甲狀腺激素對體外循環(huán)腦損傷保護作用的研究

賈龍飛，陳群清，吳源周，李少彬，閆玉生，童?。戏结t(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院胸心外科，廣東廣州510280）

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甲狀腺激素對體外循環(huán)腦損傷保護作用的研究

賈龍飛，陳群清，吳源周，李少彬，閆玉生，童健
（南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院胸心外科，廣東廣州510280）

摘要：目的探討體外循環(huán)（CPB）心臟手術(shù)中，甲狀腺激素（TH）對患者腦損傷的保護作用。方法152例CPB心臟瓣膜置換術(shù)患者隨機分為干預(yù)組和對照組，每組76例，干預(yù)組于術(shù)前7 d開始口服左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）50μg/d至手術(shù)日早晨。檢測術(shù)前（T1）、CPB開始后30 min（T2）、CPB結(jié)束時（T3）、CPB結(jié)束后6 h（T4）和CPB結(jié)束后24 h（T5）的血清S100-β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、白細胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平，并于術(shù)晨、術(shù)后1、3和7 d對患者進行簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分。結(jié)果在T2、T3、T4時，干預(yù)組S100-β蛋白水平低于對照組（P＜0.05）；在術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)，干預(yù)組NSE、IL-6、CRP水平顯著低于對照組（P＜0.05），干預(yù)組FT3水平顯著高于對照組（P＜0.05）。術(shù)后1周內(nèi)，干預(yù)組MMSE評分高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論CPB術(shù)前應(yīng)用TH，可有效地提高圍手術(shù)期血清TH水平，通過抑制炎癥因子，產(chǎn)生一定的腦保護作用。

關(guān)鍵詞：甲狀腺激素；體外循環(huán)；腦保護；低T3綜合征；腦損傷

自1954年Gibbon報道將體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）技術(shù)用于心臟直視手術(shù)以來，心臟外科手術(shù)取得飛速發(fā)展，但CPB導(dǎo)致的腦損傷一直是心臟外科面臨的重要臨床問題。在CPB心臟手術(shù)期間腦微血栓的形成、腦灌注改變以及系統(tǒng)性或局部性的炎癥級聯(lián)反應(yīng)等因素常造成腦損傷。據(jù)文獻報道，術(shù)后嚴(yán)重的中風(fēng)發(fā)生率為2%～5%，病理性腦病發(fā)生率為10%～30%，認知功能障礙在術(shù)后1周內(nèi)的發(fā)生率為50%～70%，術(shù)后2個月其發(fā)生率仍高達30%～50%，嚴(yán)重者甚至死亡[1]。中樞系統(tǒng)的并發(fā)癥在一定程度上增加患者死亡率，延長住院時間，降低生活質(zhì)量，并消耗更多的醫(yī)療資源，因此心臟手術(shù)期間腦保護意義重大[2]。目前，國內(nèi)外腦保護的方法仍然是低溫、保證腦供血和缺血預(yù)處理等，缺乏理想、安全、低成本的腦保護藥物。

心臟術(shù)后常常出現(xiàn)低T3綜合征，甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）應(yīng)用于心臟手術(shù)，可顯著提高患者術(shù)后游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平，減少術(shù)后心功能不全發(fā)生率[3]。目前，在腦死亡的心臟捐贈者中經(jīng)常應(yīng)用TH，其原因是TH可有效提高移植心臟的功能，同時TH有較好的腦保護作用[3-4]。另外，TH被認為在缺血性腦疾病中具有明顯腦保護作用[5]。然而TH在心臟手術(shù)腦損傷的預(yù)防及治療方面研究甚少，并且TH在CPB心臟手術(shù)腦損傷過程中的作用機制不明確。本文通過隨機研究方法觀察術(shù)前口服左甲狀腺素鈉片對心臟手術(shù)患者血清中腦損傷炎癥因子指標(biāo)的影響，探索TH對CPB手術(shù)的腦保護作用。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月-2015年3月在本院接受CPB下行心內(nèi)直視手術(shù)心臟瓣膜置換的患者152例。其中，男性81例，女性71例；年齡23～73歲，美國美國紐約心臟病學(xué)會分級Ⅱ～Ⅳ級。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無甲狀腺疾病病史；②無缺血性與出血性腦血管疾病病史；③無其他神經(jīng)精神疾病病史；④頭顱CT檢查無腦梗死或腦出血灶。隨機分為：干預(yù)組和對照組，每組76例。

