氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥對(duì)患者認(rèn)知功能的影響

徐良雄，劉祖松，曾德志，王兵華，黃翠萍

(湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院精神科，湖北 咸寧 437100)

氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥對(duì)患者認(rèn)知功能的影響

徐良雄，劉祖松，曾德志，王兵華，黃翠萍

(湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院精神科，湖北 咸寧 437100)

目的 研究在氯氮平口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片對(duì)難治性精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善作用。方法選取2014年6月至2015年6月我院精神科收治的60例難治性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各30例，觀察組予氯氮平口腔崩解片+丙戊酸鎂緩釋片，對(duì)照組予氯氮平口腔崩解片+安慰劑，治療12周。兩組患者治療前后運(yùn)用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)、改良版維斯康辛卡片分類測驗(yàn)(M-WCST)、副反應(yīng)量表(TESS)分別測定臨床療效與認(rèn)知功能及不良反應(yīng)，并進(jìn)行比較分析。結(jié)果觀察組患者治療1個(gè)月、2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的治療有效率分別為73.33%(22/30)、86.67%(26/30)、96.67%(29/30)，明顯高于對(duì)照組同期的46.67%(14/30)、66.33%(19/30)、70.00%(21/30)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療結(jié)束后（M-WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，錯(cuò)誤數(shù)，非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)）各因子積分分別為(10.06±2.17)分、(29.14±6.67)分、(3.07±2.98)分，均較治療前的(18.24±4.67)分、(33.78±8.16)分、(6.42±3.34)分明顯下降（P＜0.05），對(duì)照組治療結(jié)束后(M-WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，錯(cuò)誤數(shù)，非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)）各因子積分分別為(13.34±4.56)分、(13.17±6.56)分、(4.95±1.46)分，與治療前的(12.57±6.66)分、（14.65±8.18）分、(5.03±1.06)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后觀察組患者的各因子分與對(duì)照組治療后的各因子積分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論丙戊酸鎂緩釋片配合氯氮平口腔崩解片對(duì)難治性精神分裂癥患者的認(rèn)知功能有顯著改善，能夠更好的提高患者的社會(huì)功能，促進(jìn)其回歸社會(huì)。

氯氮平；丙戊酸鎂緩釋片；難治性精神分裂癥；認(rèn)知功能

最新國內(nèi)外資料一致公認(rèn)，難治性精神分裂癥(Treatment-refractory schizophrenia，TRS)在臨床治療中比較棘手。氯氮平為治療TRS療效最有效的藥物，但氯氮平有很多嚴(yán)重副作用[1]，極大的損害了患者的認(rèn)知功能，使部分患者逐漸衰退和精神殘疾，導(dǎo)致不能回歸社會(huì)形成反復(fù)住院的惡性循環(huán)。有研究成果報(bào)道，氯氮平與丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)用，可改善認(rèn)知功能，減少復(fù)發(fā)，從而促進(jìn)回歸社會(huì)[2]。故本文就丙戊酸鎂緩釋片配合氯氮平口腔崩解片對(duì)TRS的認(rèn)知功能的改善進(jìn)行了研究和探討，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2015年1月在湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院就診患者60例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)有關(guān)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；同時(shí)符合TRS標(biāo)準(zhǔn)[4]：在既往治療方案中，患者對(duì)至少3種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)抗精神病藥物的治療效果很差；或存在病情惡化和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。②以前未接受氯氮平和丙戊酸鎂緩釋片進(jìn)行治療，有適應(yīng)證。③患者年齡在18～50歲之間。④陽性與陰性綜合征量表(The Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)[5]在入組時(shí)總分≥60分。排除軀體嚴(yán)重疾病、癲癇、精神發(fā)育遲滯和衰退型患者以及哺乳期、妊娠婦女。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論并審查通過本研究方案。患者家屬對(duì)治療情況知情并同意，60例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法均分觀察組及對(duì)照組各30例。觀察組中男性16例，女性14例；年齡平均(26.45±7.75)歲；病程平均(3.15±3.84)年；身高平均(168.15±11.15)cm，體質(zhì)量平均(63.25±12.75)kg。對(duì)照組中男性12例，女性18例；年齡平均(27.35±7.15)歲；病程平均(3.25±3.36)年；身高平均(168.25±12.15)cm，體質(zhì)量平均(64.45±11.65)kg。上述各項(xiàng)資料兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本項(xiàng)目采用盲法、隨機(jī)、平行、對(duì)照研究設(shè)計(jì)。知情者為研究項(xiàng)目人員，管床醫(yī)師、發(fā)藥護(hù)士、量表測評(píng)者不知情。

