CCR5與支氣管哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

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·綜述·

作者單位：510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科

CCR5與支氣管哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

支氣管哮喘(哮喘)的本質(zhì)是氣道的慢性免疫性炎癥，這種慢性炎癥主要與氣道的高反應(yīng)性有關(guān)，通常出現(xiàn)廣泛而多變的可逆性氣流受限，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等癥狀，多種細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞)和細(xì)胞組分共同參與這種慢性炎癥過程[1-2]。趨化因子作為免疫系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子，對這些炎癥細(xì)胞的活化和遷移發(fā)揮著重要作用。CC趨化因子受體5(CCR5)可能在哮喘的發(fā)生與發(fā)展中起到重要的作用。

趨化因子是一類能趨化細(xì)胞定向遷移的小分子分泌蛋白，由70~100個(gè)氨基酸組成，分子量為8~12 kD，至今已發(fā)現(xiàn)50多種趨化因子，根據(jù)其N末端半胱氨酸殘基的空間位置可分為4個(gè)亞類：CXC類(α類趨化因子)、CC類(β類趨化因子)、CX3C類與C類。趨化因子受體根據(jù)與其結(jié)合的趨化因子同樣分為4個(gè)亞類：CXCR、CCR、CX3CR和CR，它們是由約330個(gè)氨基酸組成的七次跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(TM1-TM7)G蛋白偶聯(lián)受體，由N端、3個(gè)胞外環(huán)、3個(gè)胞內(nèi)環(huán)及C端組成，其中N端序列是無糖基化保守序列，為趨化蛋白受體多樣化區(qū)，在與受體結(jié)合及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，C端富含絲氨酸和蘇氨酸殘基，其磷酸化能夠極大地增強(qiáng)N端肽段的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[3]。絕大多數(shù)趨化因子受體有1~4個(gè)位于胞外的N端糖基化結(jié)構(gòu)域，這使得趨化因子受體可以與多種配體結(jié)合。如CCR3可與嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)，單核細(xì)胞趨化因子2、3、4(MCP-2、3、4)，受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(RANTES)結(jié)合。趨化因子也可以與不同的受體結(jié)合，如eotaxin可與CCR2、CCR5、CXCR3結(jié)合，正是這種趨化因子及其受體相互作用的冗余才使趨化因子系統(tǒng)在體內(nèi)的精細(xì)調(diào)控成為可能[4]。趨化因子受體與其配體結(jié)合后通過酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使G蛋白構(gòu)象改變后活化，引起胞外鈣離子內(nèi)流、胞內(nèi)鈣離子釋放，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速升高，從而引起一系列病理生理反應(yīng)。

一、CCR5及其配體的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特征

1. CCR5的結(jié)構(gòu)

CCR5為β趨化因子的受體，結(jié)構(gòu)上可分為：胞外N-末端、3個(gè)胞外環(huán)(EL1-3)、3個(gè)胞內(nèi)環(huán)(IL1-3)、7個(gè)跨膜α螺旋和胞內(nèi)C-末端(圖1)，相對分子質(zhì)量為40 600 U，由352個(gè)氨基酸殘基組成，主要表達(dá)于靜止期記憶性T細(xì)胞、單核細(xì)胞和未成熟的樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞膜上，具有調(diào)控T細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系的遷移、增殖與免疫功能。CCR5基因定位于人染色體3p21，含4個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子[5]。CCR5基因序列存在2個(gè)獨(dú)立的啟動子，按照其存在位點(diǎn)不同分別命名為Pu和PD，Pu和PD可被多種轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB1、NF-κB2、GATA-1、AP-1、GATA-2、GATA-3、STAT3、STATIα、STATIβ)識別并結(jié)合，發(fā)揮其作為啟動子激活CCR5轉(zhuǎn)錄的活性?；虻霓D(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)具有細(xì)胞特異性，有研究表明，NF-κB和(或)環(huán)磷酸腺苷/反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP/CREB)通路是激活CCR5啟動子轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖1　CCR5的一級結(jié)構(gòu)(Paterlini MG, 2002年)

