福司氟康唑雜質(zhì)——2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氫酯的合成

章有國， 李　強， 黃　毅， 鄭仁林， 袁小紅， 李良春

(西南科技大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 綿陽　621010)

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·制藥技術(shù)·

福司氟康唑雜質(zhì)——2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑
-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氫酯的合成

章有國， 李強， 黃毅， 鄭仁林， 袁小紅， 李良春*

(西南科技大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 綿陽621010)

摘要：以1,3-二氟苯為起始原料，依次經(jīng)傅-克酰基化，1H-三氮唑取代，環(huán)氧化，胺解，4H-三氮唑環(huán)化，磷酸酯化和鈀碳加氫反應(yīng)等7步反應(yīng)合成了福司氟康唑的主要雜質(zhì)——2-(2,4-二氟苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑l-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氫酯，純度98%，總收率7.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

關(guān)鍵詞：福司氟康唑； 雜質(zhì)； 4H-1,2,4-三氮唑-4-基； 藥物合成

Synthesis of Impurity of Fosfluconazole——2-(2,4-

通信聯(lián)系人： 李良春，副研究員， E-mail: lilc76@gmail.com

福司氟康唑(Fosfluconazole， Ⅰ),化學(xué)名為2,4-二氟-α,α-二(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯甲醇磷酸二氫酯，是輝瑞公司生產(chǎn)的第三代唑類抗深部真菌藥物氟康唑的前體藥物[1]。Ⅰ可以以鹽形式電離，使其水溶解度顯著增加，并在人體內(nèi)堿性磷酸酯酶作用下裂解，從而釋放出活性藥物氟康唑達到治療目的。Ⅰ具有作用迅速、刺激性小、副作用小和安全性較高等優(yōu)點[2]。

合成Ⅰ的過程中會有一些副產(chǎn)物生成，如2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4- 三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氫酯(1)，氟康唑(2)和2-(2-氟苯基)-α,α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基) 2-丙基磷酸二氫酯(3)等[3](Chart 1)。

為提高Ⅰ的用藥安全性并控制其質(zhì)量，需對Ⅰ中的雜質(zhì)進行深入研究。1的結(jié)構(gòu)雖已比較清楚，但其合成方法尚無文獻報道[4-14]。本文以間二氟苯(4)為起始原料，經(jīng)傅克?；痆5-6],1H-三氮唑取代[8],環(huán)氧化[7,15],胺解[16],4H-三氮唑環(huán)化[16-17],磷酸酯化和鈀碳加氫反應(yīng)[18-19]等7步反應(yīng)合成了Ⅰ的主要雜質(zhì)1(Scheme 1)，純度98%,總收率7.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

Scheme 1

Chart 1 Ⅰ的主要雜質(zhì)

1實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker Avance 600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Aglient Explise XDB型高效液相色譜儀[C18柱：4.5 mm×150 mm，流動相：20 mmol·L-1磷酸二氫鉀溶液/乙腈(V/V=55/45),檢測波長：260 nm；流速：1.0 mL·min-1，柱溫25 ℃，進樣量為20 μL]。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2合成

(1)α-氯-2,4-二氟苯乙酮(5)的合成

在單口瓶中加入AlCl340 g和4 19.8 mL(0.2 mol)，密封通氮，攪拌下緩慢滴加氯乙酰氯18 mL(0.2 mol)，滴畢，于常溫反應(yīng)6 h。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體5 36 g，收率95%；1H NMRδ： 8.04(td,J=8.5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.09~6.99(m, 1H), 6.93(ddd,J=11.0 Hz, 8.5 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.71(d,J=3.0 Hz, 1H)。

(2)α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮的合成(6)[20]

在單口瓶中加入K2CO34.26 g和1H-1,2,4-三氮唑4.83 g(70 mmol)，攪拌下加入乙腈50 mL和5 9.5 g(50 mmol)，回流反應(yīng)5 h。濾除K2CO3，濾液減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解，用無水硫酸鈉干燥;減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(EtOAc) ∶V(Et2O)=1 ∶2]純化得淡黃色固體6 6.87 g，收率60%；1H NMRδ： 8.21(s, 1H), 8.05(td,J=8.6 Hz, 6.5 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.06(ddd,J=9.2 Hz, 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.98(ddd,J=11.0 Hz, 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.59(d,J=3.5 Hz, 1H)。

(3) 1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-環(huán)氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑(7)的合成[15,20]

在單口瓶中加入三甲基碘化亞砜3.30 g和新制20%氫氧化鉀溶液10 mL，于室溫攪拌2 h。加入6 2.23 g(10 mmol)和甲苯80 mL，于50 ℃反應(yīng)2 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，分液，水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥；減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑A：V(DCM) ∶V(MeOH)=20 ∶1]純化得無色油狀液體7 1.65 g，收率69%；1H NMRδ： 8.07(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.19(dd,J=14.9 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.89~6.76(m, 1H), 4.88~4.43(m, 1H), 2.92(dd,J=25.7 Hz, 4.7 Hz, 1H)。

(4) 1-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丙醇(8)的合成[15]

在單口瓶中加入7 2.32 g(10 mmol)， DMF 40 mL和氨水20 mL，攪拌下回流(80 ℃)反應(yīng)4 h。旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A)純化得黃色固體8 1.9 g，收率75%；1H NMRδ： 8.08(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(td,J=8.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.81(tdd,J=14.1 Hz, 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.59(d,J=2.8 Hz, 1H), 3.20(dd,J=13.0 Hz, 0.9 Hz, 1H), 2.98(dd,J=13.0 Hz, 1.2 Hz, 1H)。

(5) 2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙醇(9)的合成[4]

