意識障礙患者的神經(jīng)功能成像
--評價，預后和局限性

北京大學深圳醫(yī)院醫(yī)學影像科 （廣東 深圳 518036）

戴 懿 朱 熠 汪 兵 利玉林 成官迅

意識障礙患者的神經(jīng)功能成像
--評價，預后和局限性

北京大學深圳醫(yī)院醫(yī)學影像科 （廣東 深圳 518036）

戴 懿 朱 熠 汪 兵 利玉林 成官迅

意識障礙；功能磁共振成像；正電子發(fā)射斷層掃描；植物狀態(tài)；最小意識狀態(tài)

D0I:10.3969/j.issn.1009-3257.2016.02.023

1 簡 介

盡管許多心理學家、科學家及醫(yī)生反復研究了幾個世紀，“意識”總被認為是迷惑或是不可思議的。時至今日，意識的準確定義、內(nèi)容以及基本形態(tài)仍不清楚。意識障礙(DOC)患者的診療依舊是臨床及倫理研究中最為困難棘手的問題之一。意識是由覺醒及知覺兩個主要部分構成[1]。人們能睜開自己的眼睛并且對一定程度的刺激有反應，稱為覺醒。而擁有感覺、思想、情感的人群，被稱為有知覺[2]?，F(xiàn)今，臨床將DOC患者分為昏迷(Coma)、植物狀態(tài)(Vegetative State,VS)、最小意識狀態(tài)(Minimal Conscious State, MCS)及閉鎖綜合征(Locked-in Syndrome, LIS)四個意識級別[3]?；杳曰颊咄耆珕适Я吮粏拘鸭斑\動的功能，即無覺醒能力及知覺[4]。“持續(xù)性植物狀態(tài)”是Jennett和Plum兩位學者于1972年提出的[5]。最近，為了避免將“持續(xù)性”理解為“永久性”，“植物狀態(tài)”這個術語取代了“持續(xù)性植物狀態(tài)”，被更多學者推薦使用[6]。植物狀態(tài)患者處于覺醒但無知覺反應的狀態(tài)，擁有睡眠-覺醒的周期，但是對于自身及周圍環(huán)境是無知覺的。最小意識狀態(tài)，是Giacino及其研究團隊于2002年提出并用于描述DOC患者的[7]。最小意識狀態(tài)的患者是擁有意識并且覺醒的，相較于植物狀態(tài)患者，最小意識狀態(tài)患者表現(xiàn)出不穩(wěn)定但是可被察覺的知覺反應[2]。閉鎖綜合征用于描述四肢癱瘓并且無法說話的患者，該類患者擁有瞬目反射并且眼球可以垂直運動。該類患者的意識狀態(tài)非常接近于健康人，因此他們可以感知周圍環(huán)境的變化，但缺少與其互動的能力[8]。造成DOC的原因有很多，例如缺氧、缺血性腦卒中或者嚴重腦外傷。隨著此類患者的增多，近年來，研究及理解殘余腦功能方面有了許多重大發(fā)現(xiàn)和突破。本綜述的目的在于回顧近年有關使用神經(jīng)功能成像對于不同意識級別DOC患者的研究應用文獻，并且簡要的總結(jié)這些研究所面臨的研究難點、局限性及潛在臨床應用價值。

2 行為診斷研究

現(xiàn)今，臨床上僅憑運動功能及覺醒狀態(tài)很難準確地區(qū)分不同級別的意識狀態(tài)患者[9]。曾有研究顯示，區(qū)分植物狀態(tài)及最小意識狀態(tài)患者的誤診率高達40%[10]。造成如此高誤診率的原因，有分析指出在于以下幾個方面：第一，DOC患者無穩(wěn)定一致的行為表現(xiàn)，常常是細微的、隱匿的、節(jié)段性的，這給臨床工作者的評估帶來巨大困難；第二，意識狀態(tài)評估需要專業(yè)的人員于數(shù)周內(nèi)每日不斷重復進行測評，從而得出相對可靠的結(jié)果，許多細微的運動和舉止容易被缺乏經(jīng)驗的人士遺漏從而造成誤判[11]；第三，選擇合適且具有一定敏感性的評價量表對于準確診斷亦十分重要[12]，研究表明，由于《JFK昏迷恢復量表-修訂版》[13]可以鑒別最小意識狀態(tài)患者與植物狀態(tài)患者，因此被廣泛用作診斷最小意識狀態(tài)患者的標準。

