雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌的療效觀察

呂會(huì)來，張　麗，溫士旺，李　勇，張?jiān)路?，田子?qiáng)*(.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外五科，河北 石家莊 05009；.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院干部病房，河北 石家莊 05005)

?

·論著·

雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌的療效觀察

呂會(huì)來1，張麗2，溫士旺1，李勇1，張?jiān)路?，田子強(qiáng)1*(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外五科，河北 石家莊 050091；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院干部病房，河北 石家莊 050051)

[摘要]目的雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合方案二線治療晚期賁門癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法對(duì)58例經(jīng)過一線化療之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展的晚期賁門癌患者采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，雷替曲塞3 mg/m2靜脈滴注聯(lián)合奧沙利鈉130 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間>3 h，均為第1天給藥，每21 d為 1 周期，2周期后行胸腹部CT評(píng)價(jià)療效，并評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，最多6個(gè)周期。結(jié)果58例患者完全緩解2例(3.4%)，部分緩解16例(27.6%)，穩(wěn)定14例(24.1%)，疾病進(jìn)展26例(44.8%)；總有效率為31.0%，臨床獲益率為55.2%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間6.9個(gè)月，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、周圍神經(jīng)毒性等，多為輕度，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。結(jié)論雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期賁門癌具有較好的療效，耐受性好。

[關(guān)鍵詞]胃腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；治療結(jié)果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.007

賁門癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其5年生存率低，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響賁門癌患者遠(yuǎn)期生存的主要原因?；熓峭砥谫S門癌治療主要手段之一[1]，其一線化療方案以氟尿嘧啶類、紫杉類、鉑劑為主，而一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，二線化療整體效果難以滿意，目前二線治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來，雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合方案在二線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中取得了較好的治療結(jié)果。本研究將雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合方案應(yīng)用到晚期賁門癌患者二線治療中，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年2—10月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的晚期賁門癌患者58例，男性42例，女性16例，年齡53~65歲，中位年齡58.2歲。所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)診斷為賁門腺癌。30例接受過手術(shù)治療，24例因肝轉(zhuǎn)移曾接受過肝臟介入治療，所有患者入選前4周內(nèi)未接受過放化療。肝臟轉(zhuǎn)移24例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38例，骨轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移10例，同時(shí)有2個(gè)部位以上轉(zhuǎn)移的28例，均具有客觀可測(cè)量的病灶作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。30例患者既往采用順鉑、紫杉醇類方案化療，28例采用順鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣方案化療。所有患者無嚴(yán)重心肺疾病、糖尿病史，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分0~2分。血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常。

1.2治療方法58例患者均采用雷替曲塞與奧沙利鉑聯(lián)合方案化療。雷替曲塞(3 mg/m2)加入100 mL 0.9%氯化鈉中15 min內(nèi)靜脈滴注完(第1天)，聯(lián)合奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間>3 h(第1天)，此方案每21 d為1個(gè)周期。每次化療用藥前 30 min行常規(guī)止吐處理，化療前均應(yīng)用5-羥色胺受體阻滯劑、胃復(fù)安止吐，化療期間避免接受冷刺激，注意保暖，并常規(guī)給予保肝、補(bǔ)液治療，化療結(jié)束后每周復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)。如有骨髓抑制或肝功能損傷，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子或保肝對(duì)癥治療。2周期后復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效，如果病灶縮小或穩(wěn)定則繼續(xù)化療，療程直到病情進(jìn)展，最多化療6個(gè)周期。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WHO 實(shí)體瘤化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)及進(jìn)展(progressive disease，PD)；總有效率=CR+PR例數(shù)/患者總數(shù)；臨床獲益率=CR+PR+SD例數(shù)/患者總數(shù)。疾病進(jìn)展時(shí)間為化療開始至腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的時(shí)間?；煹牟涣挤磻?yīng)則根據(jù) WHO 抗腫瘤藥物急性和亞急性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0~Ⅳ級(jí)?！?周后評(píng)價(jià)療效，達(dá)到CR或PR患者4周后復(fù)查確認(rèn)，化療最多6周期。

2結(jié)果

2.1臨床療效58例患者共完成264個(gè)周期化療，其中6例患者完成2周期，30例患者完成4周期，22例患者完成6周期。療效方面：CR 2例(3.4%)，PR16例(27.6%)，SD 14例(24.1%)，PD 26例(44.8%),總有效率為31.0%，臨床獲益率為55.2%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6.9個(gè)月。

