β-catenin在乳腺發(fā)育及乳腺癌中的研究進(jìn)展

王姿懿，趙海東

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 乳腺外科, 遼寧 大連 116027)

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β-catenin在乳腺發(fā)育及乳腺癌中的研究進(jìn)展

王姿懿，趙海東

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 乳腺外科, 遼寧 大連 116027)

[摘要]β-catenin是存在于細(xì)胞膜表面和細(xì)胞質(zhì)的一種多功能蛋白。在乳腺發(fā)育和腫瘤發(fā)生過程中，β-catenin通過細(xì)胞粘附、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和對細(xì)胞內(nèi)特定基因的表達(dá)調(diào)控來發(fā)揮重要作用。近年來研究表明，β-catenin在乳腺發(fā)育的多個(gè)階段對干細(xì)胞的生物學(xué)特性起關(guān)鍵調(diào)控作用；而β-catenin信號的異?；罨?、聚集，將導(dǎo)致細(xì)胞生長、分化、代謝及生物學(xué)行為異常，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。本文就β-catenin的相關(guān)信號通路及其在乳腺發(fā)育和乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

[關(guān)鍵詞]β-連環(huán)蛋白；Wnt信號通路；乳腺發(fā)育；乳腺癌

[引用本文]王姿懿，趙海東.β-catenin在乳腺發(fā)育及乳腺癌中的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(1)：84-88.

β-catenin蛋白是一種多功能蛋白，其果蠅的同源蛋白稱為Arm(Armadillo)。β-catenin蛋白最初是作為與細(xì)胞膜上鈣依賴性粘附分子(E-cadherin)相互作用的胞內(nèi)分子而分離和克隆的[1]，其主要功能是參與細(xì)胞間的相互粘連。在乳腺上皮中，β-catenin通過介導(dǎo)與E-cadherin的相互作用，將細(xì)胞外粘附分子與胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞骨架相互連接，以保持質(zhì)膜的完整性，并參與細(xì)胞的粘附、遷徙與轉(zhuǎn)移等過程。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，它不僅是細(xì)胞粘附分子，還是Wnt信號通路中重要的傳遞因子，在細(xì)胞核中，β-catenin通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)過程，在乳腺發(fā)育以及腫瘤發(fā)生的調(diào)控上起到了顯著作用。細(xì)胞間粘附連接處β-catenin的丟失以及胞質(zhì)與胞核中β-catenin的高表達(dá)都可通過多種途徑獨(dú)立發(fā)生，并誘導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生。本文對近年來β-catenin作為信號節(jié)點(diǎn)在多種通路中的功能，及其在乳腺發(fā)育與乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1β-catenin概述

β-連環(huán)蛋白(β-catenin)是一種細(xì)胞骨架蛋白，最初作為細(xì)胞粘附分子被發(fā)現(xiàn)[1]，β-catenin基因CTNNB1位于人染色體3p21，長度23.2kb，包含16個(gè)外顯子，編碼相對分子質(zhì)量為92 kD的蛋白。β-catenin蛋白共有781個(gè)氨基酸，其氨基端有130個(gè)氨基酸，其中第3外顯子編碼產(chǎn)生3個(gè)絲氨酸(Ser)和1個(gè)蘇氨酸(Thr)位點(diǎn)，能與糖原合成激酶(GSK-3β)結(jié)合使其磷酸化，引發(fā)β-catenin降解，以維持β-catenin的穩(wěn)定性。這些氨基酸殘基缺乏或突變則會(huì)使β-catenin免于降解，并在胞漿內(nèi)聚集，這與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。 β-catenin蛋白的羧基端由100個(gè)氨基酸組成，是下游靶基因的結(jié)合位點(diǎn)，β-catenin通過Tcf或其他轉(zhuǎn)錄因子與特定的DNA序列相結(jié)合，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[3]。中間區(qū)域含有550個(gè)氨基酸，具有12個(gè)Arm的重復(fù)序列，其C端具有3個(gè)α-螺旋，其相互作用形成穩(wěn)定的右手螺旋結(jié)構(gòu)，上面有一個(gè)堿性氨基酸排列而成的帶正電的淺溝，能夠抵抗蛋白酶的水解，也可與E-cadherin、T細(xì)胞因子(TCF)和腫瘤抑制腺瘤性結(jié)腸息肉病桿菌(APC)等蛋白相結(jié)合。目前已明確β-catenin具有兩種功能：一是與E-cadherin和α-catenin蛋白連接，維持組織結(jié)構(gòu)的完整性和極性，介導(dǎo)細(xì)胞間粘附連接，二是作為Wnt信號通路重要的傳遞因子，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，與胚胎發(fā)育及腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[4]。