1.2.2 試驗(yàn)藥物 丙戊酸鎂緩釋片(商品名：神泰)規(guī)格：每片250 mg，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030537，湖南省湘中制藥有限公司生產(chǎn)；氯氮平口腔崩解片(商品名：維必朗)規(guī)格：每片25 mg，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20131006，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

1.2.3 治療方法 入組前未使用氯氮平治療者入組后直接用氯氮平口腔崩解片治療，入組前使用其他抗精神病藥物者，利用藥物遞減和遞加替換法則換用氯氮平口腔崩解片，起始劑量50 mg/d，分兩次服，3周內(nèi)緩慢漸加量500 mg/d，后根據(jù)患者不良反應(yīng)調(diào)整劑量，最高劑量可加到600 mg/d，研究期間平均劑量觀察組(450.55±105.15)mg/d，對(duì)照組(456.25±102.45)mg/d。與此同時(shí)，觀察組給予丙戊酸鎂緩釋片，起始劑量250 mg/d，1周內(nèi)加至500 mg/d，平均劑量(350.55± 45.15)mg/d；對(duì)照組給予外觀相似的淀粉安慰劑，加量方法同丙戊酸鎂緩釋片。所有研究對(duì)象的治療服藥單均為氯氮平口腔崩解片+丙戊酸鎂緩釋片，但丙戊酸鎂緩釋片和安慰劑由項(xiàng)目研究人員根據(jù)分組情況配發(fā)，任何人不知藥物配發(fā)情況，在研究治療完畢后遵循盲法規(guī)律獲得結(jié)果。整個(gè)治療周期為12周，不合并用藥和預(yù)防用藥[6-7]。

1.3 觀察指標(biāo) 利用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)，維斯康辛卡片分類測驗(yàn)改良版(M-WCST)，副反應(yīng)量表(TESS)分別評(píng)定臨床療效、認(rèn)知功能及不良反應(yīng)。入組開始評(píng)定作為基線，入組后每4周評(píng)定1次，連續(xù)評(píng)定12周，定期對(duì)患者生理指標(biāo)如肝腎功能、心電圖、血糖、血脂等進(jìn)行測量。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效以PANSS總分減分率進(jìn)行判定，分為無效、好轉(zhuǎn)、顯效及臨床治愈。量表由經(jīng)過培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)于不同時(shí)點(diǎn)量表評(píng)分比較用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者治療1個(gè)月、2個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的治療有效率分別為73.33%(22/30)、86.67%(26/30)、96.67%(29/30)，明顯高于對(duì)照組同期的46.67%(14/30)、66.33%(19/30)、70.00%(21/30)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)的PANSS評(píng)分比較 隨時(shí)間延長治療干預(yù)對(duì)兩組PANSS評(píng)分有變化的趨勢(shì)，治療時(shí)間與治療干預(yù)有交互效應(yīng)且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與同期對(duì)照組比較，觀察組各減分幅度均顯著大于對(duì)照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，且兩組治療后PANSS總分和各因子分均較基線顯著下降，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的M-WSCT評(píng)分比較 通過治療前后M-WSCT評(píng)分分析，兩組治療后M-WSCT (錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù))評(píng)分較治療前持續(xù)下降，觀察組治療結(jié)束后(M-WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，錯(cuò)誤數(shù)，非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù))各因子積分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對(duì)照組治療結(jié)束后(M-WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，錯(cuò)誤數(shù)，非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù))各因子積分均較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組的M-WSCT減分幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3

表1 兩組各時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較(例)

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分比較(分，±s)

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分比較(分，±s)

