卵母細(xì)胞成熟率與ICSI臨床結(jié)局的關(guān)系分析

劉輝，吳克良，趙海濱，李梅，李城，于官令

(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南　250021)

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卵母細(xì)胞成熟率與ICSI臨床結(jié)局的關(guān)系分析

劉輝，吳克良*，趙海濱，李梅，李城，于官令

(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南250021)

【摘要】目的探討卵母細(xì)胞成熟率與卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)臨床結(jié)局的關(guān)系。方法回顧性分析2014 年1～12月在本中心接受ICSI治療且獲卵數(shù)≥5枚、卵母細(xì)胞成熟率≥30%的2 196個(gè)周期，根據(jù)卵母細(xì)胞成熟率不同，分為5 組：A組：30%≤卵母細(xì)胞成熟率<60%；B組：60%≤卵母細(xì)胞成熟率<70%；C組：70%≤卵母細(xì)胞成熟率<80%；D組：80%≤卵母細(xì)胞成熟率<90%；E組：卵母細(xì)胞成熟率≥90%。比較5組間的受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、放棄周期率及臨床妊娠率等。結(jié)果(1)各組基本資料比較，無(wú)顯著性差異(P>0.05)；(2)受精率：A組(71.11%)顯著低于C組(75.38%)、D組(77.40%)和E組(79.66%)，且 E組顯著高于其他4組(P<0.05)；(3)卵裂率：A組(97.93%)顯著低于D組(99.06%)和E組(99.13%)(P<0.05)；(4)周期取消率：A組(12.20%)顯著高于C組(5.61%)、D組(3.57%)和E組(3.07%)，B組(8.02%)顯著高于D組和E組，C組顯著高于E組(P均<0.05)；(5)胚胎種植率：A組(36.71%)顯著低于D組(48.80%)(P<0.05)；(6)其余觀察指標(biāo)各組間比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論卵母細(xì)胞成熟率較低時(shí)ICSI助孕的臨床結(jié)局相對(duì)較差。卵母細(xì)胞成熟率低于70%時(shí)臨床妊娠率開始下降，當(dāng)卵母細(xì)胞成熟率低于60%時(shí)臨床妊娠率進(jìn)一步降低。

【關(guān)鍵詞】卵胞漿內(nèi)單精子注射；卵母細(xì)胞成熟率；臨床結(jié)局

(JReprodMed2016，25(2)：129-134)

控制性超促排卵(COH)可以使患者在同一周期產(chǎn)生多個(gè)卵母細(xì)胞，但普遍存在著卵母細(xì)胞發(fā)育不同步的現(xiàn)象[1]。當(dāng)不成熟卵母細(xì)胞占的比例較多時(shí)，其ICSI助孕結(jié)局是否存在差異，為探討二者之間的關(guān)系，本研究分別對(duì)不同卵母細(xì)胞成熟率的卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)助孕結(jié)局進(jìn)行比較。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

回顧分析2014年1～12月在本院接受ICSI 治療且獲卵數(shù)≥5枚的患者2 196個(gè)周期，為了盡量減少一些特殊患者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，將卵母細(xì)胞成熟率嚴(yán)重低下(成熟率<30%的患者)可能為卵母細(xì)胞成熟障礙的患者排除本試驗(yàn)。本試驗(yàn)中所使用精子來(lái)源均為手淫取精或者附睪/睪丸穿刺。根據(jù)卵母細(xì)胞的成熟率(成熟卵母細(xì)胞數(shù)/獲卵數(shù))不同，分為 5 組：A組：30%≤卵母細(xì)胞成熟率<60%；B組：60%≤卵母細(xì)胞成熟率<70%；C組：70%≤卵母細(xì)胞成熟率<80%；D組：80%≤卵母細(xì)胞成熟率<90%；E組：90%≤卵母細(xì)胞成熟率。

二、研究方法

1. 促排卵方案：本試驗(yàn)所選擇的患者均采用長(zhǎng)方案，從黃體中期開始每日皮下注射短效GnRH-a(達(dá)必佳，0.1 mg/支，輝凌藥業(yè)，德國(guó))0.05～0.1 mg直至HCG日，14～18 d后垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)時(shí)[LH<5 U/L，E2<50 pg/ml(183 pmol/L)，內(nèi)膜<4～5 mm，無(wú)功能性囊腫]，根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)FSH、LH水平、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)及體重等因素，開始使用一定劑量的外源性促性腺激素(Gn)，包括r-FSH(果納芬，默克雪蘭諾，德國(guó)，或普麗康，默沙東，荷蘭)和/或HMG(珠海麗珠制藥)行促排卵治療，根據(jù)陰道超聲監(jiān)測(cè)的卵泡發(fā)育情況及血清性激素水平調(diào)整Gn用量，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑>20 mm或3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，給予人絨毛膜促性腺激素(HCG)(珠海麗珠制藥)4 000～8 000 U誘發(fā)排卵，HCG后36 h行B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)。

