血液透析失眠患者的心率變異性與子午流注規(guī)律的關系探討＊

劉澤雄，鄒 川，吳禹池，陳國偉，劉旭生，林啟展＊＊

（1. 廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院 珠海 519015；2. 廣東省中醫(yī)院 廣州 510120）

血液透析失眠患者的心率變異性與子午流注規(guī)律的關系探討＊

劉澤雄1，鄒 川2，吳禹池2，陳國偉2，劉旭生2，林啟展2＊＊

（1. 廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院 珠海 519015；2. 廣東省中醫(yī)院 廣州 510120）

目的：探討維持性血液透析（MHD）失眠患者心率變異性的晝夜節(jié)律特點以及其與子午流注規(guī)律的關系。方法：選取符合失眠標準的MHD患者，分析其心率變異性（HRV）的主要指標，用匹茲堡睡眠評分系統(tǒng)（PSQI）反映患者睡眠情況，取29例性別、年齡相互匹配的健康人（無腎臟病）作為對照組；比較患者心率變異性的時域指標及頻域指標與健康人有無統(tǒng)計學差異，描述患者心率變異性隨子午流注時辰變化的特點。結果：本研究共納入患者21例，24 h心電圖結果提示患者心率變異性時域指標的全程每5 min R-R間期平均值的標準差（SDANN，P=0.004)、相鄰R-R間期之間差值的均方根（rMSSD，P=0.016）以及頻域指標24 h頻域總功率較健康組有顯著的差異（P=0.010）；根據(jù)子午流注時辰劃分方法，觀察患者的HRV可見，患者每個時辰的SDNN平均值都在150以上，最低值出現(xiàn)在寅時（24 h計時的3:00-4:00）并開始上升，上升速度十分緩慢，峰值在巳時（24 h計時的9:00-10:00）并由此開始逐漸下降，未時（24 h計時的13:00-14:00）重新降回夜間水平波動。結論：維持性血液透析失眠患者的HRV隨著子午流注十二時辰的變化表現(xiàn)出一定的節(jié)律。

維持性血液透析 睡眠障礙 心率變異性 子午流注

心率變異性（Heart Rate Variability，HRV）作為迄今唯一能夠分析植物神經(jīng)功能的定量檢測指標，在臨床上已經(jīng)廣泛受到應用。植物神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)在維持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）患者當中也是普遍存在的。睡眠障礙是MHD患者常見的并發(fā)癥之一，嚴重影響其生活質(zhì)量。人類睡眠障礙與植物神經(jīng)功能紊亂的關系密切[1]，本研究通過觀察失眠的MHD患者的HRV，結合中醫(yī)學子午流注學說，分析其HRV的晝夜變化規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 研究對象

篩選廣東省中醫(yī)院（總院）透析科所有患者。納入標準：年齡18-75歲；規(guī)律透析3個月以上；病情穩(wěn)定，近3個月內(nèi)未因嚴重疾病住院治療；規(guī)律透析指每周2-3次，每次4小時，每周透析治療時間不少于10小時；知情并同意參與調(diào)查。能夠配合完成24h動態(tài)心電圖檢查。由與本課題無關的人員隨機從我院健康體檢人群中選取年齡、性別匹配的健康人29例作為對照組，記錄其24h心電結果。排除標準：合并心力衰竭、病態(tài)竇房結綜合征、心房顫動、頻死性心律失常等嚴重心血管疾病患者；透析不充分，KT/V＜1.2；合并嚴重的軀體癥狀明顯影響睡眠者，如骨痛、皮膚瘙癢等。嚴重的貧血（血紅蛋白＜60 g·L-1）或營養(yǎng)不良（血清白蛋白＜30 g/L-1）者。除外嚴重高鉀、洋地黃及其他藥物中毒等引起的心律失常特殊情況。合并其他嚴重呼吸、消化、血液等系統(tǒng)疾病者。失眠診斷標準參考《精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》DSM-IV-TR[8]。

