川崎病抗血栓治療研究進(jìn)展

邴　振　泮思林　王本臻

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川崎病抗血栓治療研究進(jìn)展

邴振泮思林王本臻

【摘要】川崎病(Kawasaki disease)易并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害，根據(jù)冠狀動(dòng)脈損害程度不同，選擇相應(yīng)抗血栓藥物治療。目前，川崎病抗血栓治療的用藥時(shí)機(jī)、用藥種類及用藥時(shí)間意見不一，該文簡介相關(guān)研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】川崎?。还跔顒?dòng)脈損害；抗血小板；抗凝

作者單位：266000青島市婦女兒童醫(yī)院心臟中心

川崎病(Kawasaki disease)是一種以冠狀動(dòng)脈(冠脈)損害為主的急性全身性血管炎性疾病，已取代風(fēng)濕熱成為兒童獲得性心臟病的首要原因。川崎病治療包括靜脈注射丙種球蛋白和應(yīng)用抗血栓藥物，但目前抗血栓治療方案尚存爭議。

1血管損害及血栓形成機(jī)制

在川崎病急性期，免疫活化細(xì)胞激活，引發(fā)特定基因表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞因子瀑布式反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。內(nèi)皮損傷后形成初始血小板栓子，并導(dǎo)致高凝狀態(tài)，冠脈供氧不足，引起內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損害，形成惡性循環(huán)，加重冠脈損害。

急性期后，損傷的冠脈重建，血管內(nèi)膜增生，可導(dǎo)致冠脈狹窄。血流通過狹窄的冠脈時(shí)剪切應(yīng)力增加，血小板發(fā)生聚集和活化導(dǎo)致血栓形成、冠脈閉塞。

2抗血栓治療的必要性

在未經(jīng)治療的川崎病患兒中，冠脈損害發(fā)生率高達(dá)25%，經(jīng)大劑量靜脈注射丙種球蛋白及阿司匹林治療后其發(fā)生率仍可達(dá)5%~6%。川崎病患兒冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、血小板激活、纖維蛋白溶解、異常血流動(dòng)力學(xué)等會(huì)導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓形成和心肌梗死，這使得抗血栓治療成為川崎病急性期及長期管理中非常重要的部分。因此，川崎病的治療原則是預(yù)防和抑制血栓形成,增加冠脈血流,預(yù)防或解除冠脈痙攣,降低心臟工作負(fù)擔(dān)。

3抗血栓治療的藥物選擇及用藥時(shí)間

根據(jù)血栓形成機(jī)制，抗血栓治療可分為抗血小板治療和抗凝治療。

3.1抗血小板藥物

阿司匹林的藥理作用與劑量相關(guān)，大劑量80~100 mg/(kg·d)時(shí)表現(xiàn)為抗炎，但增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；小劑量3~5 mg/(kg·d)時(shí)表現(xiàn)為抗血小板聚集。美國心臟病協(xié)會(huì)提出，大劑量阿司匹林分4次口服至第14天，然后小劑量維持。在1項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究中，102例川崎病急性期患兒在靜脈注射丙種球蛋白同時(shí)，隨機(jī)應(yīng)用阿司匹林，結(jié)果表明急性期應(yīng)用阿司匹林不能降低冠脈損害發(fā)生率。還有有研究報(bào)道。在川崎病急性期(無論在起病5 d內(nèi)或5 d后)，應(yīng)用大劑量阿司匹林僅可縮短退熱時(shí)間，并不能提高患兒對靜脈注射丙種球蛋白的敏感性。然而，應(yīng)用阿司匹林>40 mg/(kg·d)時(shí)會(huì)發(fā)生肝功能異常、消化道出血等不良反應(yīng)，劑量達(dá)80~100 mg/(kg·d)時(shí)不良反應(yīng)明顯增多。因此，亞洲地區(qū)建議使用中等劑量阿司匹林30~50 mg/(kg·d)，分3次服用，急性期后改為小劑量維持3~5 mg/(kg·d)頓服[10]。

既往無冠脈擴(kuò)張或僅輕度擴(kuò)張患兒阿司匹林持續(xù)應(yīng)用6~8周。研究表明，恢復(fù)期血小板高聚集狀態(tài)至少持續(xù)3個(gè)月，偶爾持續(xù)1年，故建議至少應(yīng)用3個(gè)月 。小到中型冠脈瘤患兒，小劑量阿司匹林應(yīng)持續(xù)用至冠脈瘤消失。巨大冠脈瘤(內(nèi)徑>8 mm)的患兒，除抗血小板治療外還需加用抗凝藥物治療。停藥指征為血沉、C反應(yīng)蛋白和血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，超聲心動(dòng)圖檢查提示無冠脈異常。在有流感癥狀、注射水痘疫苗后6周內(nèi)或有嚴(yán)重阿司匹林肝毒性患兒需謹(jǐn)慎應(yīng)用或改用其他藥物，如雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、氟比洛芬等。

