移植后糖尿病

謝軻楠 綜述 陳勁松 審校

隨著手術(shù)技術(shù)和各種免疫抑制劑的發(fā)展，實(shí)體器官移植的數(shù)量和存活受者數(shù)量均逐年提高。器官移植受者的生存時(shí)間延長，代謝性疾病(如糖尿病、脂代謝異常、肥胖、代謝綜合征等)的發(fā)生率也隨之升高[1]。對(duì)移植受者進(jìn)行代謝性疾病的管理，目的在于減少患者的發(fā)病率和病死率，防止或延緩代謝性疾病相關(guān)的心血管疾病發(fā)生率和死亡率。

從1964年[2]首次報(bào)道腎移植后糖尿病以來，移植后糖尿病(PTDM)的研究不斷推進(jìn)。PTDM是器官移植后常見的并發(fā)癥，增加受者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，并且增加移植器官的丟失[3]。因此，明確PTDM的危險(xiǎn)因素、早期診斷、有效管理非常重要。本篇綜述將著重介紹PTDM的診斷、危險(xiǎn)因素、治療和管理。

診 斷

2003年，移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)的首個(gè)指南由多個(gè)相關(guān)領(lǐng)域的專家組成的國際性的專家委員會(huì)制訂[4]。該指南僅制訂了腎移植后NODAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但也被其他器官移植領(lǐng)域廣泛借鑒。該指南參照美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)、世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于非移植人群的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義NODAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少1次空腹血糖≥7 mmol/L，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L且有癥狀，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L。

2014年，經(jīng)過專家委員會(huì)討論，第2個(gè)國際指南發(fā)表，腎移植受者高血糖的診斷仍沿用ADA制訂的糖尿病和糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)，但對(duì)于疾病名稱和診斷時(shí)機(jī)等進(jìn)行了重大更新[5]。

表1 ADA制定的糖尿病和糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)

ADA：美國糖尿病協(xié)會(huì)；RPG：隨機(jī)血糖，一天中無論上次進(jìn)餐時(shí)間的任意時(shí)刻血糖；FPG：空腹血糖，指至少8 h無熱卡攝入；2HPG：餐后2 h血糖；OGTT：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；HbAlc:糖化血紅蛋白；糖尿病癥狀：多尿、多飲和體重減輕

該指南將“移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)”更名為“移植后糖尿病(PTDM)”。取消“新發(fā)”這個(gè)冠名，是因?yàn)榧词购芏嗷颊咴谝浦埠蟛旁\斷為糖尿病，也不能確定糖尿病是移植后新發(fā)生的。移植之前糖尿病的診斷與否，很大程度上與不同中心的篩查方法有關(guān)。多數(shù)中心僅采用空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)篩查移植前受者，這兩種方法敏感度明顯低于OGTT試驗(yàn)。因此，并不能明確移植受者術(shù)后出現(xiàn)的糖尿病是否為“新發(fā)”，故2014年指南更改為“移植后糖尿病”。

該指南首次提出了診斷PTDM的時(shí)間界定。2003年指南并未排除移植早期、仍在住院并接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者。由于移植早期大劑量使用糖皮質(zhì)激素且住院期間血糖監(jiān)測(cè)頻繁，很多患者出現(xiàn)糖耐量異常或達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著身體狀態(tài)改善、運(yùn)動(dòng)量增加和糖皮質(zhì)激素用量減少，這種高血糖狀態(tài)可恢復(fù)正常。因此，新指南建議，推遲PTDM的診斷時(shí)間到患者出院之后、狀態(tài)穩(wěn)定且免疫抑制方案調(diào)整到日常維持劑量時(shí)。

此外，是否采用HbA1c作為PTDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于移植后早期常見血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)減低，認(rèn)為在移植后最初12個(gè)月，HbA1c不能準(zhǔn)確反映血糖升高。專家委員會(huì)建議，HbA1c升高(≥6.5%)可作為PTDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不應(yīng)作為移植1年內(nèi)唯一的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。

危險(xiǎn)因素

PTDM和2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病機(jī)制相似，都與胰島素抵抗相關(guān)，但PTDM還存在由免疫抑制劑造成的胰島β細(xì)胞功能障礙及其移植相關(guān)的危險(xiǎn)因素(圖1)[6]。