1.2 方法

1.2.1 測量指標測量方法

記錄受試者基本信息，包括年齡、性別、原發(fā)疾病、透析齡、透析時間（h/周），相關用藥，血液透析常規(guī)檢驗項目結果（如血紅蛋白、血鈣磷、甲狀旁腺激素等）。

1.2.2 自主神經(jīng)功能測定

測定指標：心率變異性相關指標通過24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測獲取。患者在非透析日佩戴動態(tài)心電圖機器，通過計算機軟件的自動分析和專業(yè)人員進行人機對話編輯校正，排除偽差、干擾，24 h記錄質(zhì)量控制在98.5%以上。分析心電圖報告中的心率變異結果，具體分析指標如下：心率變異性（HRV）指標：時域指標：SDNN、SDANN、SDNNIndex、rMSSD、pNN50；頻域指標：24 h頻域功率，具體名稱及含義詳見表1。

1.2.3 睡眠質(zhì)量評價及子午流注時辰標準

睡眠質(zhì)量評估量表 使用國際認可度較高的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表[9]，由受試者自行完成，該量表的使用已通過信度和效度檢驗，適合中國失眠人群的應用。子午流注時間標準：應用24小時計時法進行統(tǒng)計分析。然后用子午流注、五運六氣中醫(yī)時間醫(yī)學理論解釋統(tǒng)計分析結果。子午流注時辰采用陳述堂的《子午流注說奧》中的分法，詳見表2。

表2 子午流注時辰與24時制時間關系表

1.3 統(tǒng)計學處理

用EXCEL軟件建立數(shù)據(jù)庫。采用SPSS 22統(tǒng)計分析軟件。計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；取雙側檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共入選病例21例。所有病例均為維持性血液透析患者，經(jīng)過篩選符合納入標準，其中男性9例，女性12例，年齡35-72歲，平均56.15±9.95歲?；A資料如表1所示，病例組和對照組在年齡分布上進行配比，兩組的人口學特征相似。原發(fā)病方面，其中慢性腎小球腎炎11例（52%），梗阻性腎病2例（9.5%），多囊腎2例（9.5%），高血壓性腎病4例（19%），IgA腎病1例（5%），痛風性腎病1例（5%）。

2.2 納入患者的PSQI評分情況

MHD患者失眠的程度有輕有重，PSQI得分在8分以下的人數(shù)與得分大于8分的人數(shù)相當。PSQI得分8分以下的以5分左右居多，屬于輕度失眠；得分超過8分的以13分左右居多，屬于重度失眠，參見表1。

表1 心率變異性指標及其代表意義

2.3 統(tǒng)計學結果

2.3.1 根據(jù)子午流注時辰劃分晝夜MHD失眠患者的HRV晝夜之間的比較

MHD患者與正常人的日間HRV比較有統(tǒng)計學差異（表3）；兩組之間的夜間HRV比較也有統(tǒng)計學差異（表4）。MHD失眠患者的HRV隨著子午流注時辰的變化，具有一定的變化規(guī)律（圖1）?；颊呙總€時辰的SDNN平均值都在150以上，最低值出現(xiàn)在寅時（24小時計時的3:00-4:00）并開始上升，上升速度十分緩慢，峰值在巳時（24小時計時的9:00-10:00）并由此開始逐漸下降，未時（24小時計時的13:00-14:00）重新降回夜間水平波動。

2.3.2 健康人與MHD失眠患者的HRV各項指標進行比較

根據(jù)1996年ESC和NASPE合作組成的專家組提出的專家共識，確定HRV的時域指標SDNN Index的試用標準值為141±39 ms。對所有MHD患者的時域指標SDNN Index進行單樣本的t檢驗，結果如表5，P=0.000，本樣本的SDNN值與標準值有顯著的差異。