雙嘧達(dá)莫具有擴(kuò)血管和抗血小板作用，在日本已應(yīng)用于川崎病合并冠脈損害患兒的長期治療。因雙嘧達(dá)莫具有擴(kuò)血管作用，理論上可引起未受累冠脈擴(kuò)張，使動(dòng)脈瘤遠(yuǎn)端血流灌注減少，有發(fā)生“竊血現(xiàn)象”的風(fēng)險(xiǎn)。通常僅用于有水楊酸禁忌證需暫停阿司匹林治療的患兒，劑量為2~5 mg/(kg·d)，分3次服用。

氯吡格雷為血小板二磷酸腺苷受體阻滯劑，在兒童川崎病治療中尚無最佳用藥劑量，根據(jù)成人用藥劑量推算出的應(yīng)用劑量為1 mg/(kg·d)，主要不良反應(yīng)為出血，兒童用藥的安全性及有效性尚不清楚[11]。

3.2抗凝藥物治療

目前尚缺少大樣本臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的抗血小板和抗凝藥聯(lián)用方案[12]。我國《川崎病冠脈病變的臨床處理建議》指出，出現(xiàn)以下情況之一者即聯(lián)用抗凝藥物：有巨大冠脈瘤形成、有急性心肌梗死病史或冠脈急劇擴(kuò)張并血栓樣回聲者。對冠脈瘤內(nèi)有血栓的患兒建議應(yīng)用華法林或肝素治療，對巨大冠脈瘤患兒建議聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物和抗凝藥物預(yù)防血栓形成。

常用抗凝藥物有華法林和肝素，華法林應(yīng)用劑量為0.05~0.12 mg/(kg·d)，每日1次，3~7 d起效，不良反應(yīng)為出血，劑量調(diào)整期間每周2次監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，調(diào)整INR至2.0~3.0，穩(wěn)定后每4~6周復(fù)查[13]。

低分子肝素主要用于住院患兒，長期預(yù)防血栓形成，需停藥前3 d口服華法林。皮下注射低分子肝素，1歲以內(nèi)治療劑量為3 mg/(kg·d)，預(yù)防劑量為1.5 mg/(kg·d)，分2次注射；1歲以上患兒治療劑量為2 mg/(kg·d)，預(yù)防劑量為1 mg/(kg·d)，分2次注射。用藥初期需每日監(jiān)測抗凝血因子Ⅹa水平，直到調(diào)整至0.5~1.0 U/mL，之后每4~6周監(jiān)測抗凝血因子Ⅹa水平[14]。

一項(xiàng)回顧性研究表明，華法林與低分子肝素對預(yù)防冠脈血栓形成的效果無明顯差別，均有出血風(fēng)險(xiǎn)，但華法林易發(fā)生嚴(yán)重出血。低分子肝素較華法林的藥物相互作用少，且易達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度。該研究推薦川崎病合并嚴(yán)重冠脈事件的患兒，尤其是嬰幼兒，首選低分子肝素抗凝治療[14]。華法林為口服用藥，但低分子肝素需皮下注射，依從性較差是低分子肝素應(yīng)用的重要限制。

3.3用藥時(shí)機(jī)及用藥選擇

用藥時(shí)機(jī)及用藥種類選擇因冠脈病變程度不同而異。判斷冠脈損害程度最準(zhǔn)確的方法是冠脈造影，其次是血管內(nèi)超聲，但二者皆為有創(chuàng)檢查，不適于長期隨訪。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖在川崎病冠脈損傷探查及隨訪中有重要作用，可對冠脈損害嚴(yán)重程度分級，并指導(dǎo)抗血栓治療，見表1[5-6]。

兒童與成人纖維蛋白溶解活性不同，對治療兒童心肌梗死的經(jīng)驗(yàn)有限，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的溶栓用藥劑量，故溶栓需謹(jǐn)慎。常用的藥物有尿激酶、鏈激酶及組織纖溶酶原激活物等[15]。此外，阿昔單抗可用于川崎病急性期患兒，可使巨大冠脈瘤回縮，瘤內(nèi)血栓溶解。

表1　冠脈病變分級及藥物治療

4介入及外科治療

冠脈造影檢查為冠脈損害診斷金標(biāo)準(zhǔn)，對于有心肌缺血癥狀或嚴(yán)重狹窄病變患兒，可考慮行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)，如經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈旋磨術(shù)等[16-18]。對巨大冠脈瘤破裂或長期心肌缺血的患兒，可行冠脈搭橋術(shù)；對有嚴(yán)重心肌梗死而導(dǎo)致心功能不全的患兒，可考慮心臟移植[19]。