2調(diào)節(jié)β-catenin蛋白的信號通路

2.1Wnt/β-catenin信號通路

Wnt信號途徑是由一種分泌的信號蛋白(Wnt)，跨膜受體蛋白(Frizzled)，及復(fù)雜的多種細(xì)胞內(nèi)胞漿蛋白共同組成，負(fù)責(zé)將信號由細(xì)胞表面?zhèn)髦良?xì)胞核內(nèi)。而β-catenin蛋白是介導(dǎo)Wnt信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子，其在細(xì)胞內(nèi)的水平?jīng)Q定著Wnt信號通路的開放或關(guān)閉[5]。當(dāng)不存在Wnt信號時(shí)，胞漿中新合成的β-catenin與一個(gè)多蛋白破壞復(fù)合體，包括APC、GSK-3β和Axin蛋白形成的三元復(fù)合體相結(jié)合，并促進(jìn)β-catenin的N末端絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)磷酸化[6]。磷酸化的β-catenin能夠被遍在蛋白(β-TrCP)識別并泛素化，最終以蛋白酶體的途徑迅速降解，使細(xì)胞中β-catenin保持在低水平狀態(tài)[6]。當(dāng)細(xì)胞核內(nèi)無Wnt信號轉(zhuǎn)入時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子家族TCF/LEF通過募集Groucho和/或CtBP共同阻抑DNA轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Wnt信號被激活后，Wnt蛋白與Frizzeled的胞外區(qū)結(jié)合，在低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP-5/6)協(xié)同作用下，存在于細(xì)胞漿中的Dishevelled蛋白(Dsh)被募集至細(xì)胞膜下，并使GSK-3β磷酸化，導(dǎo)致GSK-3β從Axin蛋白上脫落，抑制了β-catenin的降解，大量游離的β-catenin進(jìn)而在胞漿中聚集并進(jìn)入細(xì)胞核[7]，與TCF/LEF結(jié)合形成TCF/LEF/β-catenin復(fù)合體，使其變?yōu)檗D(zhuǎn)錄激活劑，特異性啟動(dòng)和激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括c-myc、c-myb、cyclinD1等基因。經(jīng)典的Wnt信號是高度保守的，并且在許多組織中調(diào)控干細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，包括乳腺癌基因的表達(dá)[8]。