2. CCR5的天然配體

CCR5的天然配體為CCL3(MIP-1a)、CCL4(MIP-1b)和CCL5(RANTES)。

巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1(MIP-1)屬于CC類趨化因子，1988年Davatelis等從內(nèi)毒素刺激的小鼠巨噬細(xì)胞的上清液中純化到一種二聚體蛋白質(zhì)，鑒于其炎癥屬性，將其命名為MIP，MIP由相對分子量約為8 kD的2個(gè)肽(MIP-1a和MIP-1b)組成，兩者氨基酸序列同源性達(dá)68%，之后他們以小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞構(gòu)建了模板DNA文庫，以上述2個(gè)肽N端氨基酸編碼序列為探針，先后克隆了mMIP-1a 模板DNA 和MIP-1b 模板DNA，分別編碼mMIP-1a 模板DNA蛋白和MIP-1b模板DNA蛋白。小鼠每種蛋白各由1種基因編碼，而人類至少含有3種MIP-1a基因(LD78a、LD78b與LD78g)及2種MIP-1b基因(AT744.1與AT744.2)，除LD78γ為偽基因外，余下基因均可轉(zhuǎn)錄。人MIP-1a基因定位于17q11.2-12，由3個(gè)內(nèi)含子和2個(gè)外顯子組成。多種細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、活化T細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞及某些腫瘤細(xì)胞)均有分泌MIP-1a的潛能，CCR1、CCR3 和CCR5均為其受體[6]。MIP-1a與其靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，通過引發(fā)鈣離子的變化誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與介導(dǎo)趨化免疫細(xì)胞、抑制造血干細(xì)胞生長及抑制HIV 感染等進(jìn)程[7]。

人MIP-1β基因定位于17號染色體，與LD78a基因相近，同樣由3個(gè)內(nèi)含子和2個(gè)外顯子組成，編碼92個(gè)氨基酸的前蛋白。業(yè)已證實(shí)，單核細(xì)胞、活化的T/B細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在抗原或細(xì)胞因子的刺激下均可分泌MIP-1b，發(fā)揮增強(qiáng)T細(xì)胞遷移過程的黏附作用，活化參與阻止修復(fù)的巨噬細(xì)胞，是機(jī)體清除有害微生物的重要因子[8]。其既有助于緩解有害的慢性炎癥，又可對急性炎癥反應(yīng)作出有利的應(yīng)答。

RANTES/CCL5是由T細(xì)胞分泌的小分子蛋白，相對分子量8 kD，染色體定位于17q11.2-q12區(qū)域，基因序列長度為276 bp，其與MIP-1a、MIP-1b有較高的同源性。除T細(xì)胞外，上皮細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、一些腫瘤細(xì)胞和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜的成纖維細(xì)胞也產(chǎn)生RANTES，通過4種趨化因子受體傳導(dǎo)信號(其中CCR1和CCR5是高親和力受體，CCR3為中親和力受體，而CCR4是低親和力受體)，并以2種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活T細(xì)胞：低濃度(以nmol/L為單位)時(shí)，RANTES 通過經(jīng)典的GPCR途徑，引起T細(xì)胞瞬時(shí)鈣離子內(nèi)流、受體極化和細(xì)胞遷移；高濃度(以mmol/L為單位)時(shí)，RANTES可通過蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的途徑，引起持續(xù)性鈣離子內(nèi)流、過度磷酸化和細(xì)胞活化。RANTES不僅具有趨化效應(yīng)，還參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的生物學(xué)活性。能協(xié)同抗原信號共刺激T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞克隆的增殖和IL-2的產(chǎn)生，并能通過特異性地趨化記憶T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞參與介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)。

