Kt/V值、殘余尿量差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。hs-CRP在服藥后3、6個月與服藥前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。IL-1水平在服藥后1、3、6個月出現(xiàn)降低趨勢(P＜0.05)，而IL-6水平同樣顯著降低(P＜0.05)，見表1。

表1 患者服藥前后各項指標比較(±s)

表1 患者服藥前后各項指標比較(±s)

注：服藥前與服藥后1個月、3個月、6個月比較，aP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

時間服藥前服藥1個月服藥3個月服藥6個月IL-6(pg/mL) 145.9±45.16 120.5±24.48a109.6±27.77a112.1±26.93a收縮壓/舒張壓(mmHg) 152.6±12.35/83.95±16.18 148.7±10.37/73.90±12.77a145.8±9.74/72.90±11.43a144.7±9.12/73.52±10.94a血紅蛋白(g/L) 100.3±12.75 101.9±12.29 105.6±14.06 109.9±11.86a血漿白蛋白(g/L) 40.95±4.00 40.26±4.25 43.09±4.50 43.59±3.95aKt/V值1.24±0.02 1.24±0.02 1.24±0.03 1.24±0.02殘余尿量(mL) 113.6±21.81 114.3±18.98 111.4±21.40 120.1±18.40 hs-CRP(mg/mL) 7.16±2.85 8.16±2.80 5.13±1.67a2.90±0.85aIL-1(pg/mL) 213.2±24.29 200.3±19.10a187.1±18.90a184.8±15.01a

3 討 論

慢性腎衰竭患者體內(nèi)普遍存在微炎癥狀態(tài)(microinflammatory stage)[4-5]。微炎癥狀態(tài)指患者全身或者局部無明顯急性臨床感染癥狀，但其體內(nèi)卻存在持續(xù)低水平的炎癥，表現(xiàn)為炎性因子如IL-1、IL-6、IL-10、hs-CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等持續(xù)輕度升高，它和MHD患者心腦血管事件的高發(fā)生率、高病死率密切相關，是預防慢性腎衰竭患者長期并發(fā)癥的關鍵[4，6]。近年有學者研究報道MHD患者的微炎癥狀態(tài)是造成促紅細胞生成素(EPO)低反應性或EPO抵抗的主要原因，持續(xù)微炎癥狀態(tài)與MHD患者血清白蛋白降低、長期營養(yǎng)不良狀態(tài)密切相關[7]。

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要活性物質(zhì)。近年發(fā)現(xiàn)AngⅡ與炎癥信號密切相關，AngⅡ活性升高可誘導單核細胞活化，促進巨噬細胞和血管平滑肌細胞分泌炎癥相關因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ、單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)等，具有明顯的致炎作用[8]。MHD患者的外周血與透析膜或者透析液中污染的內(nèi)毒素長期接觸，是導致微炎癥狀態(tài)的重要因素，而AngⅡ誘導的炎癥反應在其中發(fā)揮了重要效應[9]。有研究顯示MHD患者使用AngⅡ轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI類藥物或者AngⅡ受體抑制劑ARB類藥物后，CRP、TNF-α都有所下降[2，10]。 Gamboa等[3]研究顯示MHD患者聯(lián)用ACEI和ARB類藥物3個月后可下調(diào)體內(nèi)IL-6、IL-10水平，減輕血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應激和體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，從而減少MHD患者的心血管事件相關病死率。

本研究在以往研究基礎上聯(lián)合應用ACEI和ARB類藥物，多點觀察了MHD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)改變情況。結(jié)果表明，MHD患者在未調(diào)整其他降壓藥的前提下口服鹽酸貝那普利和厄貝沙坦，血壓改善較為明顯。服藥1、3、6個月時血漿中炎癥因子IL-1和IL-6水平與服藥前比較均有不同程度下降，hs-CRP則在3、6個月下降明顯。服藥6個月時，血紅蛋白和血漿白蛋白較前明顯上升，而服藥前后透析Kt/V值、殘余尿量無顯著變化。表明ACEI聯(lián)合ARB類藥物確能起到明顯的抗炎作用，減輕MHD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)，提高血清白蛋白，改善貧血、營養(yǎng)不良狀態(tài)，可能對患者心腦血管穩(wěn)定性起到積極作用。因?qū)嶒灂r間較短，對患者的長期生存率方面缺乏明確的跟蹤，下一步將繼續(xù)觀察。值得注意的是，聯(lián)合應用ACEI和ARB類藥物可導致個別患者血壓下降過快，有低血壓、腦梗塞、心肌梗塞的風險，故應個體化應用此方案。

[1]Qureshi AR,Alvestrand A,Divino-Filho JC,et al.Inflammation,malnutrition,and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialy-sis patients[J].Am Soc Nephrol,2002,13(1s):28-36.

[2]Kovaes I,Toth J,Tarjan J,et al.Correlation of flow mediated dilation with inflammatory markers in patients with impaired cardiac function,beneficial effects of inhibition of ACE[J].Eur J Heart Fail, 2006,8(5):451-459.

[3]Gamboa JL,Pretorius M,Todd-Tzanetos DR,et al.Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin-receptor blockade on inflammation during hemodialysis[J].Am Soc Nephrol,2012,23(2):334-342.

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[8]陶瑾.維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2014,24(4):84-87.

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Effects of angiotensin converting enzyme inhibitor combined with angiotensinⅡreceptor blocker on CRP,IL-1 and IL-6 in patients with maintenance of hemodialysis.

ZOU Xiao-rong,LU Xiao-zhao,LI Fang,WU Ya-lan,LI Zhao-hui,XU Li-juan.Department of Kidney Internal Medicine,the 323rdHospital of Chinese PLA,Xi'an 710054,Shaanxi, CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of combined application of angiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI)and angiotensinⅡreceptor blocker(ARBs)drugs on the expression of C-reactive protein(CRP),interleukin-1(IL-1)and interleukin-6(IL-6)in patients with maintenance of hemodialysis(MHD).MethodsFrom Feb. 2012 to Dec.2014,fifty MHD patients without obvious inflammation were recruited and treated with Benazepril hydrochloride(10 mg/d)and Irbesartan(150 mg/d)orally in our hospital.Blood pressure,hemoglobin,plasma albumin,residual urine volume,Kt/V value,and cytokines CRP,IL-1 and IL-6 at the start point of the study and 1,3 and 6 months after therapy were examined and compared.ResultsForty-two patients were followed in the study.Compared with the indexes before treatment,both hemoglobin and plasma albumin levels were significantly increased at 6 months after treatment(P＜0.05).CRP was significantly decreased at 3 months and 6 months after treatment(P＜0.05).IL-1 was significantly decreased at 1,3 and 6 months after treatment(P＜0.05),and similar results were also found in IL-6(P＜0.05).No significant differences were found in Kt/V and residual urine volume after treatment(P＞0.05).ConclusionCombined application of ACEI and ARB can reduce the inflammatory cytokines,such as CRP,IL-1 and IL-6,and thus will be beneficial for the control of micro-inflammation in maintained hemodialysis patients.

Maintenance hemodialysis;Angiotensin converting enzyme inhibitor;AngiotensinⅡ receptor blocker;C-reactive protein;Interleukin-1;Interleukin-6

R459.5

A

1003—6350（2016）20—3293—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.20.008

2016-02-24)

陜西省科技研究社發(fā)攻關項目（編號：2012SF2-24）

徐麗娟。E-mail：xulijuan323@163.com