2.2調(diào)節(jié)β-catenin信號的其他途徑

雖然經(jīng)典的Wnt信號途徑主要取決于β-catenin的穩(wěn)定性，但是許多其他的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也在乳腺癌中異常激活或抑制，同樣也調(diào)節(jié)β-catenin的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。例如，脯氨酸異構(gòu)酶(Pin1)能夠結(jié)合到β-catenin蛋白的S246P位點(diǎn)，使其磷酸化，阻止其與APC結(jié)合，提供了一個(gè)重要的wnt獨(dú)立穩(wěn)定機(jī)制[9]。Akt和整合素偶聯(lián)酶(ILK)通過抑制GSK3β活性來調(diào)節(jié)β-catenin蛋白。重要的是，腫瘤抑制因子同源性磷酸酶(PTEN)均抑制這兩個(gè)路徑[10]。此外，p53-DNA損傷的途徑中，Siah-1和Ebi能與APC相互作用，形成選擇性破壞復(fù)合物，無論β-catenin是否磷酸化均能被其識別和破壞[11]。P53蛋白的同源物ΔNp63是p53依賴性殺傷的靶點(diǎn)。在癌癥中，p53基因缺失可使ΔNp63和蛋白磷酸酶(PP2A)相互作用，從而抑制了GSK3β活性，使β-catenin穩(wěn)定存在[12]。NF-κB信號通路關(guān)鍵激酶(IKKα及 IKKβ)均能磷酸化β-catenin[13]，但二者的作用相反，IKKα能夠增加β-catenin蛋白的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，而IKKβ則起抑制作用[13]。轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)通路和Sox17，通過調(diào)節(jié)其與轉(zhuǎn)錄共活化物TCF/LEF的相互作用來調(diào)節(jié)核內(nèi)的β-catenin。其他蛋白質(zhì)，如組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(EZh1)，與β-catenin相互作用促進(jìn)其移位進(jìn)入細(xì)胞核。還有許多酪氨酸激酶磷酸化β-catenin阻止其與細(xì)胞膜上的鈣粘蛋白復(fù)合物結(jié)合。有研究證實(shí)，Src、表皮生長因子受體(EGFR)、成紅細(xì)胞白血病病毒致癌基因-2 (ErbB2)能磷酸化β-catenin的Y654位點(diǎn)，伯爾森酪氨酸激酶(Abl)磷酸化其Y489位點(diǎn)。這些Wnt信號以外的β-catenin調(diào)節(jié)信號刺激效應(yīng)稱為非經(jīng)典途徑。細(xì)胞質(zhì)β-catenin在各種監(jiān)管系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)中轉(zhuǎn)變成一系列閾值，及時(shí)精確的調(diào)節(jié)乳腺發(fā)育及周期重構(gòu)。

3β-catenin蛋白與乳腺發(fā)育

乳腺發(fā)育是從胚胎發(fā)育開始，通過上皮-間質(zhì)作用以及分化形態(tài)的產(chǎn)生而進(jìn)行的。胚胎期發(fā)育停止后，乳腺經(jīng)過青春期、妊娠期以及哺乳期才能發(fā)育完全。在人胚胎發(fā)育5～6周時(shí)，乳腺間質(zhì)在胚胎覆面從頸部到腹股溝誘導(dǎo)生成一對索狀的原始乳線。而這條乳腺在胸部形成了一對所謂的乳腺脊。各種研究表明，Wnt信號對于乳腺的特化和形態(tài)發(fā)生是必不可少的[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，活化小鼠胚胎乳腺區(qū)經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路，與小鼠乳腺形態(tài)發(fā)生一致，并且隨后在乳腺基板和乳腺芽中Wnt信號通路活躍[15]。據(jù)報(bào)道，經(jīng)典的Wnt信號明確了乳腺脊的發(fā)育，但是隨后在細(xì)胞形成基板的時(shí)候表達(dá)受限[15]。Chu等[15]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Dkk1抑制早期經(jīng)典的Wnt信號，隨后wnt10b沿著乳腺脊和所有的基板誘導(dǎo)乳腺發(fā)育。Wnt信號通路的其他靶向正性作用元件，如Lrp6, Lrp5, Lef1和Pygo2，也能導(dǎo)致基板發(fā)育障礙，輕則使其萎縮，重則使其退化；但同時(shí)，Wnt信號通路還刺激β-catenin信號，產(chǎn)生相反的作用，加速擴(kuò)展并誘導(dǎo)基板發(fā)育和基板標(biāo)志物的表達(dá)(wnt 10b和T-box轉(zhuǎn)錄因子3)[16]。當(dāng)基板內(nèi)陷形成瓶狀芽時(shí)，經(jīng)典的Wnt信號對乳腺形態(tài)發(fā)育也是不可或缺的。芽內(nèi)陷取決于乳腺間質(zhì)特化，并由甲狀旁腺素相關(guān)肽(PTHrP)支配。值得注意的是，經(jīng)典的Wnt信號通路在間葉細(xì)胞表達(dá)的相關(guān)報(bào)道中指出，Lef1和一些靶基因的表達(dá)依賴于PTHrP[17]。近年來微陣列研究報(bào)道中指出，在誘導(dǎo)乳腺間質(zhì)特化過程中，β-catenin靶基因可能代表PTHrP的一個(gè)重要分子發(fā)揮作用[18]。

