熱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展

鄭曦，張青，郭宏騫

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210008)

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·綜 述·

熱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展

鄭曦1，2，張青2，郭宏騫2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210008)

熱灌注化療作為一種新興而有效的輔助治療手段，能夠有效地降低非肌層浸潤性膀胱癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高患者的無腫瘤生存時間，改善其生存質(zhì)量。作者就膀胱癌熱灌注化療的研究應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

熱灌注化療； 非肌層浸潤性膀胱癌； 復(fù)發(fā)； 文獻綜述

膀胱癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)居惡性腫瘤的第11位，在男性中排名第7位，女性中則排在第10位之后[1- 2]。在我國，膀胱癌居中國男性泌尿生殖系惡性腫瘤發(fā)病率第1位，居中國惡性腫瘤發(fā)病率第8位[3]。根據(jù)腫瘤分期、治療及預(yù)后，膀胱癌可被分為非肌層浸潤性膀胱癌(non- muscle invasive bladder cancer，NMIBC)、肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)及轉(zhuǎn)移性膀胱癌(metastatic bladder cancer)三大類。初診患者中，約75%的患者為NMIBC，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后，有超過50%的患者會復(fù)發(fā)，其中15%～30%的患者進展為MIBC[2，4- 6]。因其較高的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率，NMIBC的診療過程需要長期的監(jiān)測和干預(yù)，從而給患者及社會造成了巨大的壓力[7- 8]。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)是治療NMIBC的主要手段，同時，膀胱內(nèi)灌注化療(IVC)和膀胱內(nèi)免疫治療如卡介苗(BCG)灌注作為術(shù)后的輔助治療手段，能夠有效地減少膀胱癌復(fù)發(fā)。研究表明，TURBT術(shù)后24 h內(nèi)行IVC最高能使膀胱癌復(fù)發(fā)率下降30%[9]。從防范NMIBC復(fù)發(fā)、進展的角度來說，BCG是公認(rèn)的最有效的一線灌注藥物，而即使接受了BCG灌注治療，最終也會有近40%的患者復(fù)發(fā)[10- 11]。因此，我們需要找到更為行之有效的方法來提高灌注藥物的療效。

1 熱灌注化療(CHT)的應(yīng)用

應(yīng)用熱療的方法治療腫瘤最早可以追溯到1910年，由Coley等[12- 13]提出。Colombo等[14]首先報道了可以將熱療應(yīng)用于淺表性膀胱腫瘤的治療，膀胱內(nèi)窺鏡和組織病理學(xué)結(jié)果證實使用絲裂霉素C進行CHT能有效地殺死腫瘤組織，且不伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生?；颊叩恼w治療應(yīng)答率為90.8%。

膀胱CHT相關(guān)文獻中所使用的治療策略都不盡相同，但絲裂霉素C是最廣為使用的CHT藥物。其用法是：將40 mg的絲裂霉素C溶于50 ml蒸餾水，分為20 mg劑量的兩輪，每輪在膀胱內(nèi)熱灌注持續(xù)30 min，共60 min，該治療每周1次，持續(xù)6～8周。

1.1 低、中危及部分高危NMIB患者使用CHT的療效

在一項由Colombo等[15]主持的多中心隨機前瞻性研究中，83名接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后的患者，分別持續(xù)行絲裂霉素C普通灌注化療和絲裂霉素C的CHT。結(jié)果顯示，CHT組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于普通灌注組患者(分別是17.1%和57.5%，P=0.002)。隨后，該研究組于2011年報道了一項具有迄今為止最長CHT隨訪時間的研究結(jié)果，截至90個月的中位隨訪時間點，行CHT治療的患者僅有14人復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)比例為40%，行普通膀胱灌注化療的患者則有32人復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)比例為80%。無疾病生存時間也具有顯著差異(P<0.001)[16]。另一些文獻報道也證明了這一觀點，絲裂霉素C聯(lián)合膀胱CHT較絲裂霉素C普通膀胱灌注化療能顯著提高患者的無腫瘤生存率，且最高能降低NMIBC患者近59%的復(fù)發(fā)風(fēng)險[17- 19]。Kiss等[20]的研究入組了2003—2009年間21名確診復(fù)發(fā)的NMIBC患者，其中11名患者(52%)由于尿脫落細(xì)胞陽性而接受40 mg絲裂霉素C每周1次CHT共12周的治療策略。10人因尿脫落細(xì)胞陰性而接受20 mg絲裂霉素C每周1次CHT共6周的治療策略。截至50個月的中位隨訪時間點，所有的TaG1及43%的TaG2的患者未見腫瘤復(fù)發(fā)。Gofrit等[21]對52名高危NMIBC患者行CHT治療，在15.2個月的中位隨訪時間內(nèi)，無腫瘤復(fù)發(fā)率為71%。van der Heijden等[22]對90例高危NMIBC患者行持續(xù)CHT治療，前4～6個療程每周1次，后4～6個療程每月1次。結(jié)果顯示，治療后1年腫瘤復(fù)發(fā)率為14.3%，2年腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險為24.6%。

