鐵與妊娠期糖尿病的研究進(jìn)展

陳丹丹，徐友娣

[南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)，江蘇 南京 210006]

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·綜 述·

鐵與妊娠期糖尿病的研究進(jìn)展

陳丹丹，徐友娣

[南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)，江蘇 南京 210006]

鐵是人體生存的必需微量元素，妊娠合并缺鐵性貧血可以導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體重等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。妊娠期糖尿病同樣是威脅母兒健康的孕期并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)孕期鐵儲(chǔ)備增多與妊娠期糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。鐵誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化及DNA損傷被認(rèn)為是其主要的作用機(jī)制。

鐵； 妊娠期糖尿病； 氧化應(yīng)激； 文獻(xiàn)綜述

妊娠合并缺鐵性貧血是指由鐵缺乏導(dǎo)致的貧血，血紅蛋白(Hb)濃度<110 g·L-1[1]，妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常[2]，兩者均可對(duì)母兒產(chǎn)生不利的影響。但目前關(guān)于孕期是否需要常規(guī)預(yù)防性補(bǔ)鐵仍存在爭(zhēng)議，鐵亦被報(bào)道與GDM的發(fā)病密切相關(guān)。作者將概述孕期補(bǔ)鐵的研究進(jìn)展，并通過(guò)現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)評(píng)估鐵、氧化應(yīng)激及GDM的關(guān)系，為制定合理的孕期補(bǔ)鐵方案提供依據(jù)。

1 孕期補(bǔ)鐵研究進(jìn)展

妊娠合并缺鐵性貧血可以增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，世界衛(wèi)生組織建議每個(gè)孕婦每日都應(yīng)常規(guī)補(bǔ)鐵30～60 mg。但目前關(guān)于孕婦是否需預(yù)防性補(bǔ)鐵仍存在較多的爭(zhēng)議，特別是針對(duì)非貧血孕婦。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述及Mata分析認(rèn)為，孕期補(bǔ)鐵可以提高Hb的濃度，減少鐵缺乏或缺鐵性貧血的發(fā)生，還可以降低低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)及提高新生兒的出生體重，且其關(guān)系呈劑量依賴(lài)性，每日補(bǔ)鐵每增加10 mg，即可使出生體重增加15.1 g、低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)降低3%，此外Hb濃度每提高1 g·L-1，可使出生體重增加14 g，但其并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)孕期補(bǔ)鐵與降低早產(chǎn)率之間的關(guān)系[3]。