出生后的乳腺發(fā)育暫時(shí)由激素調(diào)節(jié)，但是它們的行為受局部旁分泌因子的空間傳播影響。在青春期，雌激素、生長激素和局部胰島素樣生長因子刺激乳腺芽末端細(xì)胞增殖，使乳腺導(dǎo)管延伸。但是目前，并不確定雌激素與經(jīng)典的Wnt信號通路之間存在直接的關(guān)系。在青春期，雖然只有一部分Wnts高表達(dá)，但是，Wnt5a和Wnt7b mRNA在乳芽末端以及Wnt2在周圍間質(zhì)中表達(dá)尤其豐富[19-20]。研究表明，非經(jīng)典Wnt通路拮抗經(jīng)典Wnt通路在乳腺發(fā)育過程中占據(jù)重要位置。例如，在乳腺形態(tài)發(fā)生極化過程中，Wnt5a丟失能刺激非經(jīng)典信號通路，使細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的β-catenin蛋白增加，并加速導(dǎo)管增生[21]。重要的是，Wnt5a是轉(zhuǎn)化生長因子TGFβ重要的中介物，說明在青春期乳腺導(dǎo)管的形態(tài)發(fā)育過程中，β-catenin信號的低水平是通過TGFβ 和Wnt5a相互拮抗來維持。

4β-catenin與人類乳腺癌

β-catenin通過其粘附復(fù)合物的雙重功能，在眾多的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中作為一個(gè)傳感/轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在人類乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用，包括經(jīng)典的Wnt通路[22]。當(dāng)Wnt通路處于激活狀態(tài)時(shí)，Wnt蛋白與細(xì)胞表面Fz受體結(jié)合，在Dsh的參與下，使GSK-3β失活，因此，β-catenin不能被降解，并進(jìn)入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子相互作用啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程，調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)[23]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Wnt通路異常激活能夠誘發(fā)乳腺腺癌[24]。這些“轉(zhuǎn)化”的Wnt通路能增加乳腺癌細(xì)胞系中的β-catenin表達(dá)，提示它們的致癌作用可以通過經(jīng)典的β-catenin信號傳達(dá)[25]。近年來相關(guān)研究均證實(shí)乳腺癌的發(fā)生與β-catenin通路中相關(guān)基因表達(dá)異常有關(guān)。DVL-1基因編碼Dsh蛋白，是Wnt通路下游的激活劑，在50%的導(dǎo)管乳腺癌中表達(dá)上調(diào)[26]。FRP1/FRZB基因位于人類染色體8p11-21，編碼的卷曲相關(guān)蛋白1(Frp1)分泌Wnt抑制劑，在80%的惡性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)Frp1的表達(dá)被抑制或沉默，這是乳腺癌中最常見的變化之一[27]。AXIN基因位于17q23-q24，編碼的Axin蛋白在一部分乳腺癌中表達(dá)下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，Axin能使細(xì)胞內(nèi)β-catenin不穩(wěn)定，這表明在乳腺癌中有頻繁的雜合子缺失[28]。此外，在36%～50%的乳腺腫瘤中，由于APC基因雜合子缺失，突變和甲基化，使其表達(dá)沉默[29]。多項(xiàng)研究報(bào)告均表明β-catenin在乳腺腫瘤中表達(dá)上調(diào)，且預(yù)后較差[26, 28, 30]。