表3 不同失眠程度患者之間的HRV比較

表4 健康人與MHD失眠患者的SDNN晝夜變化規(guī)律

3 討論

MHD患者有著很高的心血管死亡率，是MHD患者死亡原因之首[2]。研究顯示存在冠心病、自主神經(jīng)功能受損等因素增加了終末期腎臟病患者心源性猝死的危險。心率變異性是反應自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的一個關鍵量化指標，可以作為血液透析患者死亡的一個獨立預測因素[3]。HRV在MHD患者中的應用具有十分重要的意義。國外有學者提出假設，夜間透析改善MHD患者的低氧血癥以及心率變異性，從而改善MHD患者的睡眠質(zhì)量，研究結果顯示夜間透析的MHD患者，其睡眠質(zhì)量及心率變異性均能得到改善[4]，但是受到樣本量的限制，此次研究也并不能確切的闡述MHD患者睡眠障礙以及其HRV之間的關系。臺灣一家睡眠中心的研究發(fā)現(xiàn)[5]，具有睡眠障礙的MHD患者與健康成人相比，HRV顯著降低，但是受到樣本量及技術條件的限制，他們也沒有發(fā)現(xiàn)MHD患者失眠嚴重程度與HRV的某些指標的關系。目前國內(nèi)關于MHD失眠患者的HRV變化規(guī)律的研究甚少，進一步研究MHD失眠患者的HRV的變化規(guī)律是十分必要的。

HRV各項指標均有其代表意義，時域指標中，SDNN以及24h頻域功率反應的是HRV的整體大小即自主神經(jīng)對心臟的整體調(diào)控力，為反應HRV大小的一個最直接的量化指標；另一個指標SDANN，其實就是每5分鐘SDNN平均值的變化，代表了HRV中的相對宏觀變化，反映的是交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能，rMSSD，pNN50代表的是HRV中的相對細微變化，即迷走神經(jīng)功能的大小。本研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者心率變異性的SDANN、rMSSD、頻域功率較健康人有明顯的統(tǒng)計學差異，SDANN平均值較正常人明顯降低，rMSSD較正常人明顯升高，頻域功率較正常人降低，也就是說明本研究MHD患者存在不同程度的自主神經(jīng)功能損傷，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能的活性降低，迷走神經(jīng)相對興奮。筆者分析：①本研究選取的是MHD失眠的患者，故夜間迷走神經(jīng)副交感成分占主導的特點消失，仍處于交感興奮狀態(tài)；②此外，本研究評價失眠的方法是以PSQI評分系統(tǒng)為標準，PSQI評分系統(tǒng)包括夜間睡眠障礙以及日間功能障礙等因子的評分，也就是說納入本研究的患者可能具有日間嗜睡情況，故日間交感神經(jīng)活性降低；③SDNN與24 h頻域功率均體現(xiàn)自主神經(jīng)功總體功能的體現(xiàn)，本研究患者的SDNN指標與正常人無差異，而24 h頻域功率確具有明顯差異，但SDNN及頻域功率的平均值都比正常人明顯降低，考慮與樣本量不足有關。目前已有研究顯示HRV的降低可能預示著心血管事件發(fā)生率的增加，如果能利用HRV預測出具有較高的心血管事件風險的MHD患者，則可以對其作出預防措施。

圖1 SDNN子午流注十二時辰變化規(guī)律

表5 維持性血液透析患者與正常人SDNN的比較

人體各系統(tǒng)都受到植物神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，包括心交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)/副交感神經(jīng)。它們存在于心臟的各個部位，并掌控著心率及不同心功能等。一旦交感-迷走平衡被打破，將會導致心臟疾病，包括心律失常、心力衰竭，甚至心臟性猝死。正常人ANS對心臟的調(diào)控具有顯著的晝夜規(guī)律，白天由于人體處于緊張的生活活動下，心臟需要加大心率的調(diào)節(jié)來滿足日?；顒拥男枰?，此時自主神經(jīng)表現(xiàn)為交感神經(jīng)占優(yōu)勢，而到了夜間，人體處于安靜休息狀態(tài)下，心臟搏動相對平穩(wěn)，此時迷走神經(jīng)占優(yōu)勢[6]。本研究通過對21例維持性血液透析患者的晝夜SDNN平均值進行獨立樣本的t檢驗，結果發(fā)現(xiàn)其晝夜總SDNN與健康人比較具有明顯的差異，說明維持性血液透析患者由于自主神經(jīng)功能紊亂，HRV降低，其對心率、心律的晝夜調(diào)節(jié)作用減小甚至喪失，即使在夜間靜息狀態(tài)下迷走神經(jīng)張力活性也相對下降。

