抗血小板藥物對阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征合并不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板功能的影響

劉煥波，吳歆華，林忠婕，孫鵬，劉娟，李澤

(中國人民解放軍第425醫(yī)院心血管內科，海南 三亞 572000）

抗血小板藥物對阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征合并不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板功能的影響

劉煥波，吳歆華，林忠婕，孫鵬，劉娟，李澤

(中國人民解放軍第425醫(yī)院心血管內科，海南 三亞 572000）

目的 探討抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷對阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）合并不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)患者血小板功能的影響。方法選取2013年1月至2015年12月在我科住院治療的118例UAP患者，根據有無OSAS分為UAP合并OSAS組46例與單純UAP組72例，檢測兩組患者血小板數量、平均體積、分布寬度，以及阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療前后的血小板聚集率。結果(1)OSAS合并UAP組與單純UAP組患者的血小板計數[(164.1±63.4)vs(191.2±63.0)]比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但血小板平均體積[(12.78±1.58)vs (8.97±1.11)]和血小板分布寬度[(13.51±1.68)vs(9.08±1.35)]比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；(2)雙聯(lián)抗血小板治療前，OSAS合并UAP組血小板聚集率為(77.5±5.9)%，明顯高于單純UAP組的(60.1±5.4)%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。經抗血小板治療后，兩組血小板聚集率均較治療前下降[(50.6±5.9)%，(33.3±5.6)%]，但OSAS合并UAP組仍高于單純UAP組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論OSAS合并UAP患者血小板聚集性增高，雙聯(lián)抗血小板治療后血小板聚集性均下降，但不能完全抵消OSAS對血小板聚集性的影響。

不穩(wěn)定性心絞痛；阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征；抗血小板藥物

不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina pectoris，UAP)是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床狀態(tài)。不穩(wěn)定性心絞痛如得不到積極有效的治療，可導致冠狀動脈內膜下出血、動脈粥樣斑塊破裂、冠狀動脈痙攣、血小板、凝血因子等異常激活，產生一系列級聯(lián)反應，最終導致冠狀動脈內血栓形成、冠狀動脈狹窄閉塞，引發(fā)急性心肌梗死。臨床實踐及基礎研究均證實，合理應用抗血小板藥物可有效降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者的急性血栓事件的發(fā)生率。阿司匹林、氯吡格雷是目前國內外應用最廣泛的抗血小板的藥物，是目前幾乎所有指南推薦的常規(guī)起始治療藥物[1]。然而，抗血小板藥物的抗血小板效果在不穩(wěn)定性心絞痛患者中存在顯著個體差異，可能受到其他疾病狀態(tài)的影響[2-3]。

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea syndrom，OSAS)發(fā)病率高，但長期以來未引起人們關注。其主要病理生理改變?yōu)樗邥r上氣道阻塞、呼吸時氣道阻力增加，使呼吸淺慢甚至停止而反復發(fā)生低氧血癥,繼而導致組織器官缺氧，人體器官可因長期持續(xù)存在的缺氧而產生多種病理變化。越來越多的研究表明，阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征與肥胖、高血壓、冠心病常常伴存，目前認為其是冠心病的獨立危險因素[4-5]。有研究發(fā)現，OSAS患者冠心病的發(fā)病率在50%以上[6]。

近年來有報道稱OSAS患者存在不同程度的血小板功能活化，合并冠心病的患者其血小板功能進一步活化[7-9]，而抗血小板藥物是否能有效阻斷這部分患者的活化過程目前尚無相關報道。本研究擬探討抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷對阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征合并不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板功能的影響，從而試圖對這部分患者的抗血小板治療提供針對性的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月在我科住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛患者(診斷參考美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會2007年指南[10])118例，所有患者入院后行多導睡眠監(jiān)測，其中共46例患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，將其作為OSAS合并UAP組，余72例患者作為UAP組。排除標準：(1)患有嚴重的疾病，如休克、嚴重感染、嚴重肝腎損害、惡性腫瘤和其他重要器官嚴重疾病者；(2)存在神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病影響睡眠呼吸者；(3)近期(12個月)有創(chuàng)傷、大手術、消化性潰瘍等，既往存在出血性疾病等抗血小板治療的禁忌證者；(4)入院前或入院后應用鎮(zhèn)靜、輔助睡眠等對睡眠有影響藥物者。

1.2 試驗基本流程 詳細記錄入院患者病史、體格檢查、輔助檢查、用藥情況等。所有患者入院后2 h內采集肘靜脈血檢測血小板聚集率及常規(guī)實驗室檢查(血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、電解質、血脂、血糖、心肌酶等)，入院第7天再次采集相同位置靜脈血檢測血小板聚集率。住院期間應用多導睡眠儀行夜間睡眠呼吸監(jiān)測，并且完成心臟彩超、動態(tài)心電圖等檢查。入院后當日所有患者均給予負荷量300 mg硫酸氫氯吡格雷(波利維)、300 mg拜阿司匹林口服，繼之以維持量硫酸氫氯吡格雷75 mg/d口服，拜阿司匹林100 mg/d口服至出院。給予指南推薦的低分子肝素、他汀、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻斷劑等治療。入院4 d內常規(guī)經右側橈動脈行冠狀動脈造影，并根據病變情況行經皮冠狀動脈介入(PCI)干預。所有檢測治療措施包括冠狀動脈造影、PCI治療及睡眠呼吸監(jiān)測等均取得患者及家屬知情同意。