1.2實驗分組

干預(yù)組患者術(shù)前1周開始口服50μg左甲狀腺素鈉片，1次/d，（商品名：優(yōu)甲樂，德國默克公司生產(chǎn)）至術(shù)晨。

1.3手術(shù)方式

手術(shù)在氣管內(nèi)全身麻醉、中低溫CPB下進行，膜式氧合器（美國美敦力公司生產(chǎn)）行體外血流氧合，平均主動脈灌注壓保持在60～80 mmHg；胸骨正中切口進胸，心臟切口從右心房-房間隔入路行二尖瓣置換，升主動脈根部斜切口行主動脈瓣置換（使用人工機械瓣膜）。其中二尖瓣置換術(shù)103例，主動脈瓣置換術(shù)29例，雙瓣置換術(shù)（二尖瓣聯(lián)合主動脈瓣置換術(shù)）20例。

1.4觀察項目及檢查方法

分別于術(shù)前（T1）、CPB開始后30 min（T2）、CPB結(jié)束時（T3）、CPB結(jié)束后6 h（T4）和CPB結(jié)束后24 h （T5）采集頸內(nèi)靜脈球部血樣各5 ml，以酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測S100-β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平，以免疫比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（C-reac tive protein，CRP）水平，以放射免疫法檢測FT3水平。術(shù)晨、術(shù)后1、3和7 d對患者進行簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分。1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)重復(fù)測量資料用方差分析，兩組間計量資料比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況

干預(yù)組與對照組在性別、年齡、體重、身高、心臟瓣膜置換類型、CPB時間、主動脈阻斷時間等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2血清生化指標(biāo)

T1時，兩組S100-β蛋白、NSE、IL-6、CRP及FT3水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。CPB開始后，兩組S100-β蛋白、NSE、IL-6、CRP水平開始上升，其中S100-β蛋白、NSE、CRP水平在T3時達高峰，停機后回落，IL-6水平在T4時達高峰，之后下降。干預(yù)組S100-β蛋白水平在T2、T3、T4時顯著低于對照組（P＜0.05），T5時干預(yù)組仍低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.149）；干預(yù)組在術(shù)中及術(shù)后，NSE、IL-6、CRP水平顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組血清FT3水平在CPB后開始下降，F(xiàn)T3水平在T3時達最低點，停CPB后開始上升。在術(shù)中及術(shù)后，干預(yù)組FT3水平顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1　兩組患者的一般資料

2.3MMSE評分結(jié)果

術(shù)晨兩組患者MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.762）。術(shù)后兩組患者MMSE評分較術(shù)前開始下降，術(shù)后1 d時MMSE評分最低，之后兩組患者MMSE評分開始上升。術(shù)后7d時，干預(yù)組MMSE評分與術(shù)晨比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.137）；對照組MMSE評分仍低于術(shù)晨（P=0.002）。術(shù)后1周內(nèi)，干預(yù)組MMSE評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表2　兩組患者不同時間的血清生化指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組患者不同時間的血清生化指標(biāo)比較（±s）

注：1）與對照組比較，P＜0.05；2）與T1比較，P＜0.01；3）與對照組比較，P＜0.01；4）與T1比較，P＜0.05

組別　T1　T2　T3　T4　T5S100-β/（μg/L）干預(yù)組　0.05±0.02　0.22±0.041）2）　0.79±0.072）3）　0.53±0.042）3）　0.15±0.032）對照組　0.04±0.02　0.25±0.042）　0.93±0.082）　0.58±0.062）　0.16±0.032）t值　0.529　-3.177　-8.893　-4.905　-1.456 P值　0.598　0.002　0.000　0.000　0.149 NSE/（μg/L）干預(yù)組　14.39±2.50　26.22±2.621）2）　39.48±2.712）3）　36.05±2.502）3）　32.48±3.522）3）對照組　13.52±2.01　28.99±2.452）　44.50±3.772）　40.74±3.262）　37.82±3.782）t值　1.845　-5.238　-7.324　-7.755　-3.723 P值　0.068　0.000　0.000　0.000　0.000 IL-6/（ng/L）干預(yù)組　6.35±1.46　35.55±3.512）3）　54.13±6.452）3）　69.43±7.952）3）　62.23±6.052）3）對照組　5.93±1.09　40.28±4.792）　60.20±5.912）　79.88±9.372）　69.20±7.572）t值　1.542　-5.401　-4.707　-5.768　-4.877 P值　0.126　0.000　0.000　0.000　0.000 CRP/（mg/L）干預(yù)組　3.10±0.84　35.53±4.762）3）　71.04±8.262）3）　60.59±6.042）3）　55.12±4.702）3）對照組　2.78±0.68　39.81±4.022）　79.80±7.272）　67.28±7.312）　60.20±5.912）t值　1.999　-4.658　-5.403　-4.783　-4.564 P值　0.073　0.000　0.000　0.000　0.000 FT3/（pmol/L）干預(yù)組　4.72±0.70　4.51±0.661）　3.40±0.382）3）　3.58±0.382）3）　3.73±0.382）3）對照組　4.56±0.73　4.20±0.772）　3.07±0.282）　3.24±0.322）　3.32±0.282）t值　1.104　2.246　4.640　4.901　6.022 P值　0.273　0.027　0.000　0.000　0.000

