聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)治療狼瘡性腎炎臨床效果及安全性分析

趙文喜，徐　虹(.云南省楚雄彝族自治州人民醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 楚雄 675000；2.云南省楚雄彝族自治州人民醫(yī)院眼科，云南 楚雄 675000)

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·論著·

聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)治療狼瘡性腎炎臨床效果及安全性分析

趙文喜1，徐虹2*(1.云南省楚雄彝族自治州人民醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 楚雄 675000；2.云南省楚雄彝族自治州人民醫(yī)院眼科，云南 楚雄 675000)

[摘要]目的觀察聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)治療狼瘡性腎炎臨床效果。方法選擇狼瘡性腎炎患者100例隨機(jī)分為治療組和對照組各50例，治療組給予霉酚酸酯和他克莫司治療，對照組只采用環(huán)磷酰胺沖擊治療，療程均為9個月。用藥前常規(guī)檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、肝功能、腎功能、血漿白蛋白(albumin,Alb)、抗核酸抗原抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA抗體(double-stranded DNA,ds-DNA)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4，進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評分。結(jié)果治療組ANA陽性率、抗ds-DNA抗體陽性率治療后明顯下降，與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組SLEDAI評分較治療前明顯下降，與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血漿Alb較治療前明顯上升，與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、24 h 尿蛋白定量較治療前明顯下降，與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組總有效率為92.0%，對照組總有效率為70.0%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)治療狼瘡性腎炎臨床效果明顯優(yōu)于單獨(dú)環(huán)磷酰胺沖擊治療，且不增加不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]狼瘡性腎炎；霉酚酸酯；他克莫司

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.017

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及身體多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，60%~80% SLE患者會發(fā)生狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)，LN是SLE常見的致死原因[1]，約70%患者轉(zhuǎn)化為終末期腎病[2-3]。目前治療的基本藥物為糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物，應(yīng)用最多的是環(huán)磷酰胺，但其存在多種不良反應(yīng)，且約15%患者對環(huán)磷酰胺不敏感[4]。因此，臨床上一直在尋找一種有效的治療LN的方法。我科采取聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)方法治療LN，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2005年1月—2013年3月我院收治的LN患者100例，均符合《內(nèi)科學(xué)》第7版LN診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)腎穿刺活檢病理確診，其中LN Ⅳ型41例，Ⅴ+Ⅳ型17例，Ⅴ型16例，Ⅱ型15例，Ⅴ+Ⅲ型6例，Ⅲ型5例。所有患者SLE疾病活動指數(shù)(systemiclupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評分≥10分。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組各50例。治療組男性3例，女性47例，年齡15~46歲，平均(31.2±10.3)歲，24 h 尿蛋白定量(5.10±3.16) g，血清肌酐(serum creatinine,SCr)(132.0±91.3) μmol/L，SLEDAI評分(16.0±5.9)分。對照組男性4例，女性46例，年齡16~45歲，平均(33.2±11.6)歲，24 h尿蛋白定量(4.92±2.20) g，SCr為(134.3±67.2)μmol/L，SLEDAI評分(17.0±4.1)分。2組性別、年齡、24 h尿蛋白定量、SCr及SLEDAI評分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組給予他克莫司0.075 mg·kg-1·d-1、2次/d口服，霉酚酸酯25 mg·kg-1·d-1、2次/d口服，尿蛋白減少后藥量酌減，每療程9個月。對照組給予環(huán)磷酰胺沖擊治療，沖擊劑量為0.8~1.0 g/次，1次/月，每療程9個月，累計(jì)劑量為7.2~10.0 g。2組均同時服用潑尼松(0.8~1.0 mg/kg，晨起口服，6周后每周減5 mg，再4周后每周減2.5 mg，減至5~10 mg/d 時維持)。

1.3療效評價

1.3.1免疫常規(guī)檢查包括抗核酸抗原抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA(double-stranded DNA,ds-DNA，ds-DNA)抗體、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體C4。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查入院常規(guī)檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、肝功能、腎功能、血漿白蛋白(albumin,Alb)，進(jìn)行SLEDAI評分，此后每月進(jìn)行1次。

1.3.3不良反應(yīng)監(jiān)測用藥期間監(jiān)測他克莫司、雷酚酸酯、環(huán)磷酰胺相關(guān)的不良反應(yīng)，如果不良反應(yīng)嚴(yán)重且不可控制，轉(zhuǎn)氨酶較治療前升高20%以上，則停止該治療方案。

1.3.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，尿沉渣、血漿Alb及SCr正常。部分緩解(符合下列任意1條)：①治療前SCr 130～260 μmol/L，治療后下降至<130 μmol/L；②治療前SCr>260 μmol/L，治療后下降≥50%；③患者24 h尿蛋白下降幅度>50%，至3.0 g以下，且血清Alb≥30 g/L。治療無效(符合下列任意1條)：①治療前SCr 130～260 μmoI/L，治療下降至>130 μmol/L；②治療前SCr>260 μmol/L，治療后下降<50%；③24 h尿蛋白定量持續(xù)≥3.0 g，血清白蛋白<30 g/L?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