2.2不良反應(yīng)58例患者的不良反應(yīng)均可評(píng)價(jià)。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、乏力、骨髓抑制、肝功能損害、皮疹、周圍神經(jīng)毒性等，多為Ⅰ~Ⅱ級(jí)，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。血液毒性主要是白細(xì)胞及血小板的下降，發(fā)生率為24.1%(14/58)，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子及白介素細(xì)胞等對(duì)癥治療后，全部患者均能完成化療。非血液毒性主要包括乏力、消化道反應(yīng)、皮疹、肝功能損害及周圍神經(jīng)毒性，消化道反應(yīng)以食欲不振、輕度惡心、嘔吐以及腹瀉為主,發(fā)生率為27.6%(16/58),經(jīng)常規(guī)對(duì)癥治療后均可緩解。對(duì)肝功能損害較輕，僅有20.7%(12/58)的患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶異常，27.6%(16/58)的患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性，6.9%(4/58)的患者出現(xiàn)皮疹，31.0%(21/58)的患者出現(xiàn)乏力，停藥后自動(dòng)恢復(fù)正常。見表1。

表1　雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線

3討論

對(duì)于晚期賁門癌，化療是可以改善癥狀以及延長(zhǎng)生命的重要手段[2]，傳統(tǒng)化療采用氟尿嘧啶類或紫杉醇類藥物聯(lián)合鉑類藥物為主的方案作為一線化療方案治療。而一線治療結(jié)束后患者一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，二線治療結(jié)果往往不能令人滿意，患者生活質(zhì)量下降。二線化療目的是改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生命，而目前臨床上尚無定論選擇哪種藥物作為二線方案化療。

雷替曲塞為喹啉葉酸鹽類似物,是一種胸腺合成酶抑制劑，在體內(nèi)被細(xì)胞攝取后被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類的化合物，然而這些代謝產(chǎn)物比雷替曲塞藥物本身具有更強(qiáng)的抑制胸苷酸合成酶的作用，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，而且其血漿消除半衰期長(zhǎng)(50~100 h)，因此能長(zhǎng)時(shí)間停留在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，每21 d只需15 min靜脈滴注即可[3]。當(dāng)前主要用于治療晚期結(jié)腸癌及直腸癌[4]。當(dāng)前基礎(chǔ)臨床試驗(yàn)顯示其具有更為廣闊的抗腫瘤譜，在食管癌[5]、胃癌[6]等臨床基礎(chǔ)研究中表明具有較好的抗腫瘤作用。奧沙利鉑作為第3代的鉑類化合物，以DNA為靶作用部位,其中鉑原子與DNA 形成鏈內(nèi)交聯(lián),阻斷復(fù)制轉(zhuǎn)錄,造成細(xì)胞的死亡[7]。文獻(xiàn)報(bào)道奧沙利鉑在治療晚期食管癌的療效不劣于順鉑[8]，而且不良反應(yīng)較輕，患者的耐受性好。

本研究將雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線應(yīng)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期賁門癌患者，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)此方案的耐受性和依從性良好，絕大多數(shù)能按計(jì)劃完成化療。療效方面，總有效率為31.0%，臨床獲益率為55.2%。等同于伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌二線化療中的療效[9]，與張春珍[10]報(bào)道替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑二線治療賁門癌效果相當(dāng)，優(yōu)于鄭向東等[11]將此方案用于賁門癌和食管癌二線治療的效果，可能與本研究樣本量較大有關(guān)系。由于晚期賁門癌的病程一般較長(zhǎng)，病情發(fā)展相對(duì)緩慢，部分療效為SD的患者也可能有生存獲益，說明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案二線治療晚期賁門癌療效肯定。

既往研究顯示雷替曲塞在心臟毒性、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制方面等不良反應(yīng)發(fā)生率較低[12-13]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。本研究結(jié)果顯示雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌主要不良為消化道反應(yīng)、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶異常、乏力、周圍神經(jīng)毒性等，但此類不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕，經(jīng)積極對(duì)癥治療或停藥后均得到較好控制，無因毒性反應(yīng)而推遲化療者，亦無治療相關(guān)性死亡病例。本研究患者化療依從性較好，分析其原因除本方案的不良反應(yīng)較輕以外，給藥途徑方便、用藥時(shí)間短也是主要原因之一。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療晚期賁門癌使用方便，療效肯定，減少靜脈暴露時(shí)間，不良反應(yīng)如消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷、骨髓抑制等發(fā)生率較低，且住院時(shí)間縮短，患者更易于接受，是二線治療晚期賁門癌一種較為安全有效的方案，值得進(jìn)一步臨床研究和推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1]闕勁松.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑和希羅達(dá)治療晚期賁門癌50例[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2012，39(21):71-72.