3 神經(jīng)功能成像的應用能有效改善臨床對于DOC患者的評估

即使有眾多客觀因素限制了應用行為診斷測評來給DOC患者進行分級，但其仍是診斷及評估患者意識狀態(tài)的金標準[14]。然而，即便是最可靠的床邊檢查仍不能準確評價DOC患者。因此，尋找其它更為客觀準確的診斷工具作為行為評估的補充及完善是相當必要的。除了腦電圖(EEG)，越來越多的學者將注意力轉(zhuǎn)向神經(jīng)功能成像。功能磁共振成像(fMRI)及正電子發(fā)射斷層掃描(PET)是兩種主要的神經(jīng)功能成像方式，能檢測并測量大腦局灶的代謝、血流及化學物質(zhì)吸收情況。然而，與常規(guī)測試靜態(tài)的血流及腦部葡萄糖代謝不同，這兩種成像方式是通過激活或任務等方式去評估患者的殘余神經(jīng)元活動及認知功能[15]。

Menon等通過運用視覺刺激，主要是面部識別的方式去研究植物狀態(tài)患者隱匿的認知過程[16]。該研究通過靜脈注射H215O示蹤劑并用PET測量局部腦血流(rCBF)的方式進行。通過特殊屏幕放映的方式，向受試者展示多幅人臉圖像，可以觀察到右側(cè)梭狀回的顯著激活。令人不適的軀體感覺或是觸覺刺激亦用于測量潛在的殘余腦功能。通過痛覺刺激，Laureys發(fā)現(xiàn)其實驗組中每位植物狀態(tài)患者的中腦、丘腦及初級感覺皮層均有顯著激活，然而，卻未在次級感覺皮層觀察到任何激活[17]。因此他認為初級感覺皮層可能相對孤立，與感覺相關的更高級別皮層相分離。此外，許多研究團隊應用聽覺刺激進行試驗。de Jong首先報道了運用H215O的PET成功監(jiān)測到一個植物狀態(tài)患者的皮層活動，該活動是由患者母親通過語音講述故事誘發(fā)的[18]。另一個聽覺刺激研究顯示，通過進行語言理解任務，植物狀態(tài)患者保留了部分語言理解能力[19]。

最近一些fMRI研究亦指出植物狀態(tài)患者保留了部分意識知覺。Owen通過一個fMRI研究結(jié)果指出，植物狀態(tài)患者保留了部分“島狀或碎片化”的腦功能[20]。Owen設立了一個兩階段的實驗，首先，他運用口述帶或不帶有引起歧義詞語的句子去評估患者語言理解能力，然后，再在掃描過程中設立兩個場景想象的任務(打網(wǎng)球，在自家房間內(nèi)走動)。fMRI掃描發(fā)現(xiàn)，患者在完成任務時可以觀察到相應區(qū)域皮層顯著而持續(xù)的激活，這種激活與正常志愿者是相似但具有一定差異的。Di的研究團隊在更為近期的研究中發(fā)現(xiàn)，通過播放由患者朋友錄制的呼喊患者姓名的聲音，實驗組中部分植物狀態(tài)患者及全部最小意識狀態(tài)患者均在fMRI掃描觀察到顳葉更高級別中樞的激活[21]。同樣，另一組由Schiff帶領的團隊亦通過語言及觸覺刺激，利用fMRI發(fā)現(xiàn)最小意識狀態(tài)患者存在皮層激活[22]。

4 預后價值

在近期的一些研究中，功能及結(jié)構MR成像已被用作評估DOC患者預后的工具。Coleman的研究團隊通過fMRI發(fā)現(xiàn)，DOC患者的對聽覺刺激的反應與該患者的預后有明顯相關性，這個發(fā)現(xiàn)提示神經(jīng)功能成像給臨床綜合評價提供了有價值的預后信息[23]。這個研究中最為重要的發(fā)現(xiàn)在于DOC患者剩余的語言處理能力越強，6個月后恢復情況更為良好。Di及其同事亦有類似發(fā)現(xiàn)，在他的研究中，兩名患者通過床邊臨床評估被診斷為植物狀態(tài)，3個月后通過fMRI的評估，已恢復為最小意識狀態(tài)，他認為相較于床邊的其它臨床評估，fMRI對于患者的意識狀態(tài)評估具有更高的敏感性[21]。Di亦根據(jù)已發(fā)表的fMRI及PET研究成果綜合性的回顧并總結(jié)，神經(jīng)功能成像通過檢測植物狀態(tài)患者的高級皮層激活，其預測意識恢復的特異性及敏感性分別達到93%及69%[24]。此外，通過fMRI獲得的檢測結(jié)果對于患者家人或者照顧者而言是一個巨大的鼓舞，同樣一定程度有助于改善患者的預后。上述研究成果表明，神經(jīng)功能成像的檢測結(jié)果與患者的預后具有相關性，但該結(jié)論仍需要更大樣本量的實驗或增加其它相關評估方式去證實。