2. ICSI操作：將獲得的卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)3～6 h，在透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase，80 U/ml)中將卵母細(xì)胞周圍的卵丘細(xì)胞脫去，然后將卵母細(xì)胞在顯微操作儀下進(jìn)行ICSI 操作，注射16～20 h后觀察受精情況，在第2天(D2)、D3、D5、D6分別觀察胚胎發(fā)育情況。

3. 胚胎評(píng)分：參考Puissant的早期胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：(1)4分：卵裂球形態(tài)大小正常均一，無(wú)核碎片；(2)3分：卵裂球形態(tài)大小輕微不均，無(wú)核碎片或核碎片<細(xì)胞團(tuán)塊的1/3；(3)2分：卵裂球大小不均，碎片介于細(xì)胞團(tuán)塊的1/3～1/2；(4)1分：只有1或2個(gè)卵裂球，大量無(wú)核碎片；(5)0分：卵裂球退化，完全是碎片。優(yōu)質(zhì)胚胎是指由正常受精卵發(fā)育而來(lái)，且符合以下條件：(1)D2觀察到3～5個(gè)卵裂球，卵裂球沒有多核，評(píng)分3～4分的胚胎；(2)D3觀察到7～10個(gè)卵裂球，卵裂球沒有多核，評(píng)分3～4分的胚胎[2]。

4. 胚胎移植：根據(jù)患者的激素水平和子宮內(nèi)膜情況決定是否新鮮周期移植，本試驗(yàn)中所有的移植周期均為D3移植；周期取消的因素主要包括：卵母細(xì)胞全部未受精周期、全部為異常受精胚胎周期、受精卵全部未分裂周期、D3胚胎較差繼續(xù)培養(yǎng)后既無(wú)可移植胚胎又無(wú)可冷凍胚胎周期。

5. 隨訪：胚胎移植后給予黃體酮行常規(guī)黃體支持，2周后檢測(cè)血清HCG水平，確定是否妊娠，HCG陽(yáng)性者為生化妊娠；移植后4～5周行B超檢查，見孕囊及原始心管搏動(dòng)者診斷為臨床妊娠。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、各組患者一般資料、促排及胚胎移植情況比較

各組間平均年齡、平均助孕次數(shù)以及精子來(lái)源比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。各組間平均獲卵數(shù)比較亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)；隨著卵母細(xì)胞成熟率的降低受精率逐步降低，A組低于C組(P<0.05)，A組顯著低于D組、E組(P<0.01)，E組顯著高于B組、C組、D組(P<0.01)；A組的卵裂率低于D組和E組(P<0.05)；優(yōu)質(zhì)胚胎率各組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；隨著卵母細(xì)胞成熟率的降低周期取消率逐步升高，A組高于C組(P<0.05)，A組顯著高于D組、E組(P<0.01)，B組高于D組(P<0.05)，B組顯著高于E組(P<0.01)，C組高于E組(P<0.05)(表1)。

表1　各組患者一般資料、促排及胚胎移植情況比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05，**P<0.01；與B組比較，△P<0.05，△△P<0.01；與C組比較，#P<0.05；與E組比較，▲P<0.01

二、各組行D3鮮胚移植周期的各項(xiàng)參數(shù)比較

對(duì)各組行新鮮胚胎移植的周期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較其一般資料、胚胎移植及妊娠結(jié)局情況，結(jié)果顯示：各組間的平均年齡、平均助孕次數(shù)、平均獲卵數(shù)、平均移植胚胎數(shù)和移植優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；A組和B組的臨床妊娠率有低于C組、D組、E組的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；A組和B組的胚胎種植率也略低于C組、D組、E組，其中A組與D組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(表2)。

表2　各組行鮮胚移植周期的參數(shù)比較[(x-±s)，n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05