β-catenin也可不通過Wnt通路機(jī)制穩(wěn)定調(diào)節(jié)。據(jù)報(bào)道，在散發(fā)的遺傳性乳腺癌中，這些途徑中許多關(guān)鍵蛋白(PTEN，ILK，IKKA，IKKb，Pin1和P53)均調(diào)節(jié)異?；虬l(fā)生突變[22]。例如，Pin1蛋白在80%的乳腺癌中上調(diào)，通過抑制相關(guān)APC蛋白穩(wěn)定β-catenin[31]。PTEN和p53基因突變常發(fā)生于Cowden’s和Li Fraumeni綜合癥，表現(xiàn)為25%～50%的易感性易患上乳腺癌，并且PTEN基因缺失與浸潤性導(dǎo)管乳腺癌密切相關(guān)[32-33]。而且研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因的過度表達(dá)部分抑制wnt基因誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生；相反，PTEN基因的丟失和激活A(yù)kt蛋白能通過激活β-catenin引起正常和惡性乳腺干細(xì)胞的擴(kuò)增[10, 33]。這些數(shù)據(jù)表明PTEN作為一個(gè)腫瘤抑制基因，其功能部分是通過Wnt通路介導(dǎo)的。β-catenin和p53以復(fù)雜的方式相互調(diào)節(jié)；β-catenin使p53表達(dá)上調(diào)，及p53能夠穩(wěn)定β-catenin表達(dá)，都是通過GSK-3β依賴性和Siah依賴性機(jī)制[11, 34]。一項(xiàng)基因表達(dá)的研究報(bào)道，在30%腫瘤中β-catenin上調(diào)伴隨Siah和Axin下調(diào)[28]。而且，組織中β-catenin和p53表達(dá)增加，臨床預(yù)后都比較差[30]。在最近的一項(xiàng)小鼠模型的發(fā)育研究中也證實(shí)，乳腺癌中p53和β-catenin之間存在顯著的協(xié)同效應(yīng)[35]。其中也可通過上調(diào)β-catenin的靶基因來增加其表達(dá)[31]。在這些靶基因中，cyclin D1和c-myc在40%的乳腺癌中表達(dá)上調(diào)，而且扭曲蛋白(Twist)與腫瘤細(xì)胞的侵襲特點(diǎn)緊密相關(guān)[36]。所以，β-catenin具有成為判斷乳腺癌預(yù)后指標(biāo)的潛力。

5結(jié)語

綜上所述，β-catenin作為細(xì)胞內(nèi)各種信號通路的節(jié)點(diǎn)，與乳腺發(fā)育及乳腺癌的發(fā)生存在密切聯(lián)系。細(xì)胞膜上β-catenin表達(dá)異常及細(xì)胞內(nèi)Wnt/β-catenin信號通路的異常激活均能導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。臨床上對β-catenin進(jìn)行檢測有助于判斷乳腺癌預(yù)后，而把β-catenin作為治療靶標(biāo)，通過化學(xué)藥物或基因藥物對胞膜及細(xì)胞質(zhì)中β-catenin進(jìn)行調(diào)控，最終達(dá)到抑制腫瘤發(fā)生和發(fā)展，為控制乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展展示出廣闊的應(yīng)用前景。相信隨著相關(guān)研究的深入，全面揭示β-catenin信號傳導(dǎo)在乳腺癌發(fā)生與發(fā)展中的作用，可為乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后提供有效依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ye N, Wang B, Quan ZF, et al. The research progress of the interactions between miRNA and Wnt/beta-catenin signaling pathway in breast cancer of human and mice [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(3): 1075-1079.

[2] Kim EA, Kim JE, Sung KS, et al. Homeodomain-interacting protein kinase 2 (HIPK2) targets beta-catenin for phosphorylation and proteasomal degradation [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2010, 394(4): 966-971.

[3] Ding Y, Su S, Tang W, et al. Enrichment of the β-catenin-TCF complex at the S and G2 phases ensures cell survival and cell cycle progression[J]. J Cell Sci,2014, 127(22): 4833-4845.

[4] Wang SH, Li N, Wei Y, et al. β-catenin deacetylation is essential for WNT-induced proliferation of breast cancer cells[J]. Mol Med Rep, 2014, 9(3): 973-978.