表3　兩組患者不同時間的MMSE評分比較（±s）

表3　兩組患者不同時間的MMSE評分比較（±s）

注：1）與對照組比較，P＜0.01；2）與術(shù)晨比較，P＜0.01；3）與術(shù)晨比較，P＜0.05

組別　術(shù)晨　術(shù)后1 d　術(shù)后3 d　術(shù)后7 d干預(yù)組　29.65±0.99 26.50±1.631）2）27.50±1.011）2）29.23±1.601）對照組　29.53±1.07　24.09±1.092）　26.52±1.822）27.98±1.033）t值　0.303　8.343　3.187　2.868 P值　0.762　0.000　0.002　0.005

3　討論

CPB過程中，由于缺血、缺氧，激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)，炎癥因子大量表達與釋放，促進腦水腫形成、血腦屏障破壞及神經(jīng)元變性壞死，造成腦損傷。S100-β蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要分布于施旺細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)，正常情況下不能透過血腦屏障，神經(jīng)系統(tǒng)損傷時則可進入腦脊液，并通過血腦屏障進入血液[6-8]。因此，S100-β蛋白作為腦損傷標(biāo)志物具有重要的診斷價值。NSE是糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶—烯醇化酶的一種。有研究顯示，其特異性存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中。腦損傷后，NSE能從細胞中釋放出來，通過受損的血腦屏障進入血液循環(huán)中，被認為是反映腦損傷的一種靈敏的監(jiān)測指標(biāo)[9-10]。S100-β與NSE兩者聯(lián)合檢測是迄今為止最可靠的腦損傷生化指標(biāo)[6-7，9]。本研究結(jié)果提示，兩組患者S100-β和NSE蛋白水平在CPB開始后逐漸升高，復(fù)溫期達峰值，以后逐漸降低；干預(yù)組S100-β蛋白水平在T2、T3、T4時顯著低于對照組（P＜0.05），在術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)，干預(yù)組NSE水平顯著低于對照組（P＜0.05），提示TH可在一定程度上減少CPB心臟手術(shù)患者S100-β和NSE蛋白的釋放，減輕腦損傷的作用。

在體外循環(huán)患者炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的腦損傷發(fā)生機制中，細胞因子及其他炎癥介質(zhì)的釋放占突出地位。生理狀態(tài)下，IL-6主要來源于小腦中的Purkjuje細胞及海馬區(qū)的椎體細胞、顆粒細胞，而且腦內(nèi)的小膠質(zhì)細胞、星形細胞、血管內(nèi)皮細胞等也能產(chǎn)生IL-6[6，11]。高濃度的IL-6通過趨化作用使中性粒細胞向病變區(qū)域大量聚積，釋放毒性氧自由基，并與其他炎癥細胞協(xié)同發(fā)揮細胞毒性作用，導(dǎo)致腦細胞水腫或壞死。CRP是目前最有價值的急性時相反應(yīng)蛋白之一，其血清濃度的升高可間接反應(yīng)損傷及炎癥反應(yīng)的程度[11-12]。血清IL-6及CRP水平可作為炎癥反應(yīng)程度及病情進展的重要生化指標(biāo)。本研究結(jié)果提示，兩組患者IL-6和CRP水平在CPB開始后逐漸升高，IL-6在T4時達峰值，CRP在T3時達峰值，以后逐漸降低；在術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)，干預(yù)組IL-6 和CRP水平低于對照組（P＜0.05）。術(shù)前口服優(yōu)甲樂早期能顯著減少術(shù)中及術(shù)后炎癥因子IL-6及CRP的釋放，抑制腦內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，對CPB過程中的腦損傷有一定的保護作用。Lin等[13]對TH神經(jīng)保護作用的分子機制的研究表明，TH通過刺激細胞膜上的Na+-H+交換體來減少細胞內(nèi)H+蓄積，還能通過激動細胞膜的Ca2+-ATP酶的來降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，緩解神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣超載，減少神經(jīng)元凋亡?；A(chǔ)研究表明，TH通過下調(diào)凋亡誘導(dǎo)蛋白——Bax蛋白表達，上調(diào)抗凋亡蛋白——Bcl-2蛋白表達來降低腦梗死[14]，抑制缺血大腦星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活，增加神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)反應(yīng)相關(guān)酶類（包括iNOS和COX-2）。兩組患者術(shù)后MMSE評分較術(shù)前顯著降低，以術(shù)后1 d認知功能最差，之后患者認知功能開始逐漸恢復(fù)，術(shù)后干預(yù)組MMSE評分高于對照組（P＜0.05）。術(shù)后7 d時，干預(yù)組MMSE評分與術(shù)晨比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.137），認知功能恢復(fù)至正常水平；但對照組MMSE評分仍低于術(shù)晨（P=0.002）。另外，兩組患者術(shù)后未出現(xiàn)昏迷及嚴(yán)重認知障礙，提示CPB心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后易發(fā)生輕度認知功能障礙，TH可促進術(shù)后早期認知功能恢復(fù)。

