腹式子宮切除術(shù)中0.6%甲磺酸羅哌卡因脊髓麻醉的有效劑量*

時(shí)利榮，崔成立，王靜，祁風(fēng)靈，葛華，郭俊利，陳軍妹（內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，內(nèi)蒙古包頭014010）

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腹式子宮切除術(shù)中0.6%甲磺酸羅哌卡因脊髓麻醉的有效劑量*

時(shí)利榮，崔成立，王靜，祁風(fēng)靈，葛華，郭俊利，陳軍妹
（內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，內(nèi)蒙古包頭014010）

摘要：目的觀察研究0.6%甲磺酸羅哌卡因在腹式子宮切除術(shù)腰麻聯(lián)合硬膜外麻醉中蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的有效劑量。方法隨機(jī)選取婦科腹式子宮切除術(shù)患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，每組20例。單因素設(shè)計(jì)，采用序貫試驗(yàn)的Robbins-Monro法，監(jiān)測(cè)血壓、心電圖、術(shù)中惡心、嘔吐，觀察感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯、術(shù)后并發(fā)癥及追蹤1個(gè)月后肝、腎功能是否發(fā)生變化，記錄達(dá)到有效劑量標(biāo)準(zhǔn)、超過(guò)有效劑量標(biāo)準(zhǔn)、未達(dá)到有效劑量標(biāo)準(zhǔn)的情況，并據(jù)此分析研究。結(jié)果在腹式子宮切除術(shù)腰麻聯(lián)合硬膜外麻醉中，應(yīng)用0.6%甲磺酸羅哌卡因使蛛網(wǎng)膜下腔阻滯達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者的生命體征平穩(wěn)，心電圖未見(jiàn)明顯變化，術(shù)中偶有惡心，無(wú)嘔吐。其半數(shù)有效劑量（ED50）為15.33 mg，95%可信區(qū)間為13.56，16.76。結(jié)論0.6%甲磺酸羅哌卡因可以安全有效地應(yīng)用于腰麻聯(lián)合硬膜外麻醉蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，ED50為15.33 mg，無(wú)明顯毒副作用，對(duì)循環(huán)影響較輕。

關(guān)鍵詞：0.6%甲磺酸羅哌卡因；蛛網(wǎng)膜下腔阻滯；有效劑量；腹式子宮切除術(shù)

Effective dose of 0.6% Ropivacaine mesylate for spinal block of combined spinal-epidural anesthesia of abdominal hysterectomy*

Li-rong Shi, Cheng-li Cui, Jing Wang, Feng-ling Qi, Hua Ge, Jun-li Guo, Jun-mei Chen
(Department of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital, Baotou Medical College, Inner Mongolia University of Science and Technology, Baotou, Inner Mongolia 014010, China)

Abstract:Objective To study the effective dose of 0.6% Ropivacaine mesylate for spinal block of combined spinal-epidural anesthesia in abdominal hysterectomy. Methods Eighty patients of elective abdominal hysterectomy were selected randomly, given serial number and divided into four groups (20 in each group) according to the random number table. Single factor design was carried out for Robbins-Monroˊs procedure of sequential trials. The level of anesthesia plane of sensory nerve block and motor nerve block was observed. Blood pressure, electrocardiogram, nausea and vomiting were monitored, and postoperative side effects, changes in liver and kidney function one month after operation were tracked. Some criteria such as the effective-dose standard, the standard of over effective-dose and suboptimal dose standard were evaluated and recorded. The results were analyzed by statistic software 19.0. Results When the optimal standard of spinal block was attained by 0.6% Ropivacaine mesylate, the patients had smooth and steady life signs, and showed no changes of heart rhythm on ECG, sometimes nausea but no vomiting during operation. The median effective dose (ED50) was 15.33 mg, 95% confidence interval was from 13.56 to 16.76. Conclusions 0.6% Ropivacaine mesylate can be used safely and effectively for spinal block with combined spinal-epidural anesthesia. Its ED50 is 15.33 mg. It does not have significant toxic or side effects, and only produces mild effect on circulation system.