根據(jù)圖4可見，所有患者每個時辰（子午流注十二時辰）的心率變異性指標SDNN（全部正常竇性心率R-R間期的標準差）的平均值的變化曲線?？梢娒總€時辰的SDNN平均值都在150以上，最低值出現(xiàn)在寅時（24 h計時的3:00-4:00）并開始上升，上升速度十分緩慢，峰值在巳時（24 h計時的9:00-10:00）并由此開始逐漸下降，未時（24 h計時的13:00-14:00）重新降回夜間水平波動。整個HRV的曲線走向還是符合正常人日高夜低的特點的。但是本研究患者明顯提前進入夜間靜息水平的，且持續(xù)時間相對較長，而日間活動的持續(xù)時間明顯縮窄。不同失眠程度患者的SDNN隨十二時辰的變化規(guī)律大致相同。將不同失眠程度的組間曲線進行對比，可見三組之間曲線走向基本一致，故由此也可以看出不同失眠程度的MHD患者的HRV是沒有差異的。

失眠，中醫(yī)學稱之為“不寐”，其病機常常以“營氣衰少，衛(wèi)氣內(nèi)伐”來解釋[7]。氣血營衛(wèi)循十二經(jīng)脈及任督二脈，遵十二時辰時間變化規(guī)律，在人體內(nèi)生生不息，維持穩(wěn)態(tài)。營氣是濡養(yǎng)心臟及血脈的重要物質(zhì)，一旦營氣出現(xiàn)問題，首先受影響的就是心臟，故營衛(wèi)不合也容易引起心悸、怔忡等心系疾病，提示失眠對于心臟功能的正常發(fā)揮具有不利的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)MHD失眠患者的HRV變化規(guī)律與人體十二經(jīng)脈循十二時辰循行規(guī)律有一定的聯(lián)系?；颊逪RV的最低值出現(xiàn)在寅時，也就是手太陰肺經(jīng)之際，并逐漸增長，峰值出現(xiàn)在巳時足太陰脾經(jīng)，并逐漸下降，未時手太陽小腸經(jīng)開始恢復夜間水平波動。整個HRV的曲線走向還是符合正常人日高夜低的特點的。HRV最低值的出現(xiàn)在寅時，此時正是營氣消耗最大，心臟得不到營氣濡養(yǎng)最易發(fā)生疾病的時候，與HRV降低的意義是一致的。

MHD失眠患者的HRV晝夜變化規(guī)律可能與營衛(wèi)循行規(guī)律有關，且預示著MHD失眠患者心血管發(fā)生可能性最大的時候是在寅時，古代中醫(yī)有言：心病者,夜半甚，提示心系疾病的發(fā)生主要集中在夜半。這與本次研究結果相一致。本研究患者均存在睡眠障礙，夜間存在睡眠困難，日間存在嗜睡狀態(tài)，也就是說患者夜間入睡時間可能較正常人更晚，而日間則更早出現(xiàn)睡意，其入夜則寐，入晝則寤的時間規(guī)律可能往后推移。

本研究為觀察性研究，研究結果發(fā)現(xiàn)不同失眠程度的MHD患者的HRV沒有統(tǒng)計學差異，這與國內(nèi)外一些研究的結果不一致。這與觀察性研究本身局限性有關：對照組的選擇相對困難；研究中病例的選擇性偏倚控制的難度大，如年齡、性別，睡眠藥物的服藥習慣及時間等；此外，受到經(jīng)費、患者配合度等條件的限制，本次研究的樣本量較少，導致代表性不足。