因此，對中低危及部分高危的NMIBC患者來說，膀胱CHT相較于單純行膀胱灌注化療能有效減少腫瘤復(fù)發(fā)和延緩進展。

1.2 BCG治療失敗患者使用CHT的療效

Arends等[23]在其單中心回顧性研究中入組了160名膀胱癌患者，其中80.6%是BCG治療失敗的患者。受試者均使用Synergo系統(tǒng)行6～8個單周的CHT治療。結(jié)果顯示，其1年及2年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為60%和47%。Nativ等[24]報道了111名膀胱免疫灌注治療后復(fù)發(fā)的患者接受CHT，其1年及2年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為85%和56%。結(jié)果分析指出，接受CHT少于10個療程的患者較其他患者有更高的2年復(fù)發(fā)率(分別是61%和39%，P=0.01)。上述報道表明，CHT為BCG治療失敗的低級別復(fù)發(fā)性膀胱癌患者提供了一種有效的治療手段，延緩了患者的腫瘤復(fù)發(fā)，提高了患者的生活質(zhì)量。

2 CHT的作用機制

2.1 CHT的直接細(xì)胞毒性

熱療產(chǎn)生的熱能可以直接影響細(xì)胞復(fù)制、凋亡周期中的相關(guān)蛋白、激酶和細(xì)胞因子。Jen等[25]研究了不同級別膀胱癌細(xì)胞系對溫度耐受能力的差異，結(jié)果顯示，膀胱癌細(xì)胞系級別越高，其對高溫的耐受性越差。由于DNA合成期(S期)RNA及DNA的合成減少及細(xì)胞分裂期(M期)的延長，熱能產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的初始效應(yīng)以細(xì)胞呈線性增長為特征[26- 27]。同時，CHT導(dǎo)致的細(xì)胞分裂周期的延長使得腫瘤細(xì)胞大量快速增殖能力丟失且部分規(guī)避凋亡的通路失效，從而達(dá)到促腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。細(xì)胞在40～43 ℃時即會發(fā)生可逆的損傷，DNA與蛋白質(zhì)的損傷修復(fù)能力隨溫度的升高而下降[28]。正常組織細(xì)胞在高溫條件下能耐受47 ℃約1 h，而惡性腫瘤細(xì)胞僅能耐受43 ℃約1 h。當(dāng)溫度超過43 ℃時，隨著時間的延長，腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜破裂、蛋白變性、骨架崩塌，最終使凋亡通路活化。故而43 ℃被稱為惡性腫瘤細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度[25，29- 30]。

2.2 CHT的腫瘤內(nèi)血管影響

熱療對腫瘤內(nèi)血管的影響主要分為血管生成抑制和血流改變兩個方面。腫瘤的生存及進展依賴于豐富的血供基礎(chǔ)，Roca等[31]在體外及體內(nèi)實驗中均證實，熱量(39～45 ℃)作用于腫瘤中血管內(nèi)皮細(xì)胞，能夠抑制腫瘤內(nèi)血管網(wǎng)的形成。而這種血管生成抑制作用的起效溫度卻低于血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及致死溫度。血管生成抑制的實現(xiàn)并非是由于熱療對血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接致死性損傷，而是通過相關(guān)基因調(diào)控，諸如血纖維蛋白溶酶原活化抑制因子(PAI- 1)的上調(diào)來實現(xiàn)的。當(dāng)溫度初始升高時，膀胱正常組織及腫瘤組織中的血管網(wǎng)擴張，血流增多，有利于化療藥物的遞送和利用。隨著溫度及持續(xù)時間的增加，腫瘤組織較正常組織的血供會明顯減少，這可能是由于初始條件下腫瘤組織的血管就已經(jīng)較高程度擴張的緣故[32- 33]。

2.3 CHT與化療藥物的協(xié)同

熱療與化療藥物相結(jié)合應(yīng)用于腫瘤的治療已在臨床上開展了多年并取得了良好的療效。van der Heijden等[34]通過研究絲裂霉素C、表阿霉素、吉西他濱、EO9等化療藥物與43 ℃熱療60 min單獨或聯(lián)合使用對膀胱癌細(xì)胞的殺傷能力。研究發(fā)現(xiàn)，單獨熱療并不足以殺死膀胱癌細(xì)胞，單獨化療效率最高的藥物是EO9，表阿霉素與熱療聯(lián)合治療對膀胱癌細(xì)胞的殺傷效率最高，達(dá)到50%。同時，研究者發(fā)現(xiàn)，作為調(diào)控DNA損傷修復(fù)和凋亡的基因P53在溫度高于41 ℃時會失活，一定程度上介導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡。