Keywords: 0.6% Ropivacaine mesylate; spinal block; effective dose; abdominal hysterectomy

甲磺酸羅哌卡因是一新型酰胺類局部麻醉藥，穩(wěn)定性好，藥代動(dòng)力學(xué)與鹽酸羅哌卡因相似[1]，神經(jīng)毒性較弱，已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，推測(cè)其在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯中可能對(duì)循環(huán)影響較小。國(guó)外文獻(xiàn)未見(jiàn)甲磺酸羅哌卡因用于蛛網(wǎng)膜下腔的有關(guān)報(bào)道。汪俊芳等[2]報(bào)道大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射甲磺酸羅哌卡因，高濃度時(shí)麻醉起效時(shí)間縮短，作用維持時(shí)間延長(zhǎng)，可引起脊髓神經(jīng)損傷，其嚴(yán)重程度與濃度相關(guān)，但神經(jīng)功能可以恢復(fù)；陳朝輝等[3]報(bào)道甲磺酸羅哌卡因用于腰麻聯(lián)合硬膜外麻醉（以下簡(jiǎn)稱腰硬聯(lián)合麻醉）。本研究以腹式子宮切除術(shù)腰硬聯(lián)合麻醉來(lái)評(píng)價(jià)0.6%甲磺酸羅哌卡因蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的有效劑量及作用，為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取內(nèi)蒙古包頭地區(qū)患子宮腺肌瘤或多發(fā)子宮肌瘤擇期行腹式子宮切除術(shù)患者80例，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society Of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)，年齡45～60歲，體重50～70 kg，身高1.55～1.70 m。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)無(wú)酰胺類局部麻醉藥過(guò)敏史，無(wú)濫用藥物史，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患史，無(wú)血液系統(tǒng)疾患史，無(wú)精神疾病史，無(wú)腰椎疾患手術(shù)史，無(wú)脊柱側(cè)彎，可以進(jìn)行漢語(yǔ)言溝通，肝腎功能正常者。

1.1.2甲磺酸羅哌卡因1.2%甲磺酸羅哌卡因（120 mg/10 ml）商品名：力蒙樂(lè)（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060477），西安力邦制藥有限公司生產(chǎn)。0.6%甲磺酸羅哌卡因配方A為2.0 ml 1.2%甲磺酸羅哌卡因+0.4 ml 10%葡萄糖+1.6 ml 0.9%生理鹽水；0.6%甲磺酸羅哌卡因配方B為1.2%甲磺酸羅哌卡因+等量0.9%生理鹽水。

1.1.3器械一次性腰麻聯(lián)合硬膜外麻醉包（江蘇華星醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)），16號(hào)硬膜外穿刺針，5號(hào)筆尖式型蛛網(wǎng)膜下穿刺針，多功能監(jiān)護(hù)儀（ZONDAN牌，DS120E型，深圳市和心重典醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)）。備好麻黃素、阿托品、麻醉機(jī)和全身麻醉插管包（喉鏡、氣管插管導(dǎo)管、氣管插管導(dǎo)絲等）。本研究經(jīng)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署書(shū)面知情同意書(shū)?；颊甙慈朐喉樞蚓幪?hào)，以隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，每組20例，劑量增減梯度為1.8 mg,分別為：A組13.2 mg/2.2 ml，B組15.0 mg/2.5 ml，C 組16.8 mg/2.8 ml，D組18.6 mg/3.1 ml。實(shí)現(xiàn)單因素、隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，完全雙盲隨機(jī)選取病例。采用序貫試驗(yàn)中的Robbins-Monro隨機(jī)逼近法分析。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1麻醉方式患者入手術(shù)室后從上肢開(kāi)放一條靜脈，麻醉前予以杜冷丁25 mg、非那根12.5 mg，入壺靜脈滴入。麻醉以左側(cè)臥位L2～3穿刺腰麻聯(lián)合硬膜外麻醉，一次性穿刺成功。硬膜外穿刺針和蛛網(wǎng)膜下腔穿刺針的凹面向頭端。見(jiàn)腦脊液通暢流出后，推注配好的0.6%甲磺酸羅哌卡因配方A，劑量不等，蛛網(wǎng)膜下腔藥液以隨機(jī)數(shù)字按照參考文獻(xiàn)[3-4]從15.0 mg開(kāi)始給藥，推注速度30～60 s。硬膜外腔置入導(dǎo)管向頭端；拿沒(méi)有針尖斜面的針頭測(cè)試麻醉平面，未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者從硬膜外導(dǎo)管追加0.6%甲磺酸羅哌卡因配方B（≤10 ml），補(bǔ)充麻醉藥物，以提高麻醉平面滿足手術(shù)的需要。麻醉后取仰臥位，即吸氧，收縮壓＜90 mmHg予以10 mg麻黃素，心率（heart rate，HR）＜55次/min予以0.25 mg阿托品。觀察基礎(chǔ)0（T0）、15（T1）、30（T2）和45 min（T3）的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心電圖、麻醉平面水平、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯及術(shù)中惡心、嘔吐，追蹤1個(gè)月后肝、腎功能變化。