圖1 PTDM的危險(xiǎn)因素PTDM：移植后糖尿??；CNI：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑；mTOR:哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；MCV：巨細(xì)胞病毒；HCV：丙型肝炎病毒

年齡與T2DM相似，高齡也是PTDM的危險(xiǎn)因素，特別是移植時(shí)的高齡受者。有研究報(bào)道[7]，受者年齡>45歲，PTDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加。與18～44歲的受者相比，年齡≥60歲的受者PTDM風(fēng)險(xiǎn)增加160%[8]。高齡不僅增加PTDM風(fēng)險(xiǎn)，還增加PTDM患者血糖控制的難度。

基因背景回顧性研究報(bào)道，與無糖尿病家族史患者相比，有糖尿病家族史的患者PTDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。父母中一方患糖尿病的受者，發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。

PTDM的發(fā)病率在不同種族人群存在明顯差異。美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(URDS)的分析報(bào)告顯示，與高加索人相比，非裔美國人發(fā)生PTDM的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加68%，西班牙裔增加35%[8]。近期有研究報(bào)道，南亞人種比高加索人PTDM發(fā)生率高(5年累積發(fā)病率 35%vs10%，HR 4.2，95%CI 2.4～8.5)[10]。

除種族差異之外，很多特定基因和單核苷酸多態(tài)性(SNP)與PTDM的發(fā)生相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致T2DM的TCF7L2、SLC30A8、HHEX、CDKAL1、CDKM2A/B、KCNQ1基因突變，也與PTDM有關(guān)[11]。血管緊張素原基因編碼的SNP增加PTDM的風(fēng)險(xiǎn)[12]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI)的靶基因是活化的T細(xì)胞的核因子轉(zhuǎn)錄因子，同樣也調(diào)節(jié)胰島素產(chǎn)生，從而影響服用CNI類藥物受者的血糖[13]。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，SLC30A8 rs13266634基因突變與PTDM的易感性有關(guān)，該基因編碼胰島β細(xì)胞特異性鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8(ZnT-8)。

肥胖肥胖是公認(rèn)的T2DM危險(xiǎn)因素，同樣也增加PTDM風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道[15]，移植后1年或半年內(nèi)，患者體重增加10%～20%。體重增長的原因可能為進(jìn)食增加、運(yùn)動(dòng)減少和使用糖皮質(zhì)激素。除移植后體重增加之外，患者移植前肥胖也是PTDM的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2，PTDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加73%(P<0.001)。移植后1年BMI>25 kg/m2，PTDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與BMI的增加呈平行關(guān)系。除體重外，體脂含量的增加會(huì)導(dǎo)致外周胰島素抵抗。一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道[16]，與沒有代謝綜合征的患者相比，移植前存在代謝綜合征的患者PTDM患病率增加(P<0.001)。

丙型肝炎病毒(HCV)感染HCV感染和PTDM的關(guān)聯(lián)已經(jīng)在腎移植和肝移植受者中被充分證實(shí)[17-18]。具體機(jī)制尚未完全明確，可能的危險(xiǎn)因素有炎癥細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、肝臟的胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙。有研究報(bào)道[19]，慢性丙肝患者，根除HCV感染能夠使空腹血糖調(diào)節(jié)受損(IFG)和T2DM的發(fā)生率降低約50%(HR 0.48，95%CI 0.24～0.98，P=0.04)。

免疫抑制劑實(shí)體器官移植受者的免疫抑制治療是防止排斥反應(yīng)所必需的。盡管有多種免疫抑制方案可供選擇，但目前常用的方案往往包括糖皮質(zhì)激素、CNI類藥物(他克莫司、環(huán)孢素)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，均可增加PTDM的風(fēng)險(xiǎn)(表2)。