2.4 CHT與免疫系統(tǒng)的協(xié)同

外源性地使機體溫度上升，達(dá)到類似于機體發(fā)熱的溫度范圍38～43 ℃時，機體的免疫系統(tǒng)活化，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)。高溫使樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化，樹突狀細(xì)胞捕捉腫瘤細(xì)胞釋放的抗原后呈遞給巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。值得一提的是，在高溫的環(huán)境中，熱休克蛋白的表達(dá)會上調(diào)，它們與腫瘤細(xì)胞膜結(jié)合，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞識別并作用于腫瘤細(xì)胞，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的[35- 37]。

3 CHT臨床設(shè)備

3.1 Synergo系統(tǒng)

目前世界范圍內(nèi)使用的絕大多數(shù)CHT設(shè)備都是產(chǎn)自荷蘭阿姆斯特丹的Synergo系統(tǒng)。該系統(tǒng)由膀胱內(nèi)探頭、熱電偶導(dǎo)尿套管和體外循環(huán)設(shè)備三部分組成。膀胱內(nèi)探頭內(nèi)含915 MHz的射頻探針，能定點加熱膀胱尿路上皮，并使溫度維持在41～44 ℃。熱電偶導(dǎo)尿套管能夠介導(dǎo)灌注液體的流入、流出，且其自帶5個熱電偶式溫度計，其中3個控制探頭溫度為高溫，另2個控制導(dǎo)尿管溫度為低溫，以防不必要的尿道損傷和藥性流失。體外循環(huán)設(shè)備由微型循環(huán)泵和化療藥池組成，保證化療藥物能持續(xù)流動地完成膀胱灌注。Synergo系統(tǒng)所負(fù)載的化療藥物主要是絲裂霉素C。該系統(tǒng)的優(yōu)勢主要在于可以靶向熱灌注治療，且對熱療區(qū)域外組織的損傷較小[14，38]。

3.2 BSD- 2000系統(tǒng)

BSD- 2000系統(tǒng)初始被用作一種盆腔腫瘤的放療后輔助熱療手段[39]。隨后，Wittlinger等[40]運用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)、放療、化療和熱療四聯(lián)療法治療高危低級別膀胱癌，取得了較好的療效。其熱療所用設(shè)備即為BSD- 2000。此系統(tǒng)主要通過一個環(huán)繞患者盆腔的24陣列的射頻線路產(chǎn)生并傳遞高熱(40～45 ℃)到膀胱，同時進行灌注化療。其頻率為75～120 MHz，每個療程45～60 min。優(yōu)點是允許患者同時接受化療和放療。

3.3 AMC4/AMC8系統(tǒng)

AMC4/AMC8系統(tǒng)由單排或雙排的70 MHz波導(dǎo)管環(huán)線組成。每個波導(dǎo)有一個獨立的水團散射裝置，能夠在使患者體表冷卻的同時使電磁區(qū)域入射至患者體內(nèi)。雙排的波導(dǎo)管能在人體深部建立重疊的電磁區(qū)域，從而達(dá)到3D立體熱療的效果。系統(tǒng)所能達(dá)到的適宜溫度同樣為40～45℃。該系統(tǒng)的優(yōu)點在于能深入人體建立電磁領(lǐng)域并允許患者同時接受放、化療操作[41- 42]。

3.4 BWT系統(tǒng)

BWT系統(tǒng)是一種膀胱灌注藥物遞送加熱系統(tǒng)。該系統(tǒng)主要通過一個18 F的彈性導(dǎo)管遞送并加熱灌注藥物，使之維持在44.5 ℃。灌注方法為：每次將40 mg絲裂霉素C溶解于50 ml生理鹽水中，膀胱壁加熱至42.5～45 ℃，維持60 min。由于該系統(tǒng)通過導(dǎo)管循環(huán)遞送恒溫液體，因而不會對膀胱外壁造成損傷[43]。