近期的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述認(rèn)為，孕期常規(guī)補(bǔ)鐵可以提高母體的血液學(xué)指標(biāo)及降低缺鐵性貧血或缺鐵的發(fā)生率，但其并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)孕期常規(guī)補(bǔ)鐵對(duì)分娩孕周、Apgar評(píng)分、早產(chǎn)率以及新生兒死亡率的明顯好處，此外關(guān)于常規(guī)補(bǔ)鐵對(duì)剖宮產(chǎn)率、小于胎齡兒或低出生體重兒發(fā)生率影響的研究結(jié)果也是不一致的[4]。令人遺憾的是，上述兩個(gè)系統(tǒng)綜述均沒(méi)有分別闡述補(bǔ)鐵對(duì)貧血和非貧血孕婦的影響。許多研究認(rèn)為給予鐵充足的孕婦常規(guī)補(bǔ)鐵并沒(méi)有提高母親或胎兒的臨床結(jié)局，或者僅體現(xiàn)在孕婦血液學(xué)指標(biāo)的提高，例如一項(xiàng)在丹麥進(jìn)行的針對(duì)非貧血孕婦[通過(guò)補(bǔ)鐵劑量的不同(20、40、60、80 mg·d-1)分成4組]的實(shí)驗(yàn)表明，常規(guī)補(bǔ)鐵的好處僅僅體現(xiàn)在鐵蛋白濃度的提高上，而4組孕婦分娩時(shí)的Hb、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、胎兒體重、身長(zhǎng)、Apgar評(píng)分及臍帶血pH并沒(méi)有顯著差異[5]。一項(xiàng)在南印度舉行的包含1196名非貧血孕婦的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，每日補(bǔ)鐵大于39.2 mg的孕婦發(fā)生新生兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于每日補(bǔ)充36.6 mg鐵的孕婦顯著提高，此外鐵攝入量與胎齡及出生體重呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[6]。Hwang等[7]發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。對(duì)非貧血孕婦的過(guò)量補(bǔ)鐵以及隨之而來(lái)的Hb濃度升高可能與小于胎齡兒的發(fā)生有關(guān)[8]。此外，補(bǔ)鐵及增多的鐵儲(chǔ)存已經(jīng)被證實(shí)與上調(diào)的氧化應(yīng)激水平及母體妊娠并發(fā)癥有關(guān)。因此有研究指出，當(dāng)母體貧血時(shí)補(bǔ)鐵可以改善妊娠結(jié)局，但當(dāng)母體非貧血或存在較高的儲(chǔ)存鐵水平時(shí)，預(yù)防性補(bǔ)鐵則會(huì)增加妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[9- 10]。為了確保合適的鐵補(bǔ)充，Milman[11]提出根據(jù)早孕期鐵蛋白濃度的個(gè)性化補(bǔ)鐵方案，當(dāng)鐵蛋白濃度>70μg·L-1時(shí)不建議補(bǔ)鐵，當(dāng)鐵蛋白濃度在30～70μg·L-1時(shí)每日補(bǔ)充30～40 mg，當(dāng)鐵蛋白濃度<30μg·L-1時(shí)則每日補(bǔ)充60～80 mg。我國(guó)針對(duì)非貧血孕婦的推薦性補(bǔ)鐵方案是：當(dāng)鐵蛋白濃度<30μg·L-1，則每日補(bǔ)充鐵劑60 mg，8周后評(píng)估療效[1]。