1.3 血小板物理性狀測定 入院后2 h內抽取所有患者靜脈血，采用Mindray BC-5800型血細胞分析儀進行血常規(guī)測定，血常規(guī)測定包括血小板數量、血小板體積、血小板分布寬度等反映血小板物理性狀的參數。

1.4 血小板聚集率測定 測定所有入選患者入院當天服用抗血小板藥物之前以及入院后第7天的血小板聚集率，血小板聚集率測定采用LBY-NJ4血小板聚集儀(普利生儀器，北京)，測定方法為比濁法，致聚劑為二磷酸腺苷(ADP)，濃度為5 μmol/L。

1.5 呼吸暫停及低通氣指數 入選患者入院后行夜間睡眠呼吸監(jiān)測，使用ApneaLink睡眠呼吸儀(RESMED，澳大利亞)予以監(jiān)測。呼吸暫停定義為口鼻氣流中止超過10 s，低通氣定義為氣流降低超過正常氣流強度的50%伴血氧飽和度下降超過4%。呼吸暫停低通氣指數(Apnea hypopnea index，AHI)系患者睡眠期間平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數之和，AHI若超過5次/h，診斷為睡眠呼吸暫停。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床資料比較 118例不穩(wěn)定性心絞痛患者中，男性73例，女性45例，平均年齡64.7歲。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、高脂血癥、糖尿病、吸煙比例等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而OSAS合并UAP組患者的高血壓比例明顯高于單純UAP組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者的血小板物理性狀比較 兩組患者的血小板計數比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但OSAS合并UAP患者的平均血小板體積增大，血小板分布寬度增加，與單純UAP組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者的臨床資料比較(±s)

表1 兩組患者的臨床資料比較(±s)

組別OSAS合并UAP組單純UAP組檢驗值P值年齡(歲) 66.2±9.1 63.8±8.6 t=0.184 7＞0.05男性(%) 60.9 62.5 χ2=0.032＞0.05體質量指數(kg/m2) 27.6±3.3 28.6±4.3 t=0.166 8＞0.05高血壓(%) 76.1 54.2 χ2=5.767＜0.05糖尿病(%) 34.8 33.3 χ2=0.026＞0.05高脂血癥(%) 76.1 73.6 χ2=0.091＞0.05吸煙(%) 21.7 18.1 χ2=0.243＞0.05

表2 兩組患者的血小板物理性狀比較(±s)

表2 兩組患者的血小板物理性狀比較(±s)

組別 血小板數(×109/L)血小板平均體積(fl)血小板分布寬度OSAS合并UAP組單純UAP組t值P值164.1±63.4 191.2±63.0 0.2891＞0.05 12.78±1.58 8.97±1.11 2.030＜0.05 13.51±1.68 9.08±1.35 2.053＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較 雙聯(lián)抗血小板治療前，兩組患者的血小板聚集率均較高，且OSAS合并UAP組高于單純UAP組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。經抗血小板治療后，兩組患者的血小板聚集率均較前下降，但OSAS合并UAP組仍高于單純UAP組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s)

組別t值P值血小板聚集率(%)治療前 治療后OSAS合并UAP組單純UAP組t值P值77.5±5.9 60.1±5.4 2.111＜0.05 50.6±5.9 33.3±5.6 2.048＜0.05 3.224 3.445＜0.05＜0.05

3 討論

OSAS是一種常見病、多發(fā)病，OSAS患者冠心病缺血事件的發(fā)生率顯著高于一般人群，且OSAS患者常常合并高血壓、心律失常、心功能不全等心血管疾病。進一步研究發(fā)現OSAS患者有顯著高凝狀態(tài)，血小板活化和聚集明顯增加，表現為血小板異常激活，而這一現象可經過無創(chuàng)正壓機械通氣改善[7，11]。

OSAS患者由于機體各組織夜間持續(xù)缺氧,可引起高碳酸血癥，使血小板處于異?；罨癄顟B(tài)，血小板黏附性增加，同時這部分患者血液黏稠度增加、緩慢血流使循環(huán)中血小板易黏壁，同時機體代償產生大量新生血小板補充進血，使循環(huán)中血小板數量總體保持基本不變，但血小板平均體積增大，分布寬度增加，新生且異常激活的血小板其ADP聚集功能增強[12-13]。這與本研究中抗血小板治療前OSAS患者血小板物理性狀及聚集率改變相一致，在合并UAP的人群中，OSAS使血液處于相對高凝狀態(tài)，相較于單純UAP患者可能血管病變更為嚴重、治療難度更大、預后更差。