PANSS陽性癥狀陰性癥狀一般癥狀總分組別觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組例數(shù)30 30 30 30 30 30 30 30基線22.60±2.74 22.48±1.81 22.47±3.40 23.25±2.21 34.88±3.54 34.95±4.58 79.95±5.48 80.68±5.47半個(gè)月末20.28±2.40 21.98±1.82 19.98±3.36 21.78±1.82 30.18±3.97 32.65±5.04 70.43±5.82 76.40±6.10 1個(gè)月末17.73±2.38 20.58±1.59 15.13±3.00 18.40±3.16 25.20±3.92 29.25±4.76 58.05±5.98 66.23±5.83 2個(gè)月末12.78±2.56 18.00±2.57 12.28±2.09 15.28±2.18 20.98±2.10 24.93±3.93 46.03±4.22 53.20±5.72 3個(gè)月末11.30±1.69 15.33±1.83 10.68±1.52 13.75±1.89 19.28±1.65 22.40±2.69 41.25±2.27 47.48±3.34 F值3.856 0.21 4.326 0.489 3.462 0.536 4.563 0.652 P值＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05

表3 兩組患者治療前后M-WSCT各項(xiàng)目比較(分，±s)

表3 兩組患者治療前后M-WSCT各項(xiàng)目比較(分，±s)

注：治療3個(gè)月后兩組間比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組(n=30)治療前治療2個(gè)月末治療3個(gè)月末F值P值觀察組(n=30)治療前治療2個(gè)月末治療3個(gè)月末F值P值正確數(shù) 錯(cuò)誤數(shù) 持續(xù)錯(cuò)誤數(shù) 非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù) 正確分類數(shù)34.14±4.41 34.54±5.18 35.16±6.26 3.635＞0.05 14.65±8.18 14.23±7.14 13.17±6.56 4.852＞0.05 12.57±6.66 13.42±5.18 13.34±4.56 3.936＞0.05 5.03±1.06 4.94±1.65 4.95±1.46 4.952＞0.05 3.36±1.81 3.05±1.62 3.08±1.43 5.783＞0.05 4.68±2.45 9.15±3.12 10.24±2.37a8.156＜0.05 34.16±5.76 43.56±6.14 55.18±9.87a14.126＜0.05 33.78±8.16 29.68±7.17 29.14±6.67a12.421＜0.05 18.24±4.67 17.46±3.12 10.06±2.17a11.026＜0.05 6.42±3.34 4.53±3.17 3.07±2.98a10.156＜0.05

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 通過TESS量表分析：兩組不良反應(yīng)類型一致。觀察組為活動(dòng)減少2例，口干鼻塞2例，唾液增多2例，粒細(xì)胞減少1例，嗜睡3例，心動(dòng)過速2例，體質(zhì)量增加3例，肝功能障礙1例，心電圖異常1例，總發(fā)生率為56.67%；對(duì)照組主要有活動(dòng)減少3例，口干鼻塞1例，唾液增多1例，心動(dòng)過速3例，體重增加4例，粒細(xì)胞減少2例，嗜睡2例，總發(fā)生率為53.33%；兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

抗精神病藥物能很好控制精神分裂癥患者的癥狀卻不能提高其認(rèn)知水平。認(rèn)知功能的損害會(huì)導(dǎo)致社會(huì)功能受損和生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，同時(shí)陷入“醫(yī)院-家庭-醫(yī)院”的惡性循環(huán)。因此選擇用藥時(shí)，如何選擇或聯(lián)合能改善認(rèn)知功能藥物成為臨床探討重點(diǎn)[8-11]。

本研究數(shù)據(jù)表明，治療后PANSS各因子積分和總分兩組均較治療前持續(xù)下降，M-WSCT各因子評(píng)分比較也均較治療前有顯著差異，表明兩組治療對(duì)TRS均有一定療效，伴隨治療時(shí)間延長療效逐步提高，體現(xiàn)出療效有累計(jì)效應(yīng)，同時(shí)提示對(duì)于TRS治療，不管使用何種抗精神病藥，劑量必須恰當(dāng)，而且需有足夠的療程[12-13]。通過深入研究，觀察組在各時(shí)點(diǎn)臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組，M-WSCT(錯(cuò)誤數(shù)，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù))及PANSS減分幅度也顯著大于對(duì)照組，兩組一般資料與治療基本均衡，分組也是在盲法情況下隨機(jī)進(jìn)行的，區(qū)別為觀察組合用丙戊酸鎂緩釋片，對(duì)照組給予安慰劑，療效差異可歸因于丙戊酸鎂緩釋片對(duì)認(rèn)知功能的改善作用，提示氯氮平口腔崩解片聯(lián)用丙戊酸鎂緩釋片治療TRS，除了有療效外，還可改善患者的認(rèn)知功能。用藥安全性方面，由于兩組不良反應(yīng)類型相似，總發(fā)生率相差無異，提示加用丙戊酸鎂緩釋片不會(huì)顯著加大不良反應(yīng)[14]。