2 鐵與氧化應(yīng)激

鐵離子作為生物氧化損傷的催化劑，是引起氧化應(yīng)激的一個(gè)重要原因。機(jī)體過(guò)多的鐵離子通過(guò)Fenton反應(yīng)(Fe2++H2O2→Fe3++OH-+HO-)催化自由基的生成，同時(shí)氧自由基又可進(jìn)一步在游離鐵的作用下形成更強(qiáng)的羥自由基或鐵氧離子等活性氧簇，啟動(dòng)一系列的自由基連鎖反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化及DNA損傷引起組織細(xì)胞功能失調(diào)。

妊娠可以導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激水平提高。許多學(xué)者研究了孕婦鐵劑補(bǔ)充與上調(diào)的氧化應(yīng)激水平之間的關(guān)系。Lachili等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在第三孕期每天補(bǔ)充100 mg鐵和500 mg維生素C可以使分娩時(shí)的血漿硫巴比妥酸反應(yīng)物(脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物)濃度顯著增加。但是，維生素C對(duì)脂質(zhì)氧化的作用也不能排除，因?yàn)榫S生素C不僅可以促進(jìn)鐵的吸收，也可以通過(guò)鐵依賴(lài)性反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化過(guò)程，此外，作為一個(gè)抗氧化劑，維生素C可以劑量依賴(lài)性地影響脂質(zhì)氧化。另一項(xiàng)針對(duì)臨界貧血孕婦的研究表明，給予每天36 mg的鐵持續(xù)4周并沒(méi)有明顯改變機(jī)體氧化應(yīng)激水平[13]。Devrim等[14]進(jìn)行了一個(gè)包括27名孕婦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，12名每天補(bǔ)充100 mg鐵，余15名未予任何干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)鐵組氧化指標(biāo)丙二醛的水平顯著升高[(2.00±0.32)vs(1.55 ± 0.27)nmol·ml-1，P<0.05]，而其抗氧化指標(biāo)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平顯著下降[(0.49±0.03)vs(0.58±0.04)IU·ml-1，P<0.05]。Viteri等[15]探討了針對(duì)非貧血孕婦每天60 mg或每周120 mg的鐵補(bǔ)充是否能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，其結(jié)果表明，每日補(bǔ)鐵60 mg組的硫巴比妥酸反應(yīng)物顯著提高，而每周補(bǔ)鐵120 mg組則升高不明顯。Zhuang等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中當(dāng)鐵攝入量≥60 mg·d-1可以誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，小于該劑量的報(bào)道則十分稀少。除了誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，氧化應(yīng)激反應(yīng)還可以導(dǎo)致DNA損傷。Mello- Filho等[17]研究發(fā)現(xiàn)，鐵可能是芬頓反應(yīng)誘導(dǎo)DNA損傷的主要催化劑。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了補(bǔ)鐵與DNA損傷的關(guān)系，例如Premkumar等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，相對(duì)于給予100 mg·kg-1口服鐵的小鼠，給予300 mg·kg-1口服鐵可以顯著提高肝臟內(nèi)DNA降解堿基(二氫胸腺嘧啶、5- OH尿嘧啶、5- OH甲尿嘧啶)的濃度。Tuomainen等[19]同樣發(fā)現(xiàn)機(jī)體鐵儲(chǔ)存與DNA損傷(8- OHdG)的正相關(guān)關(guān)系。系統(tǒng)綜述表明藥物劑量的鐵補(bǔ)充(≥10倍的推薦膳食量)將誘導(dǎo)DNA損傷，而關(guān)于低劑量鐵補(bǔ)充與DNA損傷的研究則較少[16]。

3 鐵與GDM

近年來(lái)，許多學(xué)者研究了鐵與GDM的關(guān)系。一項(xiàng)針對(duì)399名非貧血孕婦的前瞻性研究表明，每日攝入136.2 mg鐵的孕婦患GDM的風(fēng)險(xiǎn)較每日攝入36 mg 或11.6 mg的孕婦高2.35倍[20]。一項(xiàng)觀察性研究表明，鐵劑補(bǔ)充與糖耐量異常相關(guān)，補(bǔ)鐵組是未補(bǔ)鐵組的2倍(70.8%vs44.4%)[21]。另一項(xiàng)在香港進(jìn)行的包括1 165名孕婦的隨機(jī)對(duì)照研究表明，自早孕期開(kāi)始每日補(bǔ)充60 mg鐵并沒(méi)有增加GDM的風(fēng)險(xiǎn)，反而可以增加胎兒出生體重及減少早產(chǎn)率[22]。在這項(xiàng)研究中，受試者的Hb分布在80～140 g·L-1之間，研究者并沒(méi)有分別評(píng)估補(bǔ)鐵對(duì)貧血和非貧血孕婦的影響，這可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。另外一項(xiàng)在芬蘭組織的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，常規(guī)補(bǔ)鐵(每次100 mg鐵)并沒(méi)有增加糖耐量異常相關(guān)不良并發(fā)癥[23]。然而最近有研究指出，只有血紅素鐵的攝入可以提高GDM的風(fēng)險(xiǎn)[24]。每1 mg血紅素鐵的攝入可以使GDM的風(fēng)險(xiǎn)提高51%[25]。