討論

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，卵母細(xì)胞成熟率成為衡量促排卵效果的一項(xiàng)重要指標(biāo)，越來(lái)越受到生殖領(lǐng)域醫(yī)生的重視。Bar-Ami等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)不成熟卵母細(xì)胞率>25%時(shí)，受精率和臨床妊娠率就會(huì)明顯下降，本研究結(jié)果與其發(fā)現(xiàn)基本一致。本文通過(guò)各組間臨床結(jié)局的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，隨著卵母細(xì)胞成熟率的下降，受精率和優(yōu)質(zhì)胚胎率都隨之下降，尤其是受精率的下降極其明顯，而且當(dāng)卵母細(xì)胞成熟率低于60%時(shí)，卵裂率也會(huì)隨之下降，這與王錦鳳等[4]的研究結(jié)果相似；且周期取消率也隨著卵母細(xì)胞成熟率的降低出現(xiàn)較為顯著的增加。當(dāng)卵母細(xì)胞成熟率低于70%時(shí)臨床妊娠率開始下降，卵母細(xì)胞成熟低于60%時(shí)臨床妊娠率明顯降低。因此，我們應(yīng)該高度重視低卵母細(xì)胞成熟率與ICSI助孕治療臨床結(jié)局之間的關(guān)系，盡可能地提高ICSI周期中的卵母細(xì)胞成熟率，以期獲得較好的臨床結(jié)局。

COH是整個(gè)輔助生殖過(guò)程中尤為重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，促排卵效果的好壞直接影響所獲得卵母細(xì)胞的質(zhì)量，進(jìn)而影響整個(gè)助孕治療的臨床結(jié)局。COH包括卵泡的募集、發(fā)育、排卵的過(guò)程，其過(guò)程通常是不完全同步的，只有克服不同步的因素才有可能獲得質(zhì)量與自然周期主導(dǎo)卵泡一樣的優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞[5]。本研究中，卵母細(xì)胞成熟率較低的組別很可能是因?yàn)槠銫OH方案不太理想，導(dǎo)致了大量的卵泡發(fā)育不同步，從而影響了卵母細(xì)胞質(zhì)量、受精率、卵裂率和最終的臨床結(jié)局。

人類卵巢中存在成熟與未成熟階段的卵母細(xì)胞，絕大多數(shù)卵母細(xì)胞處于GV期。在激素等促排卵因素的刺激下，生發(fā)泡破裂(GVBD)，第一極體(Pb1)排出，進(jìn)入MⅡ期，成為成熟卵母細(xì)胞。從GV期到MⅡ期的過(guò)程即“卵母細(xì)胞成熟”。卵母細(xì)胞成熟經(jīng)歷了核成熟和細(xì)胞質(zhì)成熟，這其中包括了一系列復(fù)雜、有序的細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)事件。核成熟包括生發(fā)泡破裂和減數(shù)分裂，染色體組裝到紡錘體上并向細(xì)胞外周移動(dòng)，完成第1次減數(shù)分裂，被少量細(xì)胞質(zhì)包圍的一套同源染色體作為Pb1排出，另一套遺傳物質(zhì)則留在細(xì)胞質(zhì)中并進(jìn)入第2次減數(shù)分裂中期，卵母細(xì)胞從卵泡中排出。細(xì)胞質(zhì)成熟則涉及到細(xì)胞器重組、Ca2+儲(chǔ)備增加、抗氧化劑升高、mRNA和蛋白質(zhì)貯存等諸多事件[6]，且細(xì)胞質(zhì)的成熟度與后續(xù)的胚胎發(fā)育密切相關(guān)。通常所說(shuō)的卵母細(xì)胞成熟一般是指核成熟，但在COH過(guò)程中，外源性的Gn可導(dǎo)致卵母細(xì)胞代謝異常、三磷酸腺苷(ATP)含量下降、轉(zhuǎn)錄異常、不同步的核/質(zhì)成熟[7]。只有胞漿成熟的卵母細(xì)胞才能實(shí)現(xiàn)卵裂球發(fā)育的同步化，促進(jìn)胚胎發(fā)育，成為優(yōu)質(zhì)胚胎[8-10]。因此，低卵母細(xì)胞成熟率周期中成熟卵母細(xì)胞的受精率和優(yōu)胚率都比較低，極有可能是由于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的不同步導(dǎo)致的。