在雙口瓶中加入8 252 mg(1 mmol)，N,N-二甲基甲酰肼284 mg(2 mmol)和一水對甲苯磺酸38 mg,氮氣保護下加入甲苯5 mL，攪拌下回流(110 ℃)反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，析出固體;過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌,干燥得白色固體9 243 mg，收率79%；1H NMRδ： 8.32(s, 1H), 8.19(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.24(ddd,J=11.8 Hz, 9.1 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.15(td,J=9.0 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.91(td,J=8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.72(d,J=14.5 Hz, 1H), 4.59(d,J=14.7 Hz, 1H), 4.54(d,J=14.5 Hz, 1H), 4.39(d,J=14.6 Hz, 1H)。

(6) 2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二芐基酯(10)的合成

在單口瓶中加入9 306 mg(1 mmol), 1H-四氮唑210 mg(3 mmol)和二芐基二異丙基氨基磷酸酯690 mg(2 mmol)，氮氣保護，攪拌下于室溫加入DCM 5 mL，反應(yīng)2 h。冷卻至0 ℃，滴加溶有間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)242 mg的DCM(2 mL)溶液，滴畢，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。有機相依次用飽和亞硫酸溶液和飽和碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=30 ∶1)純化得白色固體10 301 mg，收率54%；1H NMRδ： 8.21(s, 1H), 8.18(s, 2H), 7.82(s, 1H), 7.36(td,J=4.6 Hz, 1.7 Hz, 5H), 7.28~7.26(m, 3H), 7.24(dd,J=6.4 Hz, 3.1 Hz, 2H), 6.74(tdd,J=12.1 Hz, 7.8 Hz, 4.5 Hz, 2H), 6.64~6.59(m, 1H), 4.99(d,J=2.9 Hz, 1H), 4.97(d,J=2.5 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 4.92(dd,J=9.5 Hz, 4.7 Hz, 2H), 4.90(s, 1H)。

(7) 1的合成

攪拌下，在反應(yīng)釜中加入10 3 g(5 mmol)，純水20 mL， NaOH 0.4 g和10%Pd/C 0.3 g，密封，用H2置換4次，加壓至0.4 MPa，于室溫反應(yīng)36 h。濾除鈀碳，濾液用濃鹽酸調(diào)至pH 1~2，攪拌30 min；析出固體，過濾，濾餅用丙酮(10 mL)洗滌，干燥得白色固體1 1.237 g，收率62%；1H NMRδ: 8.53(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.21(ddd,J=11.8 Hz, 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.08(td,J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.86(td,J=8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.30(d,J=15.1 Hz, 1H), 5.15(d,J=15.2 Hz, 1H), 4.97(dd,J=19.2 Hz, 15.3 Hz, 1H)。

2結(jié)果與討論

2.1合成

對1進行逆合成分析發(fā)現(xiàn)，1可由氟康唑中含有的雜質(zhì)9經(jīng)磷酸酯化、鈀碳加氫等反應(yīng)合成[4]。因此，如果我們能通過改變合成條件，使9由副產(chǎn)物變?yōu)橹鳟a(chǎn)物，合成過程將被大大簡化。文獻[4]指出，在不同反應(yīng)條件下，1H-1,2,4-三氮唑的1-位和4-位取代產(chǎn)物比例不同。如堿性條件下，生成4-取代三氮唑[21]。但實際反應(yīng)中并未能制得9。故利用1H-1,2,4-三氮唑直接反應(yīng)并不能合成我們的預(yù)期產(chǎn)物。后改用直接成環(huán)的方法才合成4H-1,2,4-三氮唑產(chǎn)物。根據(jù)文獻[17]方法，利用7與氨水回流反應(yīng)生成8，再使其成環(huán)。實驗過程中，我們發(fā)現(xiàn)8與甲酰肼在乙醇、甲醇中加熱反應(yīng)，或與二甲酰肼在吡啶中加入三甲基氯硅烷加熱至110 ℃反應(yīng)，均未能合成9。最后，我們以對甲苯磺酸為催化劑，8與N,N-二甲基甲酰肼在甲苯中反應(yīng)，合成了關(guān)鍵中間體9。

2.2純度

Time/min

圖1為1的HPLC譜圖。由圖1可見，1純度98%，符合藥典要求。

3結(jié)論

合成了福司氟康唑的主要雜質(zhì)——2-(2,4-二氟苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑l-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氫酯(1)，純度較高(98%)。1的合成解決了雜質(zhì)對照品的來源問題，對Ⅰ的質(zhì)量控制具有一定意義。

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Difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4H-

1,2,4-triazol-4-yl)propan-2-yl Dihydrogen Phosphate

ZHANG You-guo,LI Qiang,HUANG Yi,

ZHENG Ren-lin,YUAN Xiao-hong,LI Liang-chun*

(School of Life Science and Engineering, Southwest University of Science and Technology, Mianyang 621010, China)

Abstract：The main impurity of Fosfluconazole, 2-(2,4-difluoro-Phenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphateoxalate with purity of 98% and total yield of 7.8%, was synthesized by a seven-step reaction of Friedel-Crafts reaction, nucleophilic substitution, Corey-Chaykovsky reaction, phosphorylation and catalytic hydrogenation, using 1,3-difluorobenzene as starting material. The structure was confirmed by1H NMR.

Keywords：Fosfluconazole; impurity; 4H-1,2,4-triazole; drug synthesis

作者簡介：章有國(1988-)，男，漢族，四川綿陽人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(21002099); 西南科技大學(xué)杰出青年基金資助項目(13zx9104)

收稿日期：2015-11-04;

修訂日期：2015-12-21;

中圖分類號：R914.5; O626.26

文獻標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15370