在CPB心臟術(shù)后，患者常伴有低T3綜合征[15]，圍手術(shù)期口服TH替代治療，能夠有效預(yù)防術(shù)后低T3綜合征[16]。筆者的前期研究表明，術(shù)前1周短期服用優(yōu)甲樂可顯著提高血FT3水平，患者的基礎(chǔ)代謝率也無明顯提高[17]。本研究表明，在術(shù)中及術(shù)后，干預(yù)組FT3水平高于對照組（P＜0.05）。Malekpour等[18]研究表明，血清低T3水平會進一步加重腦損傷，并且患者的死亡率與血清低T3水平密切相關(guān)。結(jié)合術(shù)后兩組血清S100-β蛋白、NSE、IL-6、CRP檢測結(jié)果，術(shù)前短期適當(dāng)補充TH能有效地提高術(shù)后血清FT3水平，抑制腦損傷炎癥因子釋放，促進腦功能恢復(fù)。

綜上所述，TH能夠改善低T3綜合征，降低CPB心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期腦損傷指標(biāo)，減輕圍術(shù)期炎癥反應(yīng)，改善患者早期術(shù)后認知功能，具有一定的腦保護作用。優(yōu)甲樂是臨床常用藥，使用安全且價格低廉，值得進一步研究和推廣。由于CPB過程中腦損傷機制復(fù)雜，TH的腦保護機制有待進一步研究，遠期效果亟待大量臨床研究及更多的評價指標(biāo)證實。

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（童穎丹編輯）

Protective effect of thyroid hormone on neurological damage in cardiopulmonary bypass

Long-fei Jia, Qun-qing Chen, Yuan-zhou Wu, Shao-bin Li, Yu-sheng Yan, Jian Tong
(Department of Cardiothoracic Surgery, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong 510280, China)

Abstract:Objective To explore the protective effect of thyroid hormone (TH) on neurological damage in cardiopulmonary bypass (CPB). Methods Totally 152 patients performed with heart valve replacement were randomly divided into treatment group (n = 76) and control group (n = 76). In the treatment group, 50 μg levothyroxine sodium (Euthyrox) was given daily from a week before surgery to the morning of surgery. Serum levels of S100-β protein, neuron specific enolase (NSE), interleukin 6 (IL-6), C-reactive protein (CRP) and free triiodothyronine (FT3) were detected at the time before opearation (T1), 30 min after beginning of CPB (T2), when CPB was ended (T3), 6 h (T4) and 24 h (T5) after CPB. The patientsˊcognitive function was assessed with mini-mental state examination (MMSE) before operation and 1, 3 and 7 d after operation. Results The concentrations of plasma S100-β protein at T2, T3and T4were significantly lower in the treatment group than those in the control group (P＜0.05). During operation and within 24 h after operation the concentrations of plasma NSE, IL-6 and CRP were significantly lower in the treatment group than those in the control group(P＜0.05), and the concentration of plasma FT3 was significantly higher in the treatment group than that in the control group (P＜0.05). The MMSE score was higher in the treatment group than that in the control group within 1 w after operation (P＜0.05). Conclusions Preoperative application of TH can effectively improve the perioperative serum TH level and produce certain cerebral protection by inhibiting the inflammatory factors in cardiopulmonary bypass.

Keywords:thyroid hormone; cardiopulmonary bypass; cerebral protection; low T3 syndrome; neurological damage

收稿日期：2015-09-22

文章編號：1005-8982（2016）03-0063-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.013

中圖分類號：R654.1

文獻標(biāo)識碼：A