卵母細(xì)胞成熟率低分為兩種情況，偶然產(chǎn)生的不成熟卵母細(xì)胞和反復(fù)發(fā)生的卵母細(xì)胞成熟障礙，卵母細(xì)胞成熟障礙特指獲得的卵母細(xì)胞中大部分為不成熟卵，卵母細(xì)胞成熟障礙有時(shí)甚至是完全性的，即無(wú)成熟卵母細(xì)胞產(chǎn)生。目前，對(duì)于完全的卵母細(xì)胞成熟障礙患者，接受供卵是唯一的治療途徑[11]。本研究中將卵母細(xì)胞成熟率低于30%的患者排除，以避免對(duì)試驗(yàn)結(jié)局的影響。臨床上，大多數(shù)的低卵母細(xì)胞成熟率現(xiàn)象都是偶然產(chǎn)生的，若能夠找出影響卵母細(xì)胞成熟率的因素，即可以對(duì)ICSI中卵母細(xì)胞的成熟率進(jìn)行改善。于康等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，卵泡液中適量的雌激素(E2)和孕酮(P)可以促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟，當(dāng)卵泡液中10≤P/E2≤30時(shí)卵母細(xì)胞成熟率最高。Raziel等[13]的研究認(rèn)為對(duì)COH過(guò)程中既往未成熟卵較多的患者，適當(dāng)延長(zhǎng)HCG注射至取卵的時(shí)間對(duì)提高胚胎質(zhì)量和妊娠率有一定幫助；陳媛媛等[14]的研究亦發(fā)現(xiàn)，HCG注射后取卵時(shí)間對(duì)卵母細(xì)胞成熟率有一定影響，注射HCG后35.0～35.5 h取卵，獲得卵母細(xì)胞的成熟率將顯著低于HCG后35.6～36.5 h取卵的患者；還有研究者認(rèn)為：體外培養(yǎng)時(shí)，自體顆粒細(xì)胞的存在對(duì)于卵母細(xì)胞的成熟是有利的[15]，宮立國(guó)等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，延遲ICSI操作中脫去顆粒細(xì)胞的時(shí)間可以提高卵母細(xì)胞的成熟率，但是其差異不顯著；李軼等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，成熟卵泡比例與注射HCG的時(shí)機(jī)對(duì)卵母細(xì)胞的成熟率有影響，當(dāng)HCG日成熟卵泡(≥18 mm)比例≤20%時(shí)，其卵母細(xì)胞成熟率顯著低于成熟卵泡比例>20%的患者。因此，在輔助生殖過(guò)程中眾多因素都可能影響到卵母細(xì)胞的成熟率問(wèn)題。

在COH過(guò)程中，應(yīng)該高度重視低卵母細(xì)胞成熟率對(duì)臨床結(jié)局的影響，通過(guò)對(duì)既往病史的分析和血清激素水平的測(cè)定，把握好Gn用量以及HCG注射時(shí)機(jī)，及時(shí)調(diào)整臨床用藥方案[18]，盡量減少低卵母細(xì)胞成熟率的發(fā)生，對(duì)獲得發(fā)育同步的高質(zhì)量卵母細(xì)胞，進(jìn)而獲得較好的臨床結(jié)局尤為重要。而在獲卵過(guò)程中，可以通過(guò)對(duì)卵丘復(fù)合物觀察，當(dāng)發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞可能存在成熟率較低時(shí)，適當(dāng)延遲脫顆粒的時(shí)間可能有助于最后的助孕結(jié)局。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，5%O2環(huán)境比20%O2更有利于未成熟卵體外成熟和胚胎發(fā)育[19]，提示可以通過(guò)將卵丘復(fù)合物放入低氧環(huán)境中培養(yǎng)以期獲得更高的卵母細(xì)胞成熟率。體內(nèi)成熟卵母細(xì)胞排卵后至到達(dá)輸卵管壺腹部開始受精，期間所經(jīng)歷的時(shí)間大約為4～6 h，即正常的受精時(shí)間應(yīng)該是卵母細(xì)胞成熟后的4～6 h，而卵母細(xì)胞成熟率較低的患者可能是由于部分卵母細(xì)胞還不具備受精能力，導(dǎo)致受精率的下降，因此可能可以通過(guò)推遲ICSI受精時(shí)間來(lái)提高受精率；而對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)的卵母細(xì)胞成熟率極低的情況，可以將未成熟的卵母細(xì)胞通過(guò)體外培養(yǎng)技術(shù)(IVM)聯(lián)合ICSI的方式獲得胚胎，也許可以獲得較好的累積妊娠率。