5 神經(jīng)功能成像的挑戰(zhàn)及局限性

即使上述來自不同研究機構的許多研究成果具有相當?shù)呐R床價值，但是在真正應用到臨床之前，我們依舊面臨許多方面的問題。

其中一個遺留問題在于通過不同方式刺激DOC患者從而獲取的皮層活動激活是否真正代表患者的意識狀態(tài)。通過施加包括視覺、聽覺及痛覺等不同種類的刺激，即便在嚴重腦功能受損的病人身上亦可引出相關的自主反射，也就意味著不同實驗的結(jié)果并非像結(jié)論描述中樂觀[15]。此外，近期在一個研究關于正常志愿者對于語言的感知及理解的實驗中，實驗者利用丙泊酚麻醉劑人工構建三個不同級別的意識狀態(tài)，他們發(fā)現(xiàn)，由于使用了麻醉劑，受試者認知功能均明顯下降，即便如此，語言的感知能力仍然存在[25]。這個發(fā)現(xiàn)提示，人類大腦某些部分的功能與意識狀態(tài)無關，因此一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)DOC患者“正常腦部活動”的敘述應做相應修改，因為這些誘發(fā)的激活并不能作為其意識狀態(tài)評估的參考。

神經(jīng)功能成像至今仍無法作為常規(guī)應用于臨床的重要原因在于它檢測結(jié)果的不穩(wěn)定性。隨著設備的發(fā)展與進步，即使到了現(xiàn)在，功能成像的可靠性仍然比不上常規(guī)結(jié)構成像。另一個問題在于DOC患者本身的覺醒及意識狀態(tài)亦存在一定波動性，Coleman在研究中發(fā)現(xiàn)，即便在同一天不同時段對于同一個患者進行評估，所獲得的fMRI評測結(jié)果均不盡相同[26]。與此相仿，需要強調(diào)的是神經(jīng)功能成像的陰性結(jié)果不能證明無相應的心理及大腦活動，可通過重復測量與試驗去解決該問題，但隨著病人數(shù)量的增多及掃描耗時的增加，收集及分析每個患者的fMRI數(shù)據(jù)變得相當困難[27]。一些學者建議動態(tài)監(jiān)測患者行為及其它床旁評估結(jié)果，例如EEG的結(jié)果，一旦發(fā)現(xiàn)陰性結(jié)果，我們可以綜合其它結(jié)果來判斷以減少誤差。

另一個重要的挑戰(zhàn)在于根據(jù)神經(jīng)功能成像結(jié)果所做出的預后無法量化，有時結(jié)果也與當初預測不一致。在de Jong的實驗中，對一名16歲的植物狀態(tài)患者施加聽覺刺激，通過fMRI檢測到扣帶回前部及右側(cè)顳葉中部區(qū)域的明顯激活，作者根據(jù)此前類似的研究結(jié)果給出了樂觀的預后判斷，然而不幸的是，該名患者最終于3個月后死亡[18]。另一個由Staffen帶領的團隊報道了一名由于缺氧造成植物狀態(tài)的患者在進行fMRI實驗中，通過反復播放患者自己姓名這種方式進行聽覺刺激，雙側(cè)聽覺皮層的激活顯著，雖然如此，該患者的植物狀態(tài)持續(xù)，意識狀態(tài)并未得到改善，并于1年后死亡[28]。上述結(jié)果提示，即使多個研究成果對于神經(jīng)功能成像的預后能力是肯定的，但仍需更大樣本量的實驗去發(fā)現(xiàn)存在預測不一致的原因。

6 總 結(jié)

近期在神經(jīng)功能成像上的創(chuàng)新及發(fā)展顯著提高了我們對于腦功能潛在復雜系統(tǒng)的認知。與不同種類的臨床床邊測試相比，神經(jīng)功能成像可被用作客觀評價無“覺醒及知覺”狀態(tài)的患者。它不僅可以檢測到高級皮層的激活，也可幫助我們區(qū)分DOC患者的意識級別以及做出相應預后判斷。此外，神經(jīng)功能成像亦克服了臨床檢查的一些主觀因素，如檢查者因經(jīng)驗不足忽視了的一些隱匿征象等。因此，神經(jīng)功能成像可全面診斷及評估DOC患者，應被臨床推薦使用。但它仍存在一定局限性，第一，波動性及不穩(wěn)定性限制了其推廣；第二，即便fMRI的研究有許多陽性發(fā)現(xiàn)，但數(shù)據(jù)的解讀與分析仍不可靠，因此，行為評估依舊是評價DOC患者的金標準，所以，結(jié)合臨床床邊評估、神經(jīng)功能成像以及EEG等，能更為全面而準確的評價DOC患者的意識狀態(tài)。綜上所述，雖然神經(jīng)功能成像的應用依舊存在理論性、實踐性等種種問題，但是它的前景仍是光明的。

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R338.6

A

2016-04-07

戴 懿，男，醫(yī)學影像學專業(yè)，醫(yī)師，主要研究方向為神經(jīng)影像

成官迅