1.2.2判斷標(biāo)準(zhǔn)判斷標(biāo)準(zhǔn)分為3種：①有效標(biāo)準(zhǔn)：麻醉平面達(dá)到T6[5]，且髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不能活動(dòng)，未感覺(jué)到疼痛，腹肌松弛。②未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)：麻醉平面達(dá)到T8，且髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不能活動(dòng)；或者麻醉平面達(dá)到T10，且髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不能活動(dòng)；或者麻醉平面達(dá)到T12，且髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不能活動(dòng)，甚或感覺(jué)疼痛，腹肌緊張。③藥效超出有效標(biāo)準(zhǔn)：麻醉平面達(dá)到T4，且髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不能活動(dòng)，未感覺(jué)到疼痛。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用單因素方差分析，組內(nèi)比較用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，用Fisher確切概率法檢驗(yàn)，劑量關(guān)系和有效劑量用線性回歸分析及Probit概率單位法進(jìn)行分析，P＜0.05，為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料比較

4組年齡、體重、身高、體重指數(shù)等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2血流動(dòng)力變化

4組平均動(dòng)脈壓、心率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

患者感覺(jué)阻滯平面與A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯注藥15 min后，4組患者髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不能活動(dòng)，B、C、D 3組間和組內(nèi)T1、T2和T3時(shí)間感覺(jué)阻滯平面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間為髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)不能活動(dòng)至能活動(dòng)的時(shí)間。見(jiàn)表3。

表1　一般資料比較（n=20）

表2　4組血流動(dòng)力變化比較（n=20，±s）

表2　4組血流動(dòng)力變化比較（n=20，±s）

注：1）與A組比較，P＞0.05；2）與T0比較，P＜0.05

組別　指標(biāo)　T0　T1　T2　T3A組　MAP/（mmHg）　87.55±6.62　84.35±6.61　82.05±4.852）　79.05±4.652）HR/（次/min）　80.90±7.78　76.15±6.54　72.20±5.262）　70.25±4.422）B組　MAP/（mmHg）　85.50±8.191）　79.60±8.13　78.95±7.16　76.90±6.912）HR/（次/min）　80.30±5.661）　78.20±7.95　74.15±5.182）　72.50±6.012）C組　MAP/（mmHg）　90.65±8.521）　80.90±6.402）　78.00±5.772）　77.10±5.472）HR/（次/min）　81.30±10.551）　73.75±9.06　71.95±7.942）　70.95±7.722）D組　MAP/（mmHg）　91.15±9.421）　80.35±9.052）　76.25±7.202）　77.55±5.992）HR/（次/min）　76.60±10.291）　73.00±10.00　73.00±9.24　72.45±8.31 F值　MAP/（mmHg）　9.503 HR/（次/min）　4.233 P值　MAP/（mmHg）　0.000 HR/（次/min）　0.000

2.3劑量反應(yīng)關(guān)系

各組達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)率與其對(duì)應(yīng)劑量的對(duì)數(shù)呈現(xiàn)S形，基本符合劑量反應(yīng)關(guān)系曲線圖形。見(jiàn)附圖。

線性回歸分析劑量對(duì)數(shù)（x）與概率單位（y）的方程為y=-4.05+7.66x；達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)者采用Probit概率單位法，計(jì)算半數(shù)有效劑量（50% effective dose，ED50）為15.33 mg，其95%可信區(qū)間為13.56，16.76。達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)、未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)、藥效超出有效標(biāo)準(zhǔn)例數(shù)見(jiàn)表4。

2.4相關(guān)作用

表3　4組感覺(jué)神經(jīng)阻滯平面比較和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間比較（n=20，±s）

表3　4組感覺(jué)神經(jīng)阻滯平面比較和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間比較（n=20，±s）

注：1）與A組T1比較，P＜0.05；2）與A組T2和T3比較，P＜0.05

組別　感覺(jué)神經(jīng)阻滯平面　運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間/h T1　T2　T3A組　8.95±2.11　7.40±0.94　7.3±0.98　4.85±1.01 B組　6.45±1.051）　6.45±1.151）　6.55±0.99　4.85±0.99 C組　6.25±1.121）　6.25±1.121）　6.35±0.991）　4.45±0.72 D組　5.80±0.831）2）　5.65±0.671）2）5.70±0.661）2）　5.23±1.09 F值　13.817　2.151 P值　0.000　0.101

80例患者手術(shù)中無(wú)心律失常、嘔吐，偶爾出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、惡心。達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)者僅個(gè)別惡心。4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后追蹤1個(gè)月，肝、腎功能無(wú)明顯改變。術(shù)后無(wú)神經(jīng)損傷現(xiàn)象。