3. CCR5信號通路

CCR5與相應(yīng)配體結(jié)合后激活G蛋白異源三聚體解離為a與bg亞單位，其中a亞單位對腺苷酸環(huán)化酶(AC)有抑制作用，bg亞單位激活磷脂酶Cb(PLCb)和磷酸酰肌醇三激酶(PI-3K)。PLCb激活導(dǎo)致4，5-二磷酸脂酰肌醇水解，產(chǎn)生第二信使1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油，最終促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，級聯(lián)進(jìn)而激活蛋白激酶C(PKC)。PKC激活CCR5的C-末端磷酸化，活化下游的轉(zhuǎn)錄相關(guān)信號傳導(dǎo)和內(nèi)化通路。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放刺激富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(PYK2)，該酶主要涉及細(xì)胞運(yùn)動及遷移，同時(shí)它能活化絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2 (ERK1/2)、p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)，這些信號通路在T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的表達(dá)中有至關(guān)重要的作用[9]。PI-3K激活參與調(diào)控細(xì)胞生存、增殖及凋亡的蛋白激酶B(PKB)。同樣，Rho GTP酶在該路徑也被激活，參與調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞黏附、細(xì)胞極性及運(yùn)動。

CCR5除了通過經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)信號通路介導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)外，Ganju等(2000年)發(fā)現(xiàn)其也可通過其配體CCL5/RANTES與受體結(jié)合，促使CCR5中的酪氨酸殘基快速磷酸化，激活不依賴GPCR的信號通路；CCR5與CCL4/巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-lb(MIP-lb)結(jié)合后介導(dǎo)相關(guān)黏附聚焦酪氨酸激酶(RAFTK，又稱Pyk2或CAK-b)磷酸化及RAFTK、Syk、Grb2和SHPl多聚信號復(fù)合體的形成，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)程。

因此，CCR5在免疫反應(yīng)中免疫細(xì)胞的浸潤與活化起著關(guān)鍵性作用，見圖2[10]。

圖2　CCR5信號通路

二、CCR5與哮喘

1. CCR5與哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

關(guān)于哮喘的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，經(jīng)典學(xué)說認(rèn)為Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)，是哮喘發(fā)病的重要基礎(chǔ)，T細(xì)胞失衡損傷了機(jī)體正常的免疫耐受功能，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞及其成分對自身組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞。研究表明Th1 細(xì)胞表達(dá)CCR5和CXCR3，而Th2細(xì)胞表達(dá)CCR3、CCR4和CCR8[11]。哮喘中Th2細(xì)胞表達(dá)數(shù)量增加、功能活化，伴隨大量Th2型細(xì)胞因子的分泌，是氣道炎癥啟動和維持的關(guān)鍵性因素，因此大多學(xué)者認(rèn)為Th2細(xì)胞的優(yōu)勢或過度分化參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制[12]。

以往對趨化因子受體及其配體與哮喘的研究主要集中于CCR3、CCR8、RANTES等。近年的研究中，CCR5在哮喘中的作用已引起了關(guān)注。Schuh等(2002年)用煙曲霉孢子激發(fā)慢性真菌誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型后發(fā)現(xiàn)：缺乏CCR5(CCR5-/-)的煙曲霉致敏小鼠的氣道高反應(yīng)性明顯低于野生型(CCR5+/+)，表現(xiàn)出較輕的支氣管周圍T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及氣道重塑。研究結(jié)果提示，CCR5及其配體RANTES對氣道高反應(yīng)性和過敏性炎癥有增強(qiáng)作用。但Walker等(2007年)的研究表明，CCR5在過敏性哮喘中作為上調(diào)基因參與了氣道高反應(yīng)性發(fā)生、發(fā)展，但其與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥嚴(yán)重程度無關(guān)。上述結(jié)果可能與小鼠種類、選用的致敏原不同及造模時(shí)間等因素有關(guān)。岳歡等[13]利用SABioscience基因芯片技術(shù)檢測小鼠哮喘模型中84個(gè)趨化因子及其受體基因，有效地篩選出哮喘小鼠差異表達(dá)的趨化因子及其受體，發(fā)現(xiàn)CCR5及其相應(yīng)配體CCL3與CCL5表達(dá)均增加2倍以上。Kraszula等[14]認(rèn)為CCR5發(fā)揮著雙刃劍的作用。一方面，活化的Th1細(xì)胞、細(xì)胞毒性Tc1細(xì)胞表達(dá)CCR5，介導(dǎo)效應(yīng)淋巴細(xì)胞向炎癥部位遷移，發(fā)揮著促炎作用，另一方面，CCR5也表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，發(fā)揮著抗炎作用。

