前列腺干細(xì)胞研究進(jìn)展

任孝委,林群芳,周　青*

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

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前列腺干細(xì)胞研究進(jìn)展

任孝委1,林群芳1,周青2*

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

〔摘要〕干細(xì)胞是一種具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，具備多向分化潛能、自我更新、高度增殖的特性，具備再生各類人體器官以及人體的潛在能力，被醫(yī)學(xué)界戲稱為“全能細(xì)胞”。目前逐漸發(fā)現(xiàn)它在許多疾病的發(fā)生和治療中發(fā)揮重大作用。近年研究發(fā)現(xiàn)前列腺內(nèi)一樣地存在著前列腺干細(xì)胞，在特定的環(huán)境中可以分化發(fā)育為前列腺組織，并與前列腺某些疾病有關(guān)。本文就有關(guān)前列腺干細(xì)胞相關(guān)文獻(xiàn)研究進(jìn)行綜述。

〔關(guān)鍵詞〕干細(xì)胞；前列腺；表面標(biāo)志物

干細(xì)胞是一類多細(xì)胞生物具有的多向分化潛能、自我更新的還沒(méi)有發(fā)生分化或者分化較低的細(xì)胞。目前為止，人們認(rèn)為干細(xì)胞所擁有的生物學(xué)特征：多分化潛能，低分化狀態(tài)或者未分化狀態(tài)，無(wú)窮自我更新能力以及遲緩的自我更新率。因?yàn)榫邆湟陨咸卣鳎杉?xì)胞可以維持自身數(shù)量的穩(wěn)定，進(jìn)而進(jìn)一步分化為具有特定功能的組織。伴隨著各種組織的干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，今天也有人認(rèn)為前列腺內(nèi)同樣存在干細(xì)胞。

1前列腺干細(xì)胞存在的根據(jù)和表面標(biāo)志物

1.1動(dòng)物前列腺干細(xì)胞

前列腺干細(xì)胞究竟是否存在以及存在于前列腺的什么部位一直是個(gè)謎，有研究者認(rèn)為它們可能位于前列腺近側(cè)區(qū)域中[1]。前列腺由前列腺上皮細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞組成，其中前列腺上皮細(xì)胞又由3種細(xì)胞組成，它們分別是：神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、分泌性腔面上皮細(xì)胞以及基底細(xì)胞。Cunha等[2]首先提出前列腺干細(xì)胞的假說(shuō)，因?yàn)樗麄兺ㄟ^(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)有前列腺上皮成分的組織碎片可以增殖培養(yǎng)出有功能的前列腺結(jié)構(gòu)。Isaacs等[3]通過(guò)經(jīng)典的激素實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證Gunha等人的假說(shuō)，并且還發(fā)現(xiàn)雄激素撤退只會(huì)影響到已經(jīng)分化的腔分泌上皮細(xì)胞，而基底細(xì)胞的生長(zhǎng)基本不會(huì)受到影響，這提示前列腺的再生能力可能是源于基底細(xì)胞的增殖和分化，從而認(rèn)為前列腺干細(xì)胞最有可能屬于基底細(xì)胞，大約占上皮細(xì)胞的0.5％-1％[4-5]。另外Marzo等[6]也發(fā)現(xiàn)在前列腺內(nèi)主要是上皮細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制并發(fā)生萎縮，基底細(xì)胞由于表達(dá)Bca-1，不依賴雄激素而存活。Xin等[7]在Burger等[8]研究的基礎(chǔ)上，將制備出來(lái)的鼠干細(xì)胞抗原（Sca-I）與單細(xì)胞懸浮液的混合物，并與尿生殖竇間質(zhì)混合后種植在試驗(yàn)小鼠的體內(nèi)，能夠培養(yǎng)生長(zhǎng)出包括許多腺管結(jié)構(gòu)的組織塊，再經(jīng)過(guò)FACS分析后，發(fā)現(xiàn)Sca-1+單細(xì)胞這一類細(xì)胞存在干細(xì)胞的特性[9]。以上研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得以實(shí)現(xiàn)，在人類前列腺中，前列腺干細(xì)胞的存在尚需進(jìn)一步研究。