附圖　劑量反應(yīng)關(guān)系

表4　4組有效標(biāo)準(zhǔn)、藥效超有效標(biāo)準(zhǔn)、未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)比較（n=20，例）

3　討論

本研究選用內(nèi)蒙古包頭地區(qū)婦科腹式子宮切除術(shù)患者作為研究對(duì)象，盡可能減少混雜干擾因素。依據(jù)參考文獻(xiàn)[3-4，6-8]，應(yīng)用0.6%甲磺酸羅哌卡因行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，以減少麻醉藥物蛛網(wǎng)膜下腔神經(jīng)損傷副作用，提高安全性能。感覺(jué)阻滯平面與A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明隨著0.6%甲磺酸羅哌卡因劑量增加，感覺(jué)阻滯平面有提高的趨勢(shì)，其中D組療效顯著。但麻醉平面上升，增加呼吸抑制的可能性，引起潛在的危險(xiǎn)隱患。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)要求、硬膜外追加麻醉藥物相關(guān)。在滿足婦科子宮切除術(shù)的同時(shí)，未見(jiàn)局部麻醉藥物的神經(jīng)毒性反應(yīng)現(xiàn)象，與陳朝輝等[3]報(bào)道相近似；但未做分子生物學(xué)方面的檢測(cè)，有待進(jìn)一步深入研究。相關(guān)副作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與孫衛(wèi)楠等[4]報(bào)道的相似。血壓、心率組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與任靜華等[8]報(bào)道相近似。D組心率組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明0.6%甲磺酸羅哌卡因存在個(gè)體差異性。

本研究遵循患者知情、不傷害、有利、尊重及公正的原則，必要時(shí)出具醫(yī)療保險(xiǎn)。先經(jīng)過(guò)0.6%甲磺酸羅哌卡因在婦科腹式子宮切除術(shù)患者的預(yù)實(shí)驗(yàn)，找出0.6%甲磺酸羅哌卡因蛛網(wǎng)膜下腔阻滯合適的劑量安全范圍；達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)、未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)、藥效超出有效標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與研究設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。以婦科開(kāi)腹子宮切除術(shù)患者為研究對(duì)象，計(jì)算出0.6%甲磺酸羅哌卡因ED50為15.33mg，95%可信區(qū)間為13.56，16.76，較陳朝輝等[3]報(bào)道的從產(chǎn)科剖宮產(chǎn)術(shù)得出的甲磺酸羅哌卡因ED50偏高，與研究設(shè)計(jì)婦科開(kāi)腹子宮切除術(shù)患者及手術(shù)醫(yī)生肌松要求較高有關(guān)；比Chen[9]和Stroumpoulis等[10]報(bào)道的將鹽酸羅哌卡因或者復(fù)合芬太尼用于剖宮產(chǎn)術(shù)得出的ED50偏高，同樣比Lee[11]和Marc等[12]以鹽酸羅哌卡因或復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于下肢手術(shù)得出的ED50也偏高，這可能與甲磺酸或鹽酸酰胺類局部麻醉藥的分子結(jié)構(gòu)、研究人群，或復(fù)合阿片類藥物及術(shù)式等有關(guān)。0.6%甲磺酸羅哌卡因劑量反應(yīng)關(guān)系曲線與藥物劑量反應(yīng)曲線相似[13]，符合劑量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線形式，說(shuō)明0.6%甲磺酸羅哌卡因及其劑量對(duì)人體藥物代謝影響不大，不會(huì)產(chǎn)生明顯的肝、腎功能損傷，與王春雨等[14]報(bào)道的甲磺酸羅哌卡因不影響肝、腎功能相似。

綜上所述，0.6%甲磺酸羅哌卡因可用于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，其50%有效劑量ED50為15.33mg，95%可信區(qū)間為13.56，16.76。0.6%甲磺酸羅哌卡因?qū)θ梭w不產(chǎn)生明顯的毒副作用，不影響肝、腎功能，藥物代謝良好，并且對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小，與王志濤等[15]報(bào)道的應(yīng)用0.4%甲磺酸羅哌卡因結(jié)果相近似。因此，推薦將0.6%甲磺酸羅哌卡因應(yīng)用于脊髓麻醉。

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（童穎丹編輯）

*基金項(xiàng)目：內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)資助項(xiàng)目（No：201302105）

收稿日期：2015-08-13

文章編號(hào)：1005-8982（2016）03-0092-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.019

中圖分類號(hào)：R614.41

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B