麻醉對惡性腫瘤預后的影響

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·綜述·

麻醉對惡性腫瘤預后的影響

王金保(綜述)，張在旺(審校)(中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院麻醉科,河北 石家莊 050082)

[關鍵詞]腫瘤，繼發(fā)原發(fā)性；麻醉；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.038

惡性腫瘤已經成為威脅人類健康的第一大殺手，并且有逐年上升的趨勢。流行病學調查顯示，2000年全世界癌癥患者和死亡人數(shù)分別為2 240萬和620萬，到了2008年分別上升到1 266萬和756萬，估計到了2015年，新發(fā)病例數(shù)將會達到1 500萬[1]。在我國，隨著經濟的發(fā)展、環(huán)境和飲食習慣的變化以及人口老齡化等因素的影響，惡性腫瘤的發(fā)病率也越來越高。惡性腫瘤的治療方法雖然多種多樣，但手術仍然是治療惡性腫瘤最主要的方法之一。越來越多的研究顯示，麻醉方法和麻醉藥物的選擇都會影響機體的免疫系統(tǒng)，從而影響腫瘤患者的遠期預后。現(xiàn)將麻醉對惡性腫瘤影響的文獻綜述如下。

1麻醉藥物對腫瘤轉移和侵襲的影響

1.2吸入麻醉藥吸入麻醉藥因具有麻醉效能強和易于調控麻醉深度作用而廣泛應用于臨床。動物研究顯示，鹵代揮發(fā)性麻醉藥對器官的缺血-再灌注損傷有保護作用，但是對惡性腫瘤的轉移和復發(fā)有促進作用。在低氧的條件下，鹵代揮發(fā)性麻醉藥能上調心腦缺氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白的表達。在惡性腫瘤的轉移和侵襲過程中，HIF-1α蛋白亦高表達。高萍等[4]研究表明，異氟醚能上調HIF-1α蛋白和HIF-2α蛋白以及血管內皮生長因子的表達，從而促進腎癌細胞株RCC4的增殖、生長，這可能是導致術后高復發(fā)的原因之一。Pottegard等[5]研究發(fā)現(xiàn)，異氟醚可以抑制干擾素介導的小鼠自然殺傷細胞的細胞毒活性，從而促進腫瘤的轉移。

對于七氟醚和地氟醚來說，研究結果尚不統(tǒng)一。蘇書娟等[6]觀察到吸入麻醉藥地氟醚和七氟醚能下調基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的釋放，從而抑制結腸癌和直腸癌細胞的侵襲。七氟醚通過P38MAPK信號傳導途徑下調基質金屬蛋白酶2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和MMP-9的表達，從而抑制肺癌細胞株A549的侵襲和轉移。但Linuma等[7]將大鼠分別用異氟醚、七氟醚和地氟醚麻醉2 h后，給尾靜脈注入乳腺癌細胞，觀察24 h后CD3+、CD8+、CD4+/CD8+以及自然殺傷細胞的活性和3周后肺部癌細胞的數(shù)量，結果發(fā)現(xiàn)，3組CD3+、CD8+、CD4+/CD8+以及自然殺傷細胞的活性均降低，且肺部腫瘤細胞的數(shù)量增加，但異氟醚組較為顯著。造成這種差異的原因可能與細胞和動物模型之間的差異、腫瘤細胞的類型、實驗條件、實驗方法等各種因素有關。

1.3阿片類鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥廣泛應用于圍手術期的各種急慢性疼痛以及晚期癌痛，緩解了許多患者的痛苦。但是，阿生類鎮(zhèn)痛藥對于惡性腫瘤患者術后轉移和復發(fā)的影響目前尚無統(tǒng)一的意見。大量的研究顯示，阿片類藥物能促進腫瘤的進展。支持該觀點的主要依據(jù)：一是該類藥物能抑制機體的細胞免疫和體液免疫反應；二是該類藥物可促進與腫瘤新生血管再生密切相關的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、一氧化氮等的生成。