1.2人類前列腺干細(xì)胞

直到有人在人前列腺基底組織中發(fā)現(xiàn)了不同于其他前列腺細(xì)胞的細(xì)胞，它們的不同是它們的克隆能力超過(guò)其他前列腺細(xì)胞的3倍，它們可以高表達(dá)α2β1（隨后被認(rèn)為是人類干細(xì)胞的表面標(biāo)志物），將其種植在裸鼠體內(nèi)，還可以形成腺管樣結(jié)構(gòu)，從而證明人“前列腺干細(xì)胞”的存在[10]。有研究指出，人類的前列腺基底細(xì)胞層最有可能是前列腺干細(xì)胞的存在之所[11]，但是近年有人報(bào)道指出，分泌性腔面細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了類似干細(xì)胞的一類細(xì)胞[12]，這表明前列腺基底細(xì)胞層和腔面細(xì)胞層可能存在各自更新[13]。人們?cè)谶M(jìn)行前列腺干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞先形成過(guò)渡-放大細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)p63、CK5、CK14等表面標(biāo)志物，卻沒(méi)有雄激素受體[14]。另外還發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中加入p63其發(fā)育和增殖都比沒(méi)有的好，由此推測(cè)，p63可以促進(jìn)前列腺的正常的生長(zhǎng)、發(fā)育[15]。過(guò)渡-放大細(xì)胞分化增殖形成的中間細(xì)胞具有表達(dá)前列腺基底細(xì)胞特性的一些標(biāo)志物CK5、CK15，CK18、CK8和前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA），PSCA低表達(dá)于正常的前列腺組織中和胎盤組織中，和前列腺癌有密切關(guān)系[16]。Gu等[17]進(jìn)一步鉆研發(fā)現(xiàn)，PSCA在腎集合管、結(jié)腸以及胃的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和膀胱移行上皮中只有少許表達(dá)。Dannull等[18]使用RTPCR的方法在其他組織均未發(fā)現(xiàn)PSCA，表明前列腺干細(xì)胞抗原相對(duì)于其他干細(xì)胞表面標(biāo)志物來(lái)講有較高的前列腺組織結(jié)構(gòu)特異性。同樣，Chau等[19]在試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)PSCA主要存在于前列腺基底細(xì)胞表面，前列腺腔上皮細(xì)胞中不表達(dá)，為前列腺分化過(guò)程中的一種早期標(biāo)志物，與前述研究不謀而合，其中前列腺上皮細(xì)胞由中間細(xì)胞分化發(fā)育形成。Janet等[20]在研究時(shí)還發(fā)現(xiàn)前列腺細(xì)胞中表達(dá)K5、bcl-2的細(xì)胞具有一定的增殖形成能力，證明K5和bcl-2有可能是前列腺干細(xì)胞的特異性標(biāo)志物。想要根據(jù)前述表面標(biāo)記物分離純化前列腺干細(xì)胞尚有難，因?yàn)樗鼈兊奶禺愋圆⒉皇呛芨摺Ｒ虼?，尋找前列腺最具特異性的?biāo)志物成為該方面研究的一個(gè)瓶頸。2001年，Richardson等[21]在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)將高表達(dá)CD133+及整合素α2β1的基底細(xì)胞在體外經(jīng)過(guò)培養(yǎng)一樣可以形成類似前列腺的組織。但是后來(lái)Yamamoto等[22]證明CD133不是人前列腺干細(xì)胞特有的細(xì)胞表面標(biāo)志物。整合素α2β1則是前列腺基底細(xì)胞所特有[23]，對(duì)細(xì)胞的粘附、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡等起重要的作用，前列腺癌的特異性骨轉(zhuǎn)移也與其表現(xiàn)出的粘附作用有很大的關(guān)系。2008年，Leong等[24]發(fā)現(xiàn)在前列腺再生實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，CD117水平上調(diào)，且僅在前列腺基底細(xì)胞高表達(dá)；Imura等[25]發(fā)現(xiàn)CD117與前列腺干細(xì)胞的分化、增殖及自我更新有關(guān)，在發(fā)育過(guò)程中抑制CD117的表達(dá)也可減緩前列腺干細(xì)胞的增殖分化，故目前的研究普遍認(rèn)為CD117是前列腺上皮干細(xì)胞最終的特異性標(biāo)志物。