2. CCR5△32(基因多態(tài)性)與哮喘的關(guān)系

CCR5△32是指CCR5基因編碼區(qū)第185位氨基酸密碼子以后的32個(gè)堿基缺失，導(dǎo)致讀碼框架錯(cuò)位，缺失了與G蛋白信號通路相關(guān)的胞外第三環(huán)結(jié)構(gòu)，從而使CCR5蛋白無法正?？缒け磉_(dá)于細(xì)胞膜上，該基因型編碼的CCR5含215個(gè)氨基酸殘基極易被降解，故含有CCR5△32等位基因的純合子個(gè)體細(xì)胞表面無CCR5表達(dá)[15]。多項(xiàng)研究顯示，由于CCR5△32純和突變的個(gè)體編碼蛋白質(zhì)嚴(yán)重缺陷，造成CCR5低表達(dá)或不表達(dá)，能有效抵抗HIV-1對人的感染[16]。

不同人種和地區(qū)CCR5△32與哮喘的關(guān)系研究結(jié)果各不相同。Hall等(1999年)發(fā)現(xiàn)在蘇格蘭兒童中CCR5△32基因多態(tài)性能降低哮喘發(fā)生的可能性，CCR5△32與哮喘的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，其提示由于CCR5表達(dá)減少導(dǎo)致其對配體CCL3、CCL4和CCL5反應(yīng)性降低，對哮喘的發(fā)生有保護(hù)作用。Mitchell等(2000年)對來自西澳313個(gè)家庭1 284人研究發(fā)現(xiàn)兩者并無相關(guān)性。但Batra等(2005年)研究發(fā)現(xiàn)印度人群中CCR5△32等位基因攜帶者發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高。隨后的研究中，Berce(2008年)對斯洛維尼亞非變應(yīng)性哮喘兒童的研究也證實(shí)了Hall等的結(jié)論。Ghorban等[17]發(fā)現(xiàn)在伊朗東南部哮喘患者中，CCR5△32極為罕見。我國學(xué)者孫元亮等(2008年)研究發(fā)現(xiàn)在沈陽市城市漢族人群中CCR5△32基因突變與哮喘沒有關(guān)聯(lián)。究竟CCR5△32基因突變與哮喘有無關(guān)系，或許與人群、地域等因素有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

3. CCR5與哮喘的治療

目前國內(nèi)外研究人員以CCR5為突破點(diǎn)，為哮喘的治療尋求新方法。我國的李燕等[18]將HSP70和CD80拼接后，以pVAX1(+)質(zhì)粒為載體構(gòu)建HSP70/CD80 DNA疫苗治療卵清白蛋白(OVA)誘發(fā)建立的急性哮喘小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其對OVA致敏激發(fā)的急性哮喘小鼠模型的氣道高反應(yīng)性、黏液分泌和氣道炎癥反應(yīng)均有明顯抑制作用，可能通過上調(diào)CCR5及CCL5的表達(dá)，下調(diào)CCR4及CCL17的表達(dá)促進(jìn)免疫應(yīng)答向Th1偏移，恢復(fù)Thl/Th2平衡，減輕哮喘小鼠模型氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥反應(yīng)，起到治療哮喘的作用。研究表明，哮喘作為一種Th2占優(yōu)勢的慢性炎癥，Th1細(xì)胞同時(shí)也起著促炎的作用[19]。因此，日本學(xué)者 Suzaki等(2008年)猜想通過阻斷CCR5及CXCR3(Th1型)抑制T細(xì)胞向肺部募集，從而防止哮喘的發(fā)生，利用TAK-779，一種新型CCR5和CXCR3拮抗劑，同時(shí)也是一種抗HIV藥物，通過干預(yù)OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAK-779可以下調(diào)CCR5、CXCR3及Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)、改善肺功能、減輕氣道炎癥，起到防止哮喘發(fā)生、發(fā)展的作用。CCR5拮抗劑與炎癥細(xì)胞表面的CCR5特異性結(jié)合，從分子水平靶向性地阻斷趨化因子對CCR5的作用，抑制了趨化因子對炎癥細(xì)胞的活化募集。不同于傳統(tǒng)的抗炎藥，CCR5拮抗劑并非在炎癥細(xì)胞進(jìn)入組織后才發(fā)揮作用的，而是通過抑制炎癥細(xì)胞進(jìn)入組織而達(dá)到治療哮喘的作用。這些都為哮喘的抗炎治療提供了新策略與新靶點(diǎn)。