綜上所述，卵母細(xì)胞成熟率較低時(shí)ICSI助孕結(jié)局相對(duì)較差，卵母細(xì)胞成熟率低于70%時(shí)臨床妊娠率開始下降，當(dāng)卵母細(xì)胞成熟率低于60%時(shí)臨床妊娠率進(jìn)一步降低。因此，臨床上應(yīng)對(duì)ICSI周期中的低卵母細(xì)胞成熟率情況引起高度重視，并綜合評(píng)估各方面情況以采取積極措施予以調(diào)整，以期改善其臨床結(jié)局。

【參考文獻(xiàn)】類型標(biāo)識(shí)：根據(jù)GB3469規(guī)定，在文題后標(biāo)識(shí)參考文獻(xiàn)類型。專著[M]，論文集[C]，報(bào)紙文章[N]，期刊文章[J]，網(wǎng)絡(luò)期刊文章[J/OL],學(xué)位論文[D]，報(bào)告[R]，標(biāo)準(zhǔn)[S]，專利[P]。對(duì)于專著、論文集中析出文獻(xiàn)，采用字母[A]；其他未說(shuō)明的文獻(xiàn)采用[Z]。

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[編輯：谷炤]

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例：[1]來(lái)可如，陳湫波.金塑混合環(huán)等三種宮內(nèi)節(jié)育器比較性研究[J].生殖與避孕，1991，11：46-54.

[2]Wetzeis A， Baotiaans BA, Goverde HJM, et al. Vero cells stimulate lumen sperm motaliy in vitro[J]. Fertil Steril,1991,56:535-539.

書籍：主編者.(或作者.文題[A].見：主編者)書名[M].版次.卷次.出版地：出版者，年份：起頁(yè)-止頁(yè).

例：[1]王淑貞 主編.婦產(chǎn)科理論與實(shí)踐[M].上海：科學(xué)技術(shù)出版社，1981：68-79.

[2]Samsioe GN, Mattsson LA. Regimens for today and the future[A]. In:Rogerio AL(ed). Treatment of the post-menopausal woman[M]. New York:Raven Press,1994：373-383.

本刊編輯部

Relationship between oocyte maturation rate and clinical outcome of ICSI

LIUHui，WUKe-liang*，ZHAOHai-bin，LIMei，LICheng，YUGuan-ling

ReproductionHospitalAffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250021

【Abstract】

Objective： To explore the relationship between oocyte maturation rate and clinical outcome of ICSI.

Methods： A total of 2 196 infertile patients undergone ICSI treatment，whose number of oocytes retrieved≥5 and maturation oocyte rate≥30% in our IVF center from Jan. 2014 to Dec. 2014 were included in this study.The patients were divided into five groups according to different oocyte maturation rate：group A with≥30% &<60%，group B with≥60% &<70%，group C with≥70% &<80%，group D with≥80% &<90%，group E with≥90%. The clinical outcomes including fertilization rate，cleavage rate，good quality embryo rate，implantation rate，cancellation cycle rate，and clinical pregnancy rate were compared among the five groups.

Results： There were no differences in basic information among the five groups (P>0.05). The fertilization rate of group A (71.11%) was significantly lower than that of group C (75.38%)，group D (77.40%) and group E (79.66%)，and group E was very significantly higher than the other four groups (P<0.05). The cleavage rate of group A (97.93%) was significantly lower than that of group D (99.06%) or group E (99.13%) (P<0.05). The cancellation cycle rate of group A (12.20%) was significantly higher than that of group C (5.61%)，group D (3.57%) and group E (3.07%) (P<0.01). The cancellation cycle rate of group B (8.02%) was significantly higher than that of group D and E (P<0.05)，and group C was significantly higher than group E (P<0.05). The implantation rate of group A (36.71%) were significantly lower than group D (48.80%)(P<0.05). There were no statistical differences in other clinical outcomes among five groups (P>0.05).

Conclusions： Clinical outcome of ICSI would be affected by low oocyte maturation rate. The clinical pregnancy rate start to decrease when the oocyte maturation rate is less than 70%，and the clinical pregnancy rate further decrease when the oocyte maturation rate is less than 60%.

Key words：ICSI；Oocyte maturation rate；Clinical outcomes

【作者簡(jiǎn)介】劉輝，男，山東人，碩士，實(shí)驗(yàn)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*通訊作者)

【基金項(xiàng)目】衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)(201402004)

【收稿日期】2015-08-17；【修回日期】2015-09-21

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.005