[2]馮慧慧.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶在晚期賁門癌姑息性切除術(shù)后化療的療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(1):166-167.

[3]Khouri C,Guiu B，Cercueil JP,et al. Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer：a retrmpective study[J]. Anticancer Drugs，2010，21(6)：656-661.

[4]王佳蕾，李進(jìn)，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(1)：6-11.

[5]呂會(huì)來，溫士旺，李勇，等.雷替曲塞單藥二線治療晚期食管癌療效觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36(5)：520-522.

[6]Shen J,Wang H,Wei J,et al. Thymidylate synthase mRNA levels in plasma and tumor as potential predictive biomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancer[J]. Int J Cancer,2012,131(6):938-945.

[7]薛麗英，南景龍，蔡智慧，等.XELOX方案和SOX方案治療進(jìn)展期胃癌療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2014，28(4)：369-371.

[8]林秀欣,鄧文靜,呂華珠,等.奧沙利鉑加氟尿嘧啶治療晚期食管癌的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015,13(4):27-28.

[9]周建紅，李桂生，李高峰，等.伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌二線化療中的療效及安全性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013,16(5):555-557.

[10]張春珍.替吉奧聯(lián)合順鉑二線治療晚期賁門癌的臨床觀察[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2014，20(18)：2847-2850.

[11]鄭向東，鮑官明，王俊，等.雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑二線治療晚期消化道腫瘤療效觀察[J].中外健康文摘,2013,47(11):55-56.

[12]Liu Y,Wu W,Hong W,et al. Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(2):219-225.

[13]Ransom D,Wilson K,Fournier M,et al. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study:an audit ofraltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines[J]. Ann Oncol,2014,25(1):117-121.

(本文編輯：劉斯靜)

Effect of raltitrexed combined oxaliplantin as second-line chemotherapy

for advanced gastric cardial carcinoma

LV Hui-lai1，ZHANG Li2，WEN Shi-wang1，

LI Yong1，ZHANG Yue-feng1，TIAN Zi-qiang1*

(1.Fifth Department of Thoracic Surgery，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，

Shijiazhuang 050091，China；2.Department of Cadre Ward，the Third Hospital of

Hebei Medical University，Shijiazhuang，050011，China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficiency and toxicity of raltitrexed combined qxaliplantin as second-line chemotherapy in treatment of advanced gastric cardial carcinoma.MethodsFifty-eight patients of advanced gastric cardial carcinoma who had received first-line therapy but had relapsed or progressed were given 3 mg/m2of raltitrexed,intravenous bolus,d1,21 days as a cycle,combined oxaliplantin 130 mg/m2,intravenous infusion>3 h,d1,21 days as a cycle.The analysis lasted at least two cycles so as to evaluate the short-term efficiency and adverse reactions.After two cycles of chemotherapy,the efficiency and toxicity were evaluated.A total of six cycles were applied unless there were evidence of disease progression or intolerance of treatment.ResultsAll 58 patients were evaluable,including complete response 2 cases,accounting for 3.4%,partial response 16 cases,accounting for 27.6%;stable disease 14 cases,accounting for 24.1%;progressive disease 26 cases,44.8%.Overall response rate was 31.0%,disease control rate 55.2%,the middle time to progression 6.9 months.The main side effects were myelosuppression,gastrointestinal reactions,aminotransferase abnormality,peripheral neurotoxicity and so on.The whole group had no treatment-related death in patients and no toxicity due to the delay chemotherapy.ConclusionRaltitrexed as second-line chemotherapy in treatment of advanced gastric cardial carcinoma is effective and well tolerated.

[Key words]stomach neoplasms；antineoplastic combined chemotherapy protocols； treatment outcome

[中圖分類號(hào)]R735.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)01-0024-03

*通訊作者

[作者簡(jiǎn)介]呂會(huì)來(1980-)，男，河北寧晉人，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事胸部腫瘤疾病診治研究。

[收稿日期]2015-08-17；[修回日期]2015-09-06