共濟失調(diào)毛細血管擴張征突變基因多態(tài)性(rs189307)與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析

楊希夷，喬光磊，顏宏利,馬俐君*

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院 腫瘤科，上海200336；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院 實驗診斷學(xué)科，上海200433)

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共濟失調(diào)毛細血管擴張征突變基因多態(tài)性(rs189307)與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析

楊希夷1，喬光磊1，顏宏利2,馬俐君1*

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院 腫瘤科，上海200336；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院 實驗診斷學(xué)科，上海200433)

(ChinJLabDiagn,2016,20:0081)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因[1]。肺癌的發(fā)病機制至今尚不完全清楚，但與其他惡性腫瘤相似的是，基因狀態(tài)和環(huán)境是影響其發(fā)病的重要因素[2]。近年來，已有多項研究證明共濟失調(diào)毛細血管擴張征突變(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)基因多態(tài)性與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3-5]。ATM是一種DNA損傷修復(fù)基因，與細胞周期的調(diào)控、細胞凋亡及損傷的修復(fù)密切相關(guān)[6,7]。一旦ATM基因發(fā)生突變或缺失，其細胞周期關(guān)卡的功能就會減弱，并出現(xiàn)細胞修復(fù)能力的障礙，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的易感性增加[8]。目前已有很多研究評價了ATM rs189307多態(tài)性與肺癌易感性之間的關(guān)系[9-13]，然而結(jié)果卻不盡相同，可能是由于單個研究的樣本量較少導(dǎo)致的。因此，本研究對有關(guān)ATM rs189307多態(tài)性與肺癌易感性的病例-對照研究進行大樣本的Meta分析，目的在于更精確地分析兩者的關(guān)系，為以后的基礎(chǔ)研究和臨床工作提供更可靠的證據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索

英文檢索詞包括ataxia-telangiectasia mutated，rs189307，polymorphism和 lung cancer，中文檢索詞包括共濟失調(diào)毛細血管擴張征突變基因，rs189307，多態(tài)性和肺癌。計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫至2015年9月30日，檢索語言為英語或漢語，同時手工檢索納入文獻的相關(guān)參考文獻。

1.2文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)公開發(fā)表的關(guān)于ATM rs189307多態(tài)性與肺癌易感性的病例-對照研究，病例組為經(jīng)病理診斷明確的肺癌患者，對照組為正常健康人群；(2)文獻提供了各基因型的詳細數(shù)據(jù)；(3)統(tǒng)計方法應(yīng)用正確，結(jié)果可靠。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)各基因型數(shù)據(jù)不完整；(2)病例報道、會議摘要、學(xué)位論文、綜述及Meta分析；(3)不符合Hardy-Weinberg平衡。

1.3文獻篩選和資料提取

由兩名研究人員分別獨立地閱讀檢索到的文獻題名和摘要，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行全文閱讀，對存在分歧的文獻進行討論或由第3名研究人員決定是否納入。提取的資料包括作者、發(fā)表時間、人群種族、病例組和對照組的ATM rs189307各基因型及吸煙狀況的數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

使用STATA12.0軟件進行Meta分析，通過Q統(tǒng)計量檢驗各研究間的異質(zhì)性，若不存在顯著異質(zhì)性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；若存在顯著異質(zhì)性(P≤0.10，I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型。計算各基因型頻率的合并比值比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，包括純合子模型(GG vs AA)、雜合子模型(GG vs GA)、顯性模型(GG+GA vs AA)和隱性模型(GG vs AA+GA)，并按照吸煙狀況進行亞組分析。對分析結(jié)果進行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

經(jīng)檢索后共得到26篇文獻，篩選后最終納入5篇文獻[9-13]，其中病例組3036例，正常對照組3415例，有3項研究對非吸煙人群進行了分析[9,11,12]，有兩項研究[9,12]對吸煙人群進行了分析，納入研究的基本特征見表1。

表1　納入研究的主要特征

2.2Meta分析結(jié)果

發(fā)現(xiàn)在純合子模型(OR=0.83，95%CI=0.72-0.96，P=0.011) (圖1)和顯性模型(OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017)，肺癌易感性的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而在雜合子模型(OR=0.94，95%CI=0.84-1.05，P=0.299)和隱性模型(OR=0.91，95%CI=0.82-1.01，P=0.084)，肺癌易感性的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

對吸煙狀況的亞組分析中，在非吸煙人群的純合子模型(OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001) (圖2)和顯性模型(OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000)，肺癌易感性的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而在雜合子模型(OR=0.89，95%CI=0.74-1.06，P=0.193)和隱性模型(OR=0.87，95%CI=0.74-1.02，P=0.096)，肺癌易感性的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義；在吸煙人群的純合子模型(OR=1.02，95%CI=0.51-2.02，P=0.958)、雜合子模型(OR=0.98，95%CI=0.52-1.82，P=0.942)、顯性模型(OR=1.02，95%CI=0.76-1.38，P=0.886) 和隱性模型(OR=0.99，95%CI=0.52-1.88，P=0.98)，肺癌易感性的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3敏感性分析

依次排除每篇文獻，然后檢驗敏感性，相應(yīng)的合并后OR值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示結(jié)果的穩(wěn)定性好。

2.4發(fā)表偏倚分析

Egger’s test分析顯示，各模型組均無明顯發(fā)表性偏倚(GG vs AA，P=0.176；GG vs GA，P=0.444；GG+GA vs AA，P=0.189；GG vs AA+GA，P=0.323)。

圖1　ATM rs189307與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析森林圖(GG vs AA)

圖2　非吸煙人群中ATM rs189307與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析森林圖(GG vs AA)