[5] Henry C, Quadir A, Hawkins NJ, et al. Expression of the novel Wnt receptor ROR2 is increased in breast cancer and may regulate both β-catenin dependent and independent Wnt signalling[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2015,141(2): 243-254.

[6] Reya T, Duncan AW, Ailles L, et al. A role for Wnt signalling in self-renewal of haematopoietic stem cells[J]. Nature, 2003, 423(6938): 409-414.

[7] Yan D, Avtanski D, Saxena NK, et al. Leptin-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells requires β-catenin activation via Akt/GSK3- and MTA1/Wnt1 protein-dependent pathways[J]. J Biol Chem, 2012, 287(11): 8598-8612.

[8] Zhang X, Peterson KA, Liu XS, et al. Gene regulatory networks mediating canonical Wnt signal-directed control of pluripotency and differentiation in embryo stem cells[J]. Stem Cells,2013, 31(12): 2667-2679.

[9] Jawanjal P, Salhan S, Dhawan I, et al. Peptidyl-prolyl isomerase Pin1-mediated abrogation of APC-β-catenin interaction in squamous cell carcinoma of cervix [J]. Rom J Morphol Embryol, 2014, 55(1):83-90.

[10] Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauff ret E, et al. Regulation of mammary stem/progenitor cells by PTEN/Akt/beta-catenin signaling[J]. PLoS Biol, 2009, 7(6): e1000121.

[11] Matsuzawa SI, Reed JC. Siah-1, SIP, and Ebi collaborate in a novel pathway for beta-catenin degradation linked to p53 responses[J]. Mol Cell, 2001, 7(5): 915-926.

[12] Peng X, Yang L, Chang H, et al. Wnt/β-catenin signaling regulates the proliferation and differentiation of mesenchymal progenitor cells through the p53 pathway[J]. PLoS ONE, 2014, 9(5): e97283.

[13] Voutilainen M, Lindfors PH, Trela E, et al. Ectodysplasin/NF-κB Promotes Mammary Cell Fate via Wnt/β-catenin Pathway[J]. PLoS Genet, 2015, 11(11): e1005676.

[14] Boras-Granic K, Hamel PA. Wnt-signalling in the embryonic mammary gland [J]. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2013, 18(2):155-163.

[15] Chu EY, Hens J, Andl T, et al. Canonical WNT signaling promotes mammary placodedevelopment and is essential for initiation of mammary glandmorphogenesis[J]. Development, 2004, 131(19): 4819-4829.

[16] Lindvall C, Zylstra CR, Evans N, et al. The Wnt co-receptor Lrp6 is required for normal mouse mammary gland development[J]. PLoS ONE, 2009, 4(16): e5813.

[17] Hiremath M, Wysolmerski J. Parathyroid hormone-related protein specifies the mammary mesenchyme and regulates embryonic mammary development [J]. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2013, 18(2):171-177.

[18] Hiremath M, Dann P, Fischer J, et al. Parathyroid hormone-related protein activates Wnt signaling to specify the embryonic mammary mesenchyme[J]. Development, 2012, 139(22): 4239-4249.

[19] Buhler TA, Dale TC, Kieback C, et al. Localization and quantification of Wnt-2 gene expression in mouse mammary development[J]. Dev Biol, 1993, 155(1): 87-96.

[20] Lane TF, Leder P. Wnt10B directs hypermorphic development and transformation in mammary glands of male and female mice[J]. Oncogene, 1997, 15(18): 2133-2144.

[21] Roarty K, Serra R. Wnt5a is required for proper mammary glanddevelopment and TGF-β-mediated inhibition of ductal growth [J]. Development, 2007, 134(21): 3929-3939.

[22] Hatsell S, Rowlands TR, Hiremath M. Cowin P: The role of b-catenin and Tcfs in mammary development and neoplasia[J]. J Mammary Gland Biol Cancer, 2003, 8(2): 143-156.

[23] Xu J, Prosperi JR, Choudhury N, et al. β-Catenin is required for the tumorigenic behavior of triple-negative breast cancer cells[J]. PLoS ONE, 2015, 10(2): e0117097.