阿司匹林、氯吡格雷以及新一代抗血小板藥物在UAP患者的治療管理中居于核心地位，是目前幾乎所有指南推薦的治療藥物，盡管如此，仍有部分給予阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的不穩(wěn)定性心絞痛患者發(fā)生急性血栓事件，這被稱為“抗血小板藥物抵抗”[2-3]。通過檢測血小板聚集率可了解患者對抗血小板藥物的反應性，評估血小板的抑制情況，并以此為依據調整用藥方案。本研究發(fā)現對于合并OSAS的UAP患者，阿司匹林、氯吡格雷降低血小板聚集率的作用明顯低于無OSAS的UAP患者，雙聯(lián)抗血小板治療不能完全逆轉OSAS引起的血小板聚集率增加，這意味著合并OSAS的UAP患者即使經過正規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療后仍不能有效抑制血小板功能，發(fā)生近期及遠期心血管缺血事件的可能性高于單純UAP患者。因此，臨床上對這部分患者應強調個體化治療，可能需要更加強化的抗血小板治療方案并延長治療時間，目前迫切需要更多大規(guī)模、前瞻性研究對這一群體進行研究分析，從而提供最佳治療方案。

OSAS引起患者抗血小板藥物的反應性下降的原因可能是多方面的。首先，細胞分子實驗研究表明，細胞在缺氧環(huán)境下上調COX-2的表達，促進前列腺素合成TXA2，從而使血小板活化，促進血小板聚集[14]，而缺氧貫穿于OSAS發(fā)病的病理生理過程始終，這可能是OSAS引起抗血小板藥物反應性下降的重要原因之一。其次，冠狀動脈局部血栓的形成依賴于纖維蛋白原與激活的血小板表面的蛋白GPⅡb/Ⅲa相交聯(lián)，GPⅡb/Ⅲa是血小板活化形成血栓的關鍵因素[15]，許多研究發(fā)現中、重度OSAS患者GPⅡb/Ⅲa表達增加，且結構發(fā)生變化[11，16-17]，而這種改變不能被阿司匹林、氯吡格雷所拮抗，這導致了本研究中OSAS合并不穩(wěn)定性心絞痛患者對阿司匹林、氯吡格雷的低反應性。再次，另有研究發(fā)現OSAS使患者血小板胞漿內鈣離子濃度出現一定的升高[12]，而血小板活化活化依賴于其胞漿內鈣離子作為觸發(fā)因素，這可能是OSAS引起抗血小板藥物反應性下降的另一個重要原因，這同時也提示我們鈣離子拮抗劑可能對這部分患者有一定作用，這需要進一步研究以明確。

本研究存在以下局限性：(1)研究入選的病例相對較少，隨訪時間較短，未能明確長期雙聯(lián)抗血小板對OSAS合并UAP患者的影響，需要下一步研究以明確；(2)本研究中OSAS合并UAP組患者高血壓發(fā)病率高于單純UAP組，這與Peppard等[4]報道基本吻合，有部分研究提示高血壓患者可能存在一定血小板活化，這可能使研究結果產生偏倚，尚需大量研究進一步明確，為改善這部分患者的預后及提高患者生活質量提供依據。

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Effect of anti-platelet drugs on platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome complicated with unstable angina.

LIU Huan-bo,WU Xin-hua,LIN Zhong-jie,SUN Peng,LIU Juan,LI Ze.Department of Cardiology,the 425thHospital of People's Liberation Army,Sanya 572000,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of aspirin and clopidogrel on platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)complicated with unstable angina pectoris(UAP).MethodsA total of 118 patients with UAP in our hospital were selected from January 2013 to December 2015.According to whether the patients had OSAS or not,they were divided into UAP combined with OSAS group(UAP&OSAS group,n=46)and simple UAP group(n=72).The platelet count,mean platelet volume(MPV),platelet distribution width(PDW),and the platelet aggregation rate before and after anti-platelet therapy with aspirin and clopidogrel were detected.Results(1)There were no significant difference in terms of the platelet count between the two groups[(164.1±63.4)vs(191.2±63.0),P＞0.05],but MPV and PDW had statistically significant difference between the two groups[(12.78±1.58)vs(8.97±1.11), (13.51±1.68)vs(9.08±1.35),P＜0.05].(2)Before dual anti-platelet therapy,the platelet aggregation rate in the UAP&OSAS group was significantly higher than that in the simple UAP group[(77.5±5.9)%vs(60.1±5.4)%,P＜0.05].Compared with before anti-platelet therapy,the platelet aggregation rate of the two groups significantly reduced[(77.5±5.9)% vs(50.6±5.9)%,(60.1±5.4)%vs(33.3±5.6)%,P＜0.05].However,the rate in UAP&OSAS group was still higher than that in the simple UAP group[(50.6±5.9)%vs(33.3±5.6)%],and the difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionPlatelet aggregation in patients with OSAS and UAP was increased.Dual anti-platelet therapy decreased platelet aggregation,but it could not completely offset the effect of OSAS on platelet aggregation.

Unstable angina pectoris;Obstructive sleep apnea syndrome(OSAS);Anti-platelet drugs

R541.4

A

1003—6350（2016）11—1752—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.010

2015-06-25)

海南省自然科學基金（編號：814393）

吳歆華。E-mail：13368976603@163.com