糖皮質(zhì)激素升高血糖的機(jī)制主要有：刺激肝糖原異生、抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用、增加肝糖原合成，對(duì)胰高血糖素、腎上腺素及生長激素的升糖效應(yīng)有允許和協(xié)同作用，降低腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收等。其升高血糖的作用呈劑量相關(guān)性。一項(xiàng)多中心的前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列研究顯示[20]，聯(lián)合使用霉酚酸酯和他克莫司的受者，早期撤除糖皮質(zhì)激素(移植7d以內(nèi))與持續(xù)使用低劑量糖皮質(zhì)激素(5 mg/d)相比，隨訪5年后移植腎遠(yuǎn)期預(yù)后和心血管疾病的危險(xiǎn)因素相似，但早期撤除糖皮質(zhì)激素的患者，需要胰島素治療的比例低于持續(xù)使用低劑量糖皮質(zhì)激素的患者。另一項(xiàng)多中心研究[21]，將聯(lián)用環(huán)孢素、麥考酚鈉和巴利昔單抗的腎移植受者，隨機(jī)分為不使用激素、早期撤除激素(移植7d后)和標(biāo)準(zhǔn)劑量激素(潑尼松5～10 mg/d)3組，發(fā)現(xiàn)前兩組需要降糖藥物治療的PTDM患者少，且其他激素相關(guān)的副作用發(fā)生率更低。雖然早期撤除激素或不使用激素對(duì)減少高血糖有益，但增加排斥風(fēng)險(xiǎn)。建議根據(jù)受者具體情況，權(quán)衡糖皮質(zhì)激素使用的利弊。

CNI類藥物具有劑量相關(guān)的升高血糖作用[8]。CNI類藥物引起胰島素抵抗，并且具有胰腺毒性，可導(dǎo)致胰島素分泌下降。此外，有研究報(bào)道[22]，CNI類藥物減少人類脂肪細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)，不依賴胰島素信號(hào)通路方式抑制葡萄糖攝取。既往研究顯示[23]，他克莫司比環(huán)孢素更能加重PTDM進(jìn)展，將他克莫司切換為環(huán)孢素，能夠改善PTDM患者的空腹血糖。但上述研究存有爭(zhēng)議：該研究中他克莫司的目標(biāo)濃度較高(10～15 ng/ml)，并且只監(jiān)測(cè)了6個(gè)月的血糖。

西羅莫司(雷帕霉素)是mTOR抑制劑，也被證實(shí)可增加PTDM風(fēng)險(xiǎn)。西羅莫司可抑制胰島素信號(hào)通路和GLUT1合成，并且影響胰島β細(xì)胞的應(yīng)答[24]。一項(xiàng)美國全國范圍的研究顯示[25]，聯(lián)合使用西羅莫司和CNI類藥物的腎移植受者，PTDM的風(fēng)險(xiǎn)最高(HR 1.66,95%CI,1.42～1.93；環(huán)孢素和霉酚酸酯/硫唑嘌呤作為對(duì)照)。與他克莫司+霉酚酸酯/硫唑嘌呤相比，西羅莫司+他克莫司的免疫抑制方案使PTDM的風(fēng)險(xiǎn)增加約20%(HR 1.19,95%CI 1.02～1.37)，表明西羅莫司是PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

他汀類降脂藥器官移植受者的脂代謝異常發(fā)生率較高，他汀類藥物是治療的首選。研究發(fā)現(xiàn)[26]，他汀類藥物增加發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果顯示[27]，他汀類降脂藥使糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加9%。有研究報(bào)道[28-29]，他汀類藥物與腎移植和肝移植受者IFG和PTDM有關(guān)。他汀類藥物之中，阿托伐他汀導(dǎo)致PTDM的風(fēng)險(xiǎn)最高(與氟伐他汀相比，HR 2.21，95%CI,1.02～4.76)，普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀是腎移植受者比較安全的降脂藥[30]。

治療和管理

PTDM的管控應(yīng)開始于移植前對(duì)高?；颊叩暮Y查、移植后的生活方式指導(dǎo)、血糖監(jiān)測(cè)，并延伸至糖尿病并發(fā)癥、心血管事件的篩查和干預(yù)。移植后代謝性疾病的管理是一個(gè)系統(tǒng)性工作，需要內(nèi)科醫(yī)師和患者共同參與。