丙戊酸鎂緩釋片是一種作用機(jī)制獨(dú)特的新型非典型抗精神病藥，主要通過改善大腦腦神經(jīng)的γ-氨基丁酸(GABA)傳遞，增加腦內(nèi)GABA水平，抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的活性，增加大腦突觸間隙GABA含量，從而發(fā)揮作用。其有生物利用度高、不良反應(yīng)較少、血藥濃度波動(dòng)小等優(yōu)點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示氯氮平口腔崩解片加用丙戊酸鎂緩釋片進(jìn)行治療，可能在分子生物學(xué)水平上使GABA神經(jīng)受體傳遞水平發(fā)生了變化，抑制了GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的活性使認(rèn)知功能得以改善[15]。

本研究顯示，氯氮平口腔崩解片聯(lián)用丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥可顯著改善患者認(rèn)知功能，但不增加安全風(fēng)險(xiǎn)，提高治療依從性。本研究不足之處為樣本較少，研究時(shí)間偏短，評(píng)估手段和工具較單一，在大量臨床長期應(yīng)用上證據(jù)不足。因此，在今后的研究中應(yīng)該使用更完善的研究手段。

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Effect of clozapine combined with magnesium valproate sustained release tablets on cognitive function in patients with schizophrenia.

XU Liang-xiong,LIU Zu-song,ZENG De-zhi,WANG Bing-hua,HUANG Cui-ping.Department of Psychiatry,the Second Affiliated Hospital of Hubei Science and Technology College,Xianning 437100,Hubei,CHINA

ObjectiveTo study the improvement of clozapine combined with magnesium valproate sustained release tablets for cognitive function in patients with schizophrenia.MethodsA total of 60 patients with intractable mental division,who admitted to the Department of Psychiatry of our hospital from June 2014 to June 2015,were selected as the subjects and divided into the observation group and the control group according to the random number table, with 30 cases in each group.The observation group received clozapine orally disintegrating tablets combined with magnesium valproate sustained release tablets,and the control group was treated with clozapine orally disintegrating tablets combined with placebo.The course of treatment was 12 weeks in the two groups.Modified version of Wisconsin Card Sorting Test(M-WCST),Positive and Negative Symptoms Scale(PANSS)and Treatment Emergent Symptom Scale (TESS)were used to evaluate and analyze the cognitive function,clinical efficacy and adverse reactions of patients before and after treatment.ResultsThe treatment efficiency in the observation group treated for 1 month,2 months and 3 months were respectively 73.33%(22/30),86.67%(26/30)and 96.67%(29/30),which were significantly higher than those in the control group during the same period[46.67%(14/30),66.33%(19/30),70.00%(21/30),respectively],P＜0.05;Compared with before treatment[(18.24±4.67)points,(33.78±8.16)points,(6.42±3.34)points],the scores of M-WCST persistent error number,wrong number,non-continuous wrong number after treatment in the observation group [(10.06±2.17)points,(29.14±6.67)points,(3.07±2.98)points]significantly decreased(P＜0.05);In the control group, there was no significant difference between before[(12.57±6.66)points,(14.65±8.18)points,(5.03±1.06)points]and after treatment[(13.34±4.56)points,(13.17±6.56)points,(4.95±1.46)points]in M-WCST persistent error number,wrong number,non-continuous wrong number(P＞0.05).After treatment,there were significant differences between the observation group and the control group in the scores of each factor(P＜0.05),but there was no significant difference between the two groups in the total adverse reaction rate(P＞0.05).ConclusionMagnesium valproate sustained release tablets combined with clozapine orally disintegrating tablets can significantly improve the cognitive functions of patients with refractory schizophrenia,which is able to improve the social function of patients and promote their social reintegration.

Clozapine;Magnesium valproate sustained release tablets;Refractory schizophrenia;Cognitive function

R749.3

A

1003—6350（2016）11—1786—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.021

2016-01-10)

湖北省衛(wèi)生計(jì)生政策類專項(xiàng)科研項(xiàng)目(編號(hào)：WJ2015GB032)；湖北科技學(xué)院科研項(xiàng)目(編號(hào)：LCZX201508)

黃翠萍。E-mail：476988838@qq.com