三、結(jié)語與展望

近年來，人們發(fā)現(xiàn)CCR5及其配體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、COPD、炎癥性腸病、腫瘤、哮喘等疾病中發(fā)揮了一定的作用。其中哮喘的本質(zhì)是氣道的慢性炎癥，趨化因子及其受體通過與炎癥細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合影響著特定的炎癥細(xì)胞亞群的遷移，從而引起一系列病理生理反應(yīng)。因此，通過對CCR5及其配體相互作用與哮喘關(guān)聯(lián)的深入研究，了解哮喘的發(fā)病機(jī)制，將對哮喘治療提供新思路。

以CCR5及其配體為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的治療哮喘藥物還存在一些問題。目前尚未確定哪種趨化因子和(或)受體在哮喘發(fā)生中發(fā)揮主要作用，已知多種趨化因子都可以上調(diào)氣道反應(yīng)性，并且趨化因子與受體結(jié)合存在專一性及冗余性，因此它們的相互作用是非常復(fù)雜的；其次，目前已知CCR5拮抗劑有肽類化合物、非肽類小分子化合物、趨化因子衍生物、單克隆抗體等，不同類型的CCR5拮抗劑具有不同的阻斷機(jī)制。近年來，利用噬菌體展示技術(shù)通過親和篩選的方法篩選CCR5膜外環(huán)特異性結(jié)合的模擬肽在炎癥性疾病的治療中嶄露頭角[20]。因此，選擇何種拮抗劑也是今后研究的重點(diǎn)。隨著趨化因子及其受體在哮喘發(fā)病機(jī)制中作用逐漸被闡明，以其為靶點(diǎn)的治療必將應(yīng)運(yùn)而生。

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(本文編輯：林燕薇)

梁蓉蓉黃花榮

【摘要】支氣管哮喘(哮喘)是兒童最常見的慢性呼吸道炎癥性疾病之一，多種細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等參與該炎癥進(jìn)程。研究表明，趨化因子及其受體通過對炎癥細(xì)胞的募集與激活，在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。CC趨化因子受體5(CCR5)具有調(diào)控T細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系的遷移、增殖與免疫功能，成為哮喘發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，該文對CCR5及其配體的功能和信號通路與哮喘相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】哮喘；趨化因子；CC趨化因子受體5

Research progress of CC chemokine receptor 5 and pathogenetic mechanism of bronchial asthmaLiangRongrong,HuangHuarong.DepartmentofPediatrics,SunYat-senMemorialHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510120，China

Correspondingauthor，HuangHuarong,E-mail:hhrvivi@21cn.com

【Abstract】Bronchial asthma is one of the most common chronic airway inflammation diseases in children. Multiple cells, such as T lymphocytes, eosnophils, neutrophils, mastocyte cells and alternative cells airway epithelial cells participate in the progression of inflammation. Previous studies have indicated that chemokines and their receptors play a role in the incidence and development of bronchial asthma by recruiting and activating inflammatory cells. CC chemokine receptor 5 (CCR5) functions to regulate the migration, proliferation and immunity of T lymphocytes and monocytes/macrophages. CCR5 has become the focus of revealing the pathogenesis of bronchial asthma. This article reviewed the function and signaling pathway of CCR5 and their ligands, as well as their relevance with bronchial asthma.

【Key words】Bronchial asthma; Chemokine; CC chemokine receptor 5

收稿日期：(2015-09-20)

通訊作者，黃花榮，E-mail：hhrvivi@21cn.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81370499)；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014-A030313020)

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.003