移植前篩查移植前所有患者均應(yīng)評(píng)估糖尿病危險(xiǎn)因素，詢問糖尿病病史和家族史。反復(fù)檢測(cè)空腹血糖和OGTT，以發(fā)現(xiàn)糖耐量異常(IGT)。文獻(xiàn)報(bào)道[31]，IFG和IGT的患者，發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)比正?；颊咴黾?.5倍。PTDM的高?；颊?，應(yīng)當(dāng)調(diào)整生活方式。胰島素抵抗和肥胖的患者，藥物首選二甲雙胍，可延緩糖尿病的發(fā)生。

移植后管理由于大劑量使用糖皮質(zhì)激素，移植后1周時(shí)約66%的患者出現(xiàn)高血糖[32]。在免疫抑制劑調(diào)整至維持劑量之前，建議監(jiān)測(cè)血糖。由大劑量糖皮質(zhì)激素、手術(shù)應(yīng)激、術(shù)后疼痛導(dǎo)致的高血糖，推薦使用胰島素[33]。嚴(yán)格控制血糖有引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，住院患者建議參考以下目標(biāo)[33]：監(jiān)護(hù)中患者，隨機(jī)血糖控制在7.8～10 mmol/L；普通病房患者，空腹血糖<7.8 mmol/L，餐后血糖<10 mmol/L。出院之后，血糖控制目標(biāo)是空腹血糖5～7.2 mmol/L，餐后≤10 mmol/L。PTDM最易發(fā)生在移植后的6個(gè)月之內(nèi)，因此，這段時(shí)間需定期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖。患者移植之后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生活方式指導(dǎo)。

藥物治療選擇降糖藥和調(diào)整免疫抑制方案，需注意移植腎功能和藥物的相互作用。根據(jù)ADA指南，PTDM治療主要參考T2DM。但與T2DM相比，PTDM有其特殊性：患者同時(shí)服用免疫抑制劑，需注意藥物的相互作用、在治療中需評(píng)估和觀察移植器官功能和排斥風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)針對(duì)患者和移植物情況，進(jìn)行個(gè)體化治療。

調(diào)整免疫抑制劑 PTDM或糖尿病前狀態(tài)的受者，需注意抗排斥藥物的減量和調(diào)整。關(guān)于免疫抑制劑的選擇，并無明確的指南和推薦。免疫抑制劑需要個(gè)體化調(diào)整，關(guān)鍵是平衡高血糖和排斥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

口服降糖藥 多種類型的口服降糖藥可用于PTDM的治療(表3)[6]。不同藥物的作用機(jī)制和特點(diǎn)不同，需根據(jù)情況運(yùn)用。還需指出的是，部分藥物代謝途徑和抗排斥藥的代謝途徑相似，需注意藥物的相互作用，監(jiān)測(cè)血糖和免疫抑制劑藥物濃度。

表3 PTDM的降糖藥物[6]

PTDM：移植后糖尿??；IFG：空腹血糖調(diào)節(jié)受損；IGT：糖耐量異常；GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GFR：腎小球?yàn)V過率；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽

胰島素 胰島素對(duì)糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的糖尿病最有效，且無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。近期有隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究報(bào)道[34]，早期的基礎(chǔ)胰島素治療(晚間血糖≥7.8 mmol/L即開始基礎(chǔ)胰島素治療)，能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，將PTDM的風(fēng)險(xiǎn)降低73%。PTDM的治療可選用胰島素標(biāo)準(zhǔn)方案：基礎(chǔ)胰島素、基礎(chǔ)+餐前胰島素或混合方案。

小結(jié)：PTDM是實(shí)體器官移植后常見的并發(fā)癥，增加心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，并且增加移植物丟失率。移植前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評(píng)估PTDM的危險(xiǎn)因素，包括高齡、基因背景、肥胖、HCV感染等。免疫抑制方案的選擇方面，要平衡高血糖和排斥反應(yīng)的利弊。所有的移植受者均應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖。早期診斷、合理管理是治療PTDM的關(guān)鍵。高?；颊吆鸵呀?jīng)診斷PTDM的患者，都應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)，包括飲食調(diào)整和鍛煉。PTDM的管理與T2DM相似，但需考慮移植器官功能和藥物的相互作用。

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