3討論

目前已有許多研究對ATM基因多態(tài)性與惡性腫瘤易感性之間的關(guān)系進行評價，發(fā)現(xiàn)ATM基因的多態(tài)性增加了乳腺癌[5]、甲狀腺癌[14]和口腔癌[15]的發(fā)病風(fēng)險，但關(guān)于ATM rs189307與肺癌易感性關(guān)系的研究卻始終沒有一個統(tǒng)一的結(jié)論，因此本研究通過分析多個研究的大樣本數(shù)據(jù)，以期明確ATM rs189307與肺癌易感性的關(guān)系，同時對吸煙狀況進行亞組分析。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATM rs189307 AA基因型與GG及GG+GA基因型相比，均顯著增加了肺癌的發(fā)病風(fēng)險，同時由于納入的5篇文獻均是亞洲人群，因此表明ATM rs189307 AA基因型與亞洲人群肺癌易感性的增加密切相關(guān)。Chen T[16]等研究發(fā)現(xiàn)，激活蛋白2α(activator protein 2α，AP-2α)通過與ATM rs189307基因位點的結(jié)合，抑制了ATM的轉(zhuǎn)錄，減少了ATM mRNA的表達，最終導(dǎo)致ATM蛋白的表達水平降低，出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂修復(fù)障礙及異常凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)病風(fēng)險增加[17,18]，這可能是ATM rs189307 AA基因型增加亞洲人群肺癌發(fā)病風(fēng)險的原因之一。

在吸煙狀況的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，在非吸煙人群中ATM rs189307 AA基因型與GG及GG+GA基因型相比，均顯著增加了肺癌的發(fā)病風(fēng)險，而在吸煙人群中卻沒有發(fā)現(xiàn)有意義的結(jié)果。因此表明ATM rs189307 AA基因型與非吸煙人群肺癌易感性的增加密切相關(guān)。

通過敏感性分析驗證了結(jié)果的穩(wěn)定性好，通過Egger’s test檢驗發(fā)現(xiàn)不存在發(fā)表性偏倚，表明結(jié)果是準(zhǔn)確可靠的。然而本研究也存在一些局限性：首先，檢索文獻的文種限于英文和中文；其次，由于缺少數(shù)據(jù)，未對種族進行亞組分析。

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摘要：目的綜合評價共濟失調(diào)毛細血管擴張征突變(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)基因多態(tài)性(rs189307)與肺癌易感性的關(guān)系。方法應(yīng)用計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、萬方、中國知網(wǎng)和維普等數(shù)據(jù)庫，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻，評價文獻質(zhì)量并提取資料，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析，計算ATM rs189307與肺癌易感性關(guān)系的合并比值比(odds ratio，OR)，并進行亞組分析、發(fā)表偏倚檢驗和敏感性分析。結(jié)果最終納入5項病例對照研究，共包括3036例患者和3415例正常對照。Meta分析結(jié)果顯示，ATM rs189307 AA基因型顯著增加了亞洲人群肺癌的發(fā)病風(fēng)險(GG vs AA，OR=0.83，95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)=0.72-0.96，P=0.011；GG+GA vs AA，OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017)。在吸煙狀況的亞組分析中，ATM rs189307 AA基因型顯著增加了非吸煙人群肺癌的發(fā)病風(fēng)險(GG vs AA，OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001；GG+GA vs AA，OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000)。結(jié)論ATM rs189307 AA基因型是亞洲人群肺癌易感性增加的危險因素，尤其是對于非吸煙人群。

關(guān)鍵詞：肺癌；ATM；rs189307；多態(tài)性；吸煙； Meta分析

Association between polymorphism of Ataxia-telangiectasia mutated (rs189307) and the susceptibility of lung cancer:a Meta-analysisYANGXi-yi1,QIAOGuang-lei1,YANHong-li2，etal.(1.DepartmentofOncology,TongRenHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofmedicine,Shanghai200336；2.DepartmentofLaboratorydiagnostics，ChanghaiHospitalofShanghai，200433)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the correlation between polymorphism of Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) (rs189307) and the susceptibility of lung cancer.MethodsA computer-based online search was performed by using PubMed,EMBase,Cochrane Library,Wanfang database,China National Knowledge Infrastructure (CNKI) and VIP database.The studies were selected according to defined inclusion and exclusion criteria.Then the quality evaluation and data abstraction were conducted.The meta-analysis was performed by using STATA 12.0 software.The odds ratio (OR) of the association between polymorphism of ATM (rs189307) and the susceptibility of lung cancer was calculated.Then the subgroup analysis,publication bias test and sensitivity analysis were performed.ResultsA total of 5 case-control studies were eligible for this analysis,involving 3036 patients and 3415 healthy controls.Meta-analysis showed that ATM rs189307 AA could significantly increase the risk of lung cancer in Asian (GG vs AA，OR=0.83，95%CI=0.72-0.96，P=0.011；GG+GA vs AA，OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017).In the subgroup analysis of smoking status,ATM rs189307 AA could significantly increase the risk of lung cancer for non-smoking population (GG vs AA，OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001；GG+GA vs AA，OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000).ConclusionATM rs189307 AA may be a potential biomarker for lung cancer risk in Asian,particularly for non-smoking population.

Key words:lung cancer;ATM;rs189307;polymorphism;smoke;Meta-analysis

(收稿日期：2015-10-28)

中圖分類號：R734.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-4287(2016)01-0081-04 1007-4287(2016)01-0084-03

*通訊作者

基金項目：上海市長寧區(qū)科學(xué)技術(shù)委員會項目(編號:CNKW2014J02)