1.3前列腺間充質(zhì)干細(xì)胞

還有一部分研究者認(rèn)為前列腺內(nèi)存在間充質(zhì)干細(xì)胞[26]，主要與前列腺間質(zhì)的生長(zhǎng)息息相關(guān)。Lin 等[27]從前列腺增生的患者前列腺間質(zhì)組織結(jié)構(gòu)中分離出具有自我更新、高度可塑性和分化潛能的細(xì)胞，這類細(xì)胞可以分化為多種細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨細(xì)胞等，它們的標(biāo)志物與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相似，甚至認(rèn)為前列腺的間充質(zhì)干細(xì)胞是由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)的[28]，為有限的分化潛能的一類細(xì)胞。Brohlin等[29]在Lin等人的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，前列腺的間充質(zhì)細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞的潛能和標(biāo)本供體的年齡有很大的關(guān)系。目前有關(guān)前列腺間充質(zhì)干細(xì)胞的存在和來(lái)源仍尚未定論。

1.4前列腺干細(xì)胞的分離及培養(yǎng)

前列腺干細(xì)胞的假說(shuō)誕生以后，人們便試圖利用前列腺表面標(biāo)志物得到純凈的前列腺干細(xì)胞，最后都因這些標(biāo)志物的特異性不高而失敗。目前用于前列腺干細(xì)胞分離和培養(yǎng)的方法主要有兩種，第一種是分離前列腺細(xì)胞再生前列腺組織[30]：機(jī)制與造血重建法和乳腺脂肪墊清除術(shù)的機(jī)制相類似，先將成年的小鼠的前列腺組織制成單細(xì)胞懸浮液，再用同一種顏色的熒光蛋白混合物標(biāo)記，并將該單細(xì)胞懸浮液與胚胎泌尿生殖竇間充質(zhì)細(xì)胞結(jié)合后種植到有免疫缺陷的雄性小鼠的腎包膜下再生前列腺組織。第二種方法則是體外前列腺球試驗(yàn)[31]：機(jī)制與利用神經(jīng)球和非粘附性乳腺球細(xì)胞群研究神經(jīng)干細(xì)胞和乳腺干細(xì)胞的機(jī)制雷同，主要方法則是先用被不同熒光蛋白標(biāo)記的前列腺細(xì)胞在三維的Matrigel上培養(yǎng)出一個(gè)前列腺球，再生前列腺。2014年Wang 等[32]根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)，不斷改良培養(yǎng)方法，可以增殖培養(yǎng)出前列腺癌干細(xì)胞，與獲得純凈前列腺干細(xì)胞又進(jìn)了一步。