綜上所述，急性期無冠脈損害的川崎病患兒可使用阿司匹林治療3個(gè)月；小到中型冠脈擴(kuò)張的川崎病患兒需應(yīng)用阿司匹林至冠脈擴(kuò)張消失；冠脈瘤樣擴(kuò)張患兒需阿司匹林聯(lián)合抗凝藥物治療。如出現(xiàn)冠脈栓塞或狹窄等病變時(shí)，可行藥物溶栓、介入或外科手術(shù)等治療。規(guī)范合理地選擇抗血栓藥物及用藥時(shí)間，對改善川崎病患兒預(yù)后具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Mandal S, Pande A, Mandal D, et al.Various coronary artery complications of Kawasaki disease:series of 5 cases and review of literature. J Cardiovasc Dis Res,2012,3(3):231-235.

[2]Xu MG, Men LN, Zhao CY, et al.The number and function of circulating endothelial progenitor cells in patients with Kawasaki disease.Eur J Pediatr,2010,169(3):289-296.

[3]Yahata T, Suzuki C, Yoshioka A,et al.Platelet activation dynamics evaluated using platelet-derived microparticles in Kawasaki disease.Circ J,2014,78(1):188-193.

[4]Ritei Uehara,Ermias D.Belay.Epidemiology of Kawasaki disease in Asia,Eroupe,and the United States.J Epidemiol,2012,22(2):79-85.

[5]JCS Joint Working Group.Guidelines for Diagnosis and Management of Cardiovascular Sequelate in Kawasaki Disease(JCS 2013).Cir J,2014,78(10):2521-2562.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組.川崎病冠狀動(dòng)脈病變的臨床處理建議.中華兒科雜志,2012,50(10):746-749.

[7]Krasemann T. Aspirin dose for treatment of Kawasaki disease.Arch Dis Child,2015,100(3):300.

[8]Baumer JH,Love SJ,Gupta A,et al.Salicylate for the treament of Kawasaki disease in children.Corhrane Database Syst Rev,2006 Oct 18,(4):CD004175.

[9]Hsieh KS,Weng KP,Lin CC,et al.Treatment of acute Kawasaki disease:aspirin’s role in the febrile stage revisited.Pediatrics,2004,114(6):e689-693.

[10]Rahbarimanesh A, Taghavi-Goodarzi M, Mohammadinejad P,et al. Comparison of high-dose versus low-dose aspirin in the management of Kawasaki disease. Indian J Pediatr,2014,81(12):1403.

[11]Gentilomo C,Huang YS,Raffini L.Signifcant increase inclopidogrel use across U.S.children’s hospitals.Pediatr Cardiol,2011,32(2):167-175．

[12]Suda k.Thromboprophylaxis in patients with coronary aneurysms caused by Kawasaki disease.Nihon Rinsho,2014,72(9):1659-1663.

[13]Nguyen N, Anley P, Yu MY,et al.Genetic and clinical determinants influencing warfarin dosing in children with heart disease. Pediatr Cardiol,2013,34(4):984-990.

[14]Inamo Y,Saito K,Haseqawa M,et al.Effect of dalteparin,a low-molecular-weight heparin,as adjunctive therapy in patients with Kawasaki disease:a retrospective study.BMC Pediatr,2014,14(27):1-7.

[15]Tsuda E,Hirata T,Matsuo O,et al.The 30-year outcome for patients after myocardial infraction due to coronary artery lesions caused by Kawasaki disease.Pediatr Cardiol,2011,32(2):176-182.

[16]劉芳.川崎病冠狀動(dòng)脈病變的心導(dǎo)管檢查及冠狀動(dòng)脈造影.中華實(shí)用兒科臨床雜志,2014,29(13):968-970.

[17]Akagi T,Catheter interventions for Kawasaki disease:curent concepts and future directions.Korean Circ J,2011,41(2):53-57.

[18]湯佳旎,劉學(xué)波.旋磨術(shù)的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀.國際心血管病雜志,2015,42(2):82-84.

[19]Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology, Cardiac Surgery Committee for Development of Guidelines for Medical Treatment of Acute Kawasaki Disease.Guidelines for medical treatment of acute Kawasaki disease:report of the Research Committee of the Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery (2012 revised version). Pediatr Int,2014,56(2):135-158.

(收稿：2015-06-23修回：2015-08-26)

(本文編輯：丁媛媛)

通信作者：泮思林，Email:silinpan@126.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81200117)；青島市醫(yī)療衛(wèi)生優(yōu)秀人才-優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才(RC2014-003)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.01.008