3.5 Combat BRS系統(tǒng)

Combat BRS系統(tǒng)是一種膀胱再循環(huán)系統(tǒng)，由英國Combat Medical公司研制。該裝置是一個置于體外的熱流無菌一次性袋樣裝置，將膀胱灌注液不斷地循環(huán)泵入膀胱。同時三腔導(dǎo)尿管內(nèi)有液體溫度和流速監(jiān)測調(diào)節(jié)裝置。優(yōu)勢是材料成本較其他系統(tǒng)低廉。Sousa等[44- 45]在臨床試驗中，針對中高危非浸潤性膀胱癌患者，將80 mg絲裂霉素C溶于50 ml的生理鹽水中，通過Combat BRS系統(tǒng)將溫度加熱至43 ℃，膀胱內(nèi)循環(huán)灌注維持60 min，共計8次治療后于疑似腫瘤位置行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，病理結(jié)果顯示53%的患者無腫瘤細(xì)胞殘留，但47%的患者仍有炎癥化及凝固性壞死的腫瘤細(xì)胞殘留。

除以上列述的熱療設(shè)備外，尚有Sonotherm、Unithermia系統(tǒng)等。這些靶向的、恒溫的諸多熱灌注設(shè)備的出現(xiàn)推動了膀胱CHT概念的廣泛應(yīng)用。

4 CHT的安全性評估

4.1 全身不良反應(yīng)

由于膀胱黏膜的自身屏障保護作用，大多數(shù)藥物在進入膀胱后僅有不到5%的劑量能夠被吸收進入血液循環(huán)[46]。較常用的化療藥物如絲裂霉素C，其產(chǎn)生骨髓抑制等全身副反應(yīng)的濃度約為400 ng·ml-1[15]。而Paroni等[47]的研究表明，使用40 mg的絲裂霉素C行膀胱CHT，其最高所能達(dá)到的血藥濃度約為57.9 ng·ml-1，遠(yuǎn)低于其產(chǎn)生全身副反應(yīng)血藥濃度的閾值。皮疹作為CHT較常見的全身不良反應(yīng)，最早由Colombo等[14]報道，即接受絲裂霉素C CHT的患者中最高有近6%的人出現(xiàn)了皮疹，與單用絲裂霉素C的患者皮疹發(fā)生率相近。而血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能等指標(biāo)并無顯著性變化[15]。

4.2 局部不良反應(yīng)

大多數(shù)的研究均使用通用不良反應(yīng)毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)來評估實驗中的不良反應(yīng)，由此使不同的研究具有可比性。膀胱痙攣和疼痛是CHT治療過程中最常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率分別為2%～40%和8%～27%[21]。而CHT后最常見的不良反應(yīng)則是血尿和尿路刺激癥狀(包括尿頻、尿急、排尿困難和夜尿增多)，其總發(fā)生率分別為25.6%和6.0%[38，48]。目前尚無嚴(yán)重的關(guān)于熱損傷不良反應(yīng)的報道，但是膀胱后壁熱損傷在治療后較為常見，總發(fā)生率約40.2%。其診斷需借助膀胱內(nèi)窺鏡檢查，以充血黏膜組織環(huán)繞的小型淺表性褪色斑為特征。這種區(qū)域性的不良反應(yīng)能夠隨時間自愈且通常不會產(chǎn)生臨床癥狀[17，38]。因此，膀胱CHT是一種較為安全的輔助治療手段，其誘發(fā)嚴(yán)重不良事件的報道極其罕見，大多數(shù)報道的不良反應(yīng)均為輕中度、瞬時性的反應(yīng)(CTCAE Ⅰ/Ⅱ)，可在數(shù)天內(nèi)自發(fā)性緩解[21]?；颊哂捎贑HT引發(fā)局部不良反應(yīng)而最終終止試驗的發(fā)生率僅為3.8%[38]。

5 結(jié)語及展望

目前，對NMIBC的患者來說，CHT是一種簡單、安全而有效的治療手段，能延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與進展。一些研究已經(jīng)證實CHT與絲裂霉素C聯(lián)用的效率高于單用絲裂霉素C灌注化療，但尚無研究證明CHT與一線BCG灌注化療的效果優(yōu)劣。對于BCG治療失敗的復(fù)發(fā)性中、低危膀胱癌患者和部分高危膀胱癌患者來說，CHT為其提供了一種新的選擇。尤其是不適宜手術(shù)或拒絕根治性膀胱切除術(shù)的患者，可以通過CHT延緩腫瘤復(fù)發(fā)時間，提高生活質(zhì)量。

CHT作為新興而有效的治療手段，具有巨大的臨床應(yīng)用價值。但其目前缺乏唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其受益的患者群體，化療藥物、熱療方式、溫度及治療周期的選擇等細(xì)節(jié)需要更多的研究加以明確。

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2016- 01- 19

2016- 03- 03

鄭曦(1990-)，男，廣東汕頭人，在讀碩士研究生。E- mail：ok.zx@163.com

郭宏騫 E- mail：dr.ghq@163.com

鄭曦，張青，郭宏騫.熱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2016，35(4)：617- 621．

R737.14; R730.53

A

1671- 6264(2016)04- 0617- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.034