2前列腺干細(xì)胞與前列腺疾病的關(guān)系

2.1前列腺癌

20世紀(jì)至今，人們不斷在白血病、乳腺癌、腦腫瘤患者癌組織中分離出一群具有干細(xì)胞特性的細(xì)胞，在體內(nèi)試驗(yàn)中只需極少的這種細(xì)胞就可培養(yǎng)增殖出相同類型的腫瘤[33-34]，研究者將之命名為腫瘤干細(xì)胞。在呈現(xiàn)出雄激素依賴性的前列腺癌中，人們也分離出類似于前列腺“基底細(xì)胞”型的癌細(xì)胞，沒(méi)有雄激素也可以存活[35]，由此推測(cè)可能也存在前列腺癌干細(xì)胞，這就是為什么有一部分前列腺癌患者經(jīng)過(guò)了去勢(shì)治療后會(huì)出現(xiàn)激素抵抗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)Collis等[36]研究發(fā)現(xiàn)原前列腺癌擴(kuò)增能力最厲害的細(xì)胞雄激素受體表達(dá)為陰性（與正常前列腺組織表達(dá)情況相同），前列腺癌的發(fā)生發(fā)展最大可能是前列腺干細(xì)胞發(fā)生突變而導(dǎo)致。近來(lái)有研究者在前列腺組織中分離出與前列腺癌密切相關(guān)的類似前列腺干細(xì)胞的一類細(xì)胞[37]。2014年，Wang等[32]根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)，可以將前列腺癌瘤體組織重新獲得類似干細(xì)胞的一類細(xì)胞。目前為止，人類尚未能獲得純凈的前列腺干細(xì)胞。在前列腺癌的治療方面，有人通過(guò)使用palladium-based anticancer agent (Pd complex)來(lái)消滅前列腺癌細(xì)胞6個(gè)亞系，并取得可喜的療效[38]。由此更加證明前列腺干細(xì)胞和前列腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。

臨床上可以利用前列腺干細(xì)胞表面標(biāo)志物如PSCA來(lái)協(xié)助診斷前列腺癌，或者屬于前列腺來(lái)源的轉(zhuǎn)移性腫瘤。對(duì)于激素治療無(wú)效的前列腺癌來(lái)講，操縱藥物使其對(duì)前列腺癌干細(xì)胞的靶向治療也許是將來(lái)治療前列腺癌的一條新途徑，另外也可通過(guò)前列腺癌干細(xì)胞的特性創(chuàng)制出前列腺癌疫苗，預(yù)防人類前列腺癌。

2.2前列腺良性增生（BPH）和前列腺炎

1989年，有人首次提出BPH是干細(xì)胞疾病的假說(shuō)。正常情況下，細(xì)胞增生和死亡是平等的，由于在老年過(guò)程中，干細(xì)胞的分化發(fā)生障礙，導(dǎo)致細(xì)胞總死亡率下降，引起前列腺腺體的增生。Lin等[27]人認(rèn)為前列腺間質(zhì)組織和前列腺上皮是發(fā)生BPH的主要場(chǎng)所，組織學(xué)分析統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在BPH中，間質(zhì)細(xì)胞與上皮組織的比例升高。另外有研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在某些特定環(huán)境中可以加快腫瘤細(xì)胞增殖速度[39]，由此間接證明前列腺間充質(zhì)干細(xì)胞可能才是BPH的根本病因。但目前尚無(wú)確切證據(jù)證明前列腺間充質(zhì)干細(xì)胞與BPH有直接關(guān)系。另有研究者發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，引起前列腺炎。故利用前列腺間充質(zhì)干細(xì)胞的表面標(biāo)志物作為目標(biāo)，使用藥物靶向治療也許是治療BPH和前列腺炎的新途徑。此外，關(guān)于BPH的機(jī)制還有上皮-間質(zhì)細(xì)胞相互作用學(xué)說(shuō)，Gunria等[40]的雌雄激素協(xié)同作用學(xué)說(shuō)以及細(xì)胞增生凋亡失衡學(xué)說(shuō)。通過(guò)利用患者自身前列腺干細(xì)胞再生前列腺組織，再移植替換失去功能的前列腺的方法，為廣大前列腺疾病患者帶來(lái)福音。

3中醫(yī)藥治療前列腺疾病的優(yōu)勢(shì)