中醫(yī)子午流注時辰規(guī)律結合現(xiàn)代醫(yī)學及其相關時間治療學對MHD患者心血管事件的防治研究處于探索階段。經(jīng)過探索，通過運用現(xiàn)代醫(yī)學檢查手段能夠為中醫(yī)時間醫(yī)學的研究提供有力的武器，筆者在此次研究過程中初步觸及MHD失眠患者HRV遵循子午流注十二時辰的變化規(guī)律。本研究還把HRV指標與中醫(yī)子午流注時辰規(guī)律結合起來，為中醫(yī)辨證論治不寐、心系疾病提供了新的客觀指標。

1 Kung Y Y, Yang C C H, Chiu J H, et al. The relationship of subjective sleep quality and cardiac autonomic nervous system in postmenopausal women with insomnia under auricular acupressure. Menopause, 2011,18(6): 638-645.

2 Wolf M M, Varigos Ga, Hunt D, et al. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. Med J Aust, l978, 2: 52-53.

3 Oikawa K, Ishihara R, Maeda T, et al. Prognostic value of heart rate variability in patients with renal failure on hemodialysis. Int J Cardiol, 2009, 131(3): 370-377.

4 Bonnet M H, Arand D L. Heart rate variability in insomniacs and matched normal sleepers. Psychosom Med, 1998, 60(5): 610-615.

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7 周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學.北京:中國中醫(yī)藥出版社, 2007: 24.

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9 劉賢臣,唐茂芹,胡蕾,等.匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的信度和效度研究.中華精神科雜志, 1996, 9(2): 103-107.

Correlations Between Heart Rate Variability and Zi Wu Liu Zhu Time Rules in Patients with Insomniac Maintenance Hemodialysis: A Preliminary Study

Liu Zexiong1, Zou Chuan2, Wu Yuchi2, Chen Guowei2, Liu Xusheng2, Lin Qizhan2(1. Zhuhai Hospital of Chinese Medicine, Zhuhai 519015, China; 2. Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China)

The present study aimed to investigate the relationships between the function of autonomic nervous system and quality of sleep by demonstrating the circadian rhythm of heart rate variability (HRV) in patients with maintenance hemodialysis (MHD) and insomnia, figuring out the potential links between Zi Wu Liu Zhu (ZWLZ) rules and HRV. In this study, HRV of all subjests was measured by time-domain index and frequeneydomain index with Holter, while the severity of insomnia using Pittsburgh sleep quality index (PSQI) among 21 hemodialysis patients. Diurnal variation of HRV in hemodialysis patients with insomnia was analyzed rested on ZWLZ rules. Characteristics of HRV changes along with ZWLZ Rules was preliminarily confirmed. It was found that SDNN and SDANN values were significantly different between MHD patients with insomnia and healthy subjects. The HRV average value of MHD patients was over 150 based on ZWLZ rules. The minimum value occured during YIN solar day period (3:00 a.m. to 4:00 a.m.), while the highest value during SI solar day period (9:00 a.m. to 10:00 a.m.). In conclusion, it was demonstrated the diurnal variation rules behind the HRV of MHD, and differring from the healthy subjects.

Maintenance hemodialysis, insomnia, heart rate variability, Zi Wu Liu Zhu time rule

10.11842/wst.2016.06.010

R25

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-06-02

修回日期：2016-06-12

＊ 科學技術部“十二五”國家科技支撐計劃（2013BAI02B04）:中醫(yī)藥治療慢性腎臟病5期（非透析）的效果比較研究，負責人：劉旭生；廣東省中醫(yī)藥局2015年度廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥科學技術研究專項（YN2015MS25）：耳穴按壓治療血液透析患者睡眠障礙的療效與安全性評價，負責人：林啟展。

＊＊ 通訊作者：林啟展，主任醫(yī)師，碩士生導師，教授，主要研究方向：中西醫(yī)結合治療腎臟病。