[24] King TD, Suto MJ, Li Y. The Wnt/β-catenin signaling pathway: a potential therapeutic target in the treatment of triple negative breast cancer[J]. J Cell Biochem, 2012, 113(1):13-18.

[25] Wend P, Runke S, Wend K, et al. WNT10B/β-catenin signalling induces HMGA2 and proliferation in metastatic triple-negative breast cancer[J]. EMBO Mol Med, 2013, 5(2):264-279.

[26] Nagahata T, Shimada T, Harada A, et al. Amplification, up-regulationand over-expression of DVL-1, the human counterpart of the Drosophila disheveled gene, in primary breast cancers[J]. Cancer Sci, 2003, 94(6): 515-518.

[27] Ugolini F, Charafe-Jauffret E, Bardou VJ, et al. WNT pathway and mammary carcinogenesis: loss of expression of candidate tumor suppressor gene SFRP1 in most invasive carcinomas except of the medullary type[J]. Oncogene, 2001, 20(41): 5810-5817.

[28] Roh MS, Hong SH, Jeong JS, et al. Gene expression profiling of breastcancers with emphasis of b-catenin regulation[J]. J Korean Med Sci, 2004, 19(2): 275-282.

[29] Swellam M, Abdelmaksoud MD, Sayed Mahmoud M, et al. Aberrant methylation of APC and RARβ2 genes in breast cancer patients [J]. IUBMB Life, 2015, 67(1):61-68.

[30] Chung GG, Zerkowski MP, Ocal IT, et al. b-Catenin and p53 analyses of a breast carcinoma tissue microarray[J]. Cancer, 2004, 100(10): 2084-2092.

[31] Ryo A, Nakamura M, Wulf G, et al. Pin1 regulatesturnover and subcellular localization of b-catenin byinhibiting its interaction with APC[J]. Nat Cell Biol, 2001, 3(9): 793-801.

[32] Farooq A, Walker LJ, Bowling J, et al. Cowden syndrome[J]. Cancer Treat Rev, 2010, 36(8): 577-583.

[33] Depowski PL, Rosenthal SI, Ross JS. Loss of expression of the PTEN geneprotein product is associated with poor outcome in breast cancer[J]. Mod Pathol, 2001, 14(7): 672-676.

[34] Wang D, Wang Y, Kong T, et al. Hypoxia-induced β-catenin downregulation involves p53-dependent activation of Siah-1[J]. Cancer Sci, 2011,102(7):1322-1328.

[35] Ridgeway AG, McMenamin J, Leder P. P53 levels determine outcome during b-catenin tumor initiation and metastasisin the mammary gland and male germ cells[J]. Oncogene, 2005, 25(25): 3518-3527.

[36] Banerjee K, Resat H. Constitutive activation of STAT3 in breast cancer cells: A review[J]. Int J Cancer, 2015.[epub ahead of print]

Role of β-catenin in mammary development and breast carcinoma progression

WANG Zi-yi，ZHAO Hai-dong

(DepartmentofBreastSurgery，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

[Abstract]β-catenin is a multifunctional protein on cell membrane and in cytoplasm. β-catenin plays important roles in mammary development and tumorigenesis through its functions in cell adhesion, signal transduction and regulation of cell-context-specific gene expression. Recent studies indicate critical role of β-catenin signaling in stem cell biology at multiple stages of mammary development, and aberrant activation and accumulation of β-catenin, resulting in the abnormal cell growth, differentiation, metabolism, and biological behavior, are related to tumorigenesis. This review summarizes the signal pathways of β-catenin and its roles in mammary development and breast carcinoma.

[Key words]β-catenin；Wnt signaling pathway；mammary development；breast cancer

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.01.21

作者簡介：王姿懿(1990-)，女，遼寧大連人，碩士研究生。E-mail：wangziyi0216@163.com 通信作者：趙海東，主任醫(yī)師。E-mail：z.hddl@hotmail.com

[中圖分類號]R655.8

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)01-0084-05

(收稿日期:2015-05-26；修回日期:2015-12-28)