的t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較分別采用χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后免疫指標(biāo)陽性率比較治療前2組ANA陽性率和抗ds-DNA抗體陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組ANA陽性率和抗ds-DNA抗體陽性率均明顯降低(P<0.05),但治療組降低幅度更大，治療后2組ANA陽性率和抗ds-DNA抗體陽性率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后免疫指標(biāo)陽性率比較　(n=50，例數(shù)，%)

*P<0.05與治療前比較(χ2檢驗(yàn))

2.22組治療前后SLEDAI評分生化指標(biāo)比較治療前2組SLEDAI評分、C3、C4、Alb、SCr、BUN和24 h尿蛋白定量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組SLEDAI、SCr、BUN和24 h尿蛋白定量均較治療前明顯降低，C3、C4、Alb均較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后2組以上指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表22組治療前后SLEDAI評分及生化指標(biāo)比較

組別SLEDAI評分(分)治療前治療后C3(g/L)治療前治療后C4(g/L)治療前治療后Alb(g/L)治療前治療后對照組17.0±4.125.00±2.10*0.66±0.060.79±0.04*0.26±0.070.35±0.06*22.1±4.3732.13±5.47*治療組16.0±5.863.00±1.89*0.65±0.130.85±0.13*0.28±0.090.52±0.04*23.3±3.8637.08±4.65*t0.8438.2251.6877.2310.7466.9210.6468.021P0.5380.0360.6310.0450.7020.0240.5910.018組別SCr(μmol/L)治療前治療后BUN(mmol/L)治療前治療后24h尿蛋白定量(g)治療前治療后對照組134.3±67.295.2±11.1*8.16±4.286.78±5.13*4.92±2.200.96±0.27*治療組132.0±91.371.4±14.0*8.07±5.165.69±3.80*5.10±3.160.38±0.54*t0.7115.2950.5377.2910.6878.021P0.6360.040.8330.0370.5680.033

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗(yàn))

2.32組臨床療效比較治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Uc=3.1916，P<0.001)，見表3。

2.42組不良反應(yīng)比較2組經(jīng)治療未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，故無患者退出治療。2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.164，P=0.685)，見表4。

表3　2組臨床療效比較　(n=50，例數(shù)，%)

表4　2組不良反應(yīng)比較　(n=50，例數(shù))

3討論

SLE為一種自身免疫性疾病，發(fā)病原因不明，最常累及的臟器為腎血管、腎小管、腎小球，其中LN是導(dǎo)致患者死亡的一個主要原因，有關(guān)研究表明，SLE患者行腎活組織檢查90%~100%腎臟受累[5]。活動性SLE若不及時控制，SLE腎損害即LN的發(fā)生率達(dá)90%以上，可迅速引起腎衰竭而死亡，腎活組織檢查可在一定程度上有助于指導(dǎo)治療和評估病情嚴(yán)重程度。LN的治療目標(biāo)是爭取在短時期內(nèi)控制癥狀，阻止病變發(fā)展，防止腎衰竭。目前，治療LN的主要藥物是激素和細(xì)胞毒類藥物，2012 LN新版指南認(rèn)為，免疫抑制劑在LN的治療中有著極其重要的作用[6-7]。近年來，隨著生物制劑、免疫吸附療法等的展開，對LN的免疫抑制劑治療起到了補(bǔ)充作用，但這些治療是否有更長久的療效還有待觀察和研究[8]。

環(huán)磷酰胺是治療LN的一線免疫抑制劑，但其不良反應(yīng)較多，性腺毒性較大，且對某些重癥頑固性LN無效。研究證明，霉酚酸酯也是一種新型免疫抑制劑，近年來被認(rèn)為是治療LN的有效藥物，且不良反應(yīng)小，尤其是該藥的性腺毒性較小，適用于年輕女性，但研究發(fā)現(xiàn)在長期使用霉酚酸酯治療LN時容易發(fā)生耐藥性，如果加入他克莫司，霉酚酸酯與他克莫司聯(lián)合應(yīng)用可以避免兩者耐藥性的發(fā)生，增強(qiáng)安全性和有效性[6,9-10]。

本研究聯(lián)合用藥多靶點(diǎn)治療LN，與對照組相比，治療組ANA陽性率、抗ds-DNA抗體陽性率治療后明顯下降；SLEDAI評分較治療前也顯著下降；補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、血漿Alb較治療前明顯上升，SCr、BUN、24 h尿蛋白定量較治療前明顯下降；治療組總有效率明顯高于對照組。說明治療組的治療更為有效。同時2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用霉酚酸酯和他克莫司，多靶點(diǎn)治療LN的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)環(huán)磷酰胺沖擊治療，可使LN患者更快達(dá)到臨床緩解，又可避免耐藥性發(fā)生，且不良反應(yīng)不增加，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R593.242

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號]1007-3205(2016)01-0061-03

[作者簡介]趙文喜(1971-)，男，彝族，云南大姚人，云南省楚雄彝族自治州人民醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事腎內(nèi)科疾病診治研究。*通訊作者。E-mail:xuhong2015@126.com

[收稿日期]2014-06-27；[修回日期]2014-07-18