目前中藥在治療前列腺疾病方面明顯優(yōu)于西藥，近幾年有研究者在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)丹參能促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖[41-42]，并且可以增強(qiáng)其集落形成能力；黃芪能明顯促進(jìn)上皮干細(xì)胞的增殖及修復(fù)受損的干細(xì)胞[43]；周青等[44]發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥麝香、乳香配伍能促進(jìn)前列腺上皮通透性，從而利于藥物進(jìn)入前列腺組織而治療前列腺相關(guān)疾病。同樣也可以使用中藥試驗(yàn)，研究哪些組方可以有效殺滅前列腺癌干細(xì)胞，以及殺滅從前列腺癌患者瘤體組織中取出的前列腺癌干細(xì)胞培養(yǎng)出的瘤體，從而創(chuàng)造出簡(jiǎn)便快捷而又副作用較小的前列腺癌治療藥物，進(jìn)一步提高中醫(yī)的療效，改變西醫(yī)治療前列腺癌的無(wú)力現(xiàn)狀。這樣的研究為我們未來(lái)治療前列腺疾病提供了理論指導(dǎo)和方向。

但是由于局限于理論及研究技術(shù)，中醫(yī)藥治療前列腺疾病的具體機(jī)制尚未被完全揭露，仍需進(jìn)一步研究。

4結(jié)語(yǔ)

關(guān)于前列腺干細(xì)胞，目前人們對(duì)它的了解仍相對(duì)較少，其中前列腺干細(xì)胞的分離和培養(yǎng)是研究前列腺干細(xì)胞的一個(gè)瓶頸，目前尚未找到一種屬于前列腺干細(xì)胞特有的表面標(biāo)志物，從而導(dǎo)致試驗(yàn)時(shí)難以對(duì)它進(jìn)行更準(zhǔn)確的測(cè)量、研究；再者，目前尚未發(fā)現(xiàn)一種非常適合前列腺干細(xì)胞體外生長(zhǎng)的培養(yǎng)基，使得前列腺干細(xì)胞的研究舉步維艱。目前根據(jù)廣大從事男科學(xué)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)中藥在治療前列腺疾病中相對(duì)于西醫(yī)西藥在緩解癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后及副作用方面，尤其是治療慢性前列腺炎及前列腺癌方面，表現(xiàn)出相對(duì)較好的優(yōu)勢(shì)；并可憑借現(xiàn)代先進(jìn)儀器進(jìn)一步研究相關(guān)中藥對(duì)前列腺的作用和機(jī)制，制出既具有傳統(tǒng)中醫(yī)制方思維，又具有明確機(jī)制的相關(guān)方劑。

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（本文編輯匡靜之）

·醫(yī)學(xué)教育·

Research Progress on Prostate Stem Cells

REN Xiaowei1, LIN Qunfang1, ZHOU Qing2*
(1. Graduate School, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China; 2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medinine, Changsha, Hunan 410007, China)

Abstract〔〕Stem cells are a kind of pluripotent cells which can self-replicate, with characteristics of multilineage differentiation potential, self-renewal, and highly proliferation; stem cells with the potential function that regeneration of vatious tissues and organs and the body's under certain conditions, so they gain the ninckname "totipotent cell" by the medical field. Now we gradually found that they had played an important role in the occurrence and treatment of many diseases. Prostate stem cells have been found in prostate in recent years, they can be for prostate tissue differentiation development under certain conditions, and have something to do with some prostatic diseases. This review focuses on the latest progress in the field of prostate stem cells.

Keywords〔〕stem cells; prostate; surface markers

〔通訊作者〕*周青，女，主任醫(yī)師，Email: supergoon@163.com。

〔作者簡(jiǎn)介〕任孝委，男，在讀碩士研究生，從事中醫(yī)外科學(xué)研究。

〔基金項(xiàng)目〕國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助（81173264）；湖南省教育廳中醫(yī)外科重點(diǎn)學(xué)科資助。

〔收稿日期〕2015-03-09

〔中圖分類號(hào)〕R697.3

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2016.04.021