此外，多種生物標(biāo)志物被用于評(píng)估鐵狀態(tài)與GDM的關(guān)系。有研究報(bào)道高血清鐵濃度與GDM的高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[26- 27]，同樣也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明血清鐵水平與GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[28]，甚至沒(méi)有關(guān)系[29- 30]。反映機(jī)體鐵儲(chǔ)存的血清鐵蛋白濃度被報(bào)道與GDM的發(fā)病具有正相關(guān)關(guān)系[27,31- 34]。一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，GDM組的血漿鐵蛋白濃度明顯高于非GDM組，但是在排除了孕前體質(zhì)指數(shù)后，其差異便不再顯著[32]。Zein等[35]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，早孕期的血清鐵蛋白濃度與母體糖耐量異常顯著相關(guān)，特別是當(dāng)鐵蛋白濃度>38.8μg·L-1時(shí)，該組的OGTT 2 h血糖水平顯著高于其他實(shí)驗(yàn)組，他指出早孕期的鐵蛋白濃度可作為非貧血孕婦糖耐量不良的預(yù)測(cè)因子，但其并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鐵蛋白濃度與糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)系。近來(lái)發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)鐵吸收利用的鐵調(diào)素在GDM孕婦血漿中也是升高的[36]。Hb與GDM的關(guān)系也越來(lái)越得到重視，研究發(fā)現(xiàn)第一孕期的Hb濃度>130 g·L-1是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]，然而Chen等[32]研究卻并未證實(shí)此結(jié)果。最近姚友春等[38]也研究了Hb水平與GDM發(fā)病的關(guān)系，其結(jié)果表明，早孕期高水平Hb(Hb ≥125 g·L-1)者GDM發(fā)病率是Hb<125 g·L-1者的5.3倍。Afkhami- Ardekani等[26]認(rèn)為Hb與GDM發(fā)病的相關(guān)關(guān)系建立在機(jī)體具備充足鐵儲(chǔ)存的前提下。此外，有研究報(bào)道，GDM的發(fā)病率負(fù)相關(guān)于缺鐵性貧血的發(fā)病率，缺鐵性貧血是GDM的保護(hù)性因素[39]。然而，也有研究認(rèn)為機(jī)體的鐵狀態(tài)(血清鐵、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力)與糖耐量異常沒(méi)有相關(guān)關(guān)系[40]。綜上，我們可以認(rèn)為血清鐵蛋白可能與GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而其他鐵相關(guān)參數(shù)與GDM的關(guān)系則相對(duì)不一致。

4 氧化應(yīng)激與GDM

研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可以通過(guò)多元醇通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物的生成、己糖胺通路、蛋白激酶C的活化以及線(xiàn)粒體活性氧簇的生成等途徑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生[41]。近年有研究報(bào)道了GDM與升高的氧化應(yīng)激水平之間的關(guān)系，其主要通過(guò)測(cè)量機(jī)體脂質(zhì)氧化及DNA損傷標(biāo)志物的水平，然而其測(cè)量時(shí)間均是在糖尿病診斷時(shí)或者孕晚期，因此并不能判斷是升高的氧化應(yīng)激水平誘發(fā)了GDM，還是高糖環(huán)境導(dǎo)致了氧化應(yīng)激水平的升高[42- 43]。Qiu等[44]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照試驗(yàn)，在孕20周之前測(cè)量母體尿液中8- OHdG(DNA損傷標(biāo)志物)的濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM組的濃度顯著高于對(duì)照組，提示上調(diào)的氧化應(yīng)激發(fā)生在GDM之前，參與了GDM的發(fā)病。

5 結(jié)論與展望

多數(shù)研究表明，孕期常規(guī)預(yù)防性補(bǔ)鐵并不會(huì)明顯改善妊娠結(jié)局，對(duì)非貧血孕婦進(jìn)行預(yù)防性補(bǔ)鐵還會(huì)增加低出生體重兒、小于胎齡兒等不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。鐵與氧化應(yīng)激及GDM具有十分密切的關(guān)系，但目前的研究均只局限在臨床觀察層面，未來(lái)仍需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)明確其詳細(xì)作用機(jī)制，為GDM的診治及孕期合理補(bǔ)鐵方案的制定提供可靠的依據(jù)。

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2016- 01- 22

2016- 02- 29

陳丹丹(1989-)，女，江蘇宿遷人，在讀碩士研究生。E- mail：chendandan90@126.com

徐友娣 E- mail：xuud2006@aliyun.com.cn

陳丹丹，徐友娣.鐵與妊娠期糖尿病的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，35(4)：627- 630．

R714.256

A

1671- 6264(2016)04- 0627- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.036