阿片類藥物可以抑制自然殺傷細胞的活性、免疫細胞產生細胞因子和吞噬細胞的活性以及機體抗體的生成。對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡呈劑量依賴性的抑制小鼠自然殺傷細胞的活性。此外，李克剛[8]還對術中分別應用高劑量和低劑量的芬太尼麻醉手術的患者進行了觀察，結果，術后2組自然殺傷細胞的細胞毒作用均受到抑制，但高劑量組抑制的時間更長。

阿片類藥物之所以能促進腫瘤轉移，與μ受體發(fā)揮的作用是分不開的。血管內皮細胞上表達阿片類受體，特別是μ受體，阿片類藥物與μ受體結合后，不僅能促進內皮細胞生成一氧化氮，參與新生血管的再生，還能促進VEGF介導的血管再生。這些都參與了腫瘤的增殖、轉移和復發(fā)。此外，阿片類藥物還能激活環(huán)氧酶受體，促進前列腺素E2(promote prostaglandin E2，PGE2)的生成。研究表明，PGE2能促進乳腺癌細胞內皮素1、VEGF以及血小板源性生長因子的產生，從而促進癌癥的侵襲與轉移[9]。

然而，也有學者提出了相反的觀點。Snyder等[10]對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，圍術期特別是術前使用嗎啡可以抑制腫瘤的進展，嗎啡可以削弱因手術引起的腫瘤細胞殘余，術前應用可以減少65%~70%，而術后應用只能減少50%。無論是動物模型還是人體實驗，曲馬多都可以增強自然殺傷細胞的活性。關于阿片類藥物對腫瘤生長是促進還是抑制還有待于進一步的研究。

1.4局部麻醉藥局麻藥的作用機制主要是通過阻滯細胞膜上的鈉離子通道，使可興奮的細胞不能發(fā)生去極化，暫時的阻斷神經沖動的產生和傳導。關于局部麻醉藥對惡性腫瘤侵襲和轉移的影響主要關注在電壓門控鈉通道(voltage gated sodium channel,VGSC)上。VGSC是大多數(shù)可興奮細胞膜上的跨膜蛋白質，由α亞基和β亞基共同組成。但是，大量的體內和體外實驗已經證實，VGSC在多種腫瘤細胞中高表達，包括乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結腸癌、黑色素瘤、間皮瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌以及肺癌等。腫瘤細胞的轉移潛能與VGSCα亞基的水平高度相關。α亞基是VGSC的功能性單位，決定著該離子通道的門控特性和電壓依賴性，包含9個亞型，其中Nav1.5和Nav1.7兩個亞型主要在腫瘤細胞中表達，而胚胎型Nav1.5可以使低侵襲性前列腺癌細胞的侵襲能力顯著增強。腫瘤細胞內鈉離子的濃度增高，容易發(fā)生去極化，局部麻醉藥阻斷該離子通道后，可以抑制VGSC依賴的腫瘤轉移。

但也有研究顯示，臨床濃度的利多卡因可以直接作用于表皮細胞生長因子受體，抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲[11]。此外，利多卡因還能抑制小細胞肺癌的內吞作用，發(fā)揮其抗腫瘤作用。

2麻醉技術對腫瘤轉移和侵襲的影響

關于麻醉方法對腫瘤遷移和侵襲的影響，目前尚有爭議。大量的回顧性研究顯示，區(qū)域阻滯麻醉能降低腫瘤轉移和復發(fā)的風險。支持該理論的主要依據(jù)是：區(qū)域阻滯麻醉能減弱手術引起的神經內分泌反應，通過抑制有害的神經沖動傳入中樞神經系統(tǒng)，從而最大程度地抑制圍手術期免疫反應。區(qū)域麻醉能提高自然殺傷細胞的活性，維持Th1/Th2的比例的平衡，降低術中皮質醇和兒茶酚胺的血漿水平。也有人持不同的觀點。Tsui等[12]的研究中，對225例前列腺癌患者行前列腺癌根治術，發(fā)現(xiàn)全身麻醉復合硬膜外麻醉組較全身麻醉組癌癥的復發(fā)率較低。但是同樣是前列腺癌根治術，Tavare等[13]并沒有發(fā)現(xiàn)全身麻醉組較全身麻醉復合硬膜外麻醉組更容易形成轉移和復發(fā)。常小麗等[14]Meta分析結果顯示，與全身麻醉相比，全身麻醉復合硬膜外麻醉用于高齡和短期隨訪癌癥患者能明顯降低惡性腫瘤遠期轉移復發(fā)率，差異有統(tǒng)計學意義，而結腸癌患者和術前未轉移患者差異無統(tǒng)計學意義。到底硬膜外麻醉能否降低惡性腫瘤的復發(fā)，可能與機體的全身狀況以及腫瘤本身的生物學特性等多種因素有關，這還需要大樣本、多中心、隨訪時間足夠的隨機對照實驗去驗證。

3麻醉相關因素與腫瘤轉移

3.1輸血腫瘤患者的手術方式因腫瘤的部位、大小以及TNM分期等不同而不同，所以說術中的出血量也大有不同。出血量較多的患者術中需要成分輸血或輸入全血。不管輸入什么樣的血液，都會對腫瘤的轉移和復發(fā)產生一定的影響。輸入同種異體血液會產生免疫抑制作用，稱之為輸血相關的免疫調節(jié)。這種免疫抑制作用主要包括降低輔助性T細胞和自然殺傷細胞的數(shù)量，減少細胞因子如白細胞介素2和干擾素γ的生成。產生輸血相關的免疫調節(jié)的確切機制尚不明確，但動物實驗發(fā)現(xiàn)可能與輸入異體血中的白細胞成分有關。Miao等[15]也證實了此觀點，其將消化道腫瘤隨機分為異體輸血組、少白細胞異體輸血組和自體輸血組3組，術后第1天異體輸血組和少白細胞異體輸血組T細胞亞群、自然殺傷細胞顯著下降，而術后第5天只有異體輸血組明顯低于術前水平。

大量回顧性資料表明，術中輸血與未輸血相比，術后無病生存率以及總體生存率顯著下降，是判斷腫瘤患者預后的獨立危險因素[16]。也有學者提出了相反的觀點，認為術后預后不良并不是由輸血或輸血引起的免疫抑制引起的，而是與腫瘤的生物學特性以及患者的全身狀況密切相關，并非是判斷預后的獨立危險因素[17]。出現(xiàn)上述差異的原因，與輸血反應的復雜性以及腫瘤自身生長、轉移特性的復雜性有關，也與各個研究組的種群差異和實驗分組等不同有關。

3.2低體溫體溫是重要的生命體征之一，中心溫度低于36 ℃時，稱之為低體溫。低體溫是麻醉和手術中常見的體溫調節(jié)。低體溫可以對機體造成許多不利的影響，包括腫瘤患者的預后。Bezonana等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與常體溫相比，低體溫能夠顯著抑制Wistar大鼠自然殺傷細胞的活性，并且增加了肺部轉移的易感性。趙力等[19]對人體實驗研究顯示，低體溫可以降低Th1型細胞因子水平，升高Th2型水平，抑制免疫細胞功能，加速腫瘤的進展?？梢?，低體溫對腫瘤的復發(fā)有促進作用。

4小結

惡性腫瘤的預后主要依賴于機體的抗腫瘤防御系統(tǒng)和腫瘤本身生長、侵襲能力之間的平衡，破壞這種平衡，就會導致腫瘤的轉移和復發(fā)。圍術期是一個特殊的時期，各種處理因素都可能影響腫瘤的進展。作為一名麻醉工作者，應當了解腫瘤侵襲和轉移的影響因素，以延長患者的壽命，提高患者的生存質量。

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(本文編輯：劉斯靜)

[中圖分類號]R614

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)01-0122-03

[作者簡介]王金保(1974-)，男，河南衛(wèi)輝人，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事臨床麻醉學研究。

[收稿日期]2014-06-27；[修回日期]2014-07-18