鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度顱腦損傷的有效性和安全性

李培建 王康 袁曉敏 富延斌 孟景山 徐如祥

·臨床研究·

鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度顱腦損傷的有效性和安全性

李培建 王康 袁曉敏 富延斌 孟景山 徐如祥

目的觀察注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度顱腦損傷的臨床療效及安全性。方法選取自2012年2月至2015年12月陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院一病區(qū)接診的60例中重度顱腦損傷患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組30例和對(duì)照組30例，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)方法治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再肌內(nèi)注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，30 μg/次，每日1次，治療時(shí)間為3周，所有患者隨訪3個(gè)月。治療前、治療3周、隨訪3個(gè)月進(jìn)行格拉斯哥昏迷（GCS）評(píng)分、格拉斯哥結(jié)果（GOS）評(píng)分、日常生活能力（ADL）評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分，記錄ICU住院天數(shù)，統(tǒng)計(jì)死亡率，評(píng)判兩組臨床療效。結(jié)果觀察組和對(duì)照組治療3周、隨訪3個(gè)月的GCS、ADL、MoCA評(píng)分較治療前明顯升高，F(xiàn)=3.664、11.827、9.667和3.028、9.808、8.623，P＜0.05或P＜0.01，且觀察組治療3周GCS、ADL、MoCA、GOS評(píng)分高于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.526、3.665、3.862、3.448，P＜0.05），隨訪3個(gè)月ADL評(píng)分高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.472，P＜0.05）。觀察組的臨床總有效率為86.7%，高于對(duì)照組的60.0%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.393，P＜0.05），兩組患者ICU停留時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.339，P＞0.05）。結(jié)論注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度顱腦損傷療效確切且安全性良好，能夠快速促進(jìn)神經(jīng)功能缺損恢復(fù)，且對(duì)合并顱神經(jīng)損傷也有積極影響，值得臨床推廣使用。

顱腦損傷；顱神經(jīng)損傷；鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子；治療結(jié)果；安全性

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一。二十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)NGF的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行了多方面的研究。NGF對(duì)顱腦損傷的保護(hù)和修復(fù)作用主要?dú)w因于其對(duì)相應(yīng)受損神經(jīng)元的修復(fù)作用。它具有促進(jìn)神經(jīng)元分化，保護(hù)效應(yīng)神經(jīng)元，誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)和再生等多種效應(yīng)。其相關(guān)機(jī)制已經(jīng)有很多文獻(xiàn)進(jìn)行了闡述[1-3]，主要是通過(guò)抗氧自由基、減少一氧化氮的毒性作用、降低Ca2+超載以及抑制神經(jīng)元凋亡等途徑來(lái)保護(hù)神經(jīng)元，減輕顱腦受傷后的繼發(fā)腦損傷。NGF這方面的臨床應(yīng)用在國(guó)內(nèi)較多。韓宗利等[4]對(duì)30例顱腦損傷患者靜脈滴注NGF，間隔12 h給藥，連續(xù)治療28 d，在治療結(jié)束后及3個(gè)月后分別進(jìn)行格拉斯哥預(yù)后（glasgow outcome scale，GOS）評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NGF組的GOS評(píng)分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，患者神經(jīng)功能有進(jìn)一步的改善。提示外源性NGF可能通過(guò)與腦內(nèi)其受體結(jié)合而發(fā)揮作用，并且在后續(xù)的康復(fù)過(guò)程中仍然起著一定的作用。此研究中，NGF的應(yīng)用過(guò)程中未見不良反應(yīng)，說(shuō)明外周靜脈持續(xù)給藥是NGF的一種安全有效的給藥方式。此外，齊輝等[5]利用NGF肌內(nèi)注射來(lái)治療重型顱腦損傷患者，連續(xù)治療28 d后，患者神經(jīng)功能亦明顯得到改善，預(yù)后也較對(duì)照組良好。并且也未觀察到與NGF有關(guān)的不良反應(yīng)。本研究旨在觀察注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度顱腦損傷及合并顱神經(jīng)損傷患者的臨床療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、對(duì)象

選取自2012年2月至2015年12月陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院一病區(qū)接診的60例中重度顱腦損傷患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組30例和對(duì)照組30例。觀察組中男性15例，女性15例，年齡18～79歲，平均年齡（41.4±7.3）歲，其中腦挫裂傷12例，硬膜外血腫6例，視神經(jīng)損傷4例。對(duì)照組中男性16例，女性14例，年齡19～79歲，平均年齡（40.6±6.5）歲，其中腦挫裂傷13例，硬膜外血腫5例，硬膜下血腫7例，顱內(nèi)血腫5例，手術(shù)清除血腫10例，保守治療20例，格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）評(píng)分為5～12分，平均（8.69±2.58）分，合并動(dòng)眼神經(jīng)損傷5例，面神經(jīng)損傷5例，視神經(jīng)損傷3例，兩組患者性別、年齡、損傷類型、GCS評(píng)分及合并顱設(shè)計(jì)損傷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合顱腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)及GCS評(píng)分診斷為中、重度顱腦損傷，伴有顱神經(jīng)損傷患者優(yōu)先入組；（2）開始接受治療距受傷時(shí)間在72 h之內(nèi)；（3）未接受其他種類的神經(jīng)保護(hù)劑治療（如神經(jīng)節(jié)苷脂、依達(dá)拉奉、腦活素、其他神經(jīng)生長(zhǎng)因子等）；（4）同意接受治療和隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）貫通性顱腦損傷；（2）雙側(cè)瞳孔散大、固定；（3）任何脊髓損傷者；（4）已發(fā)生癲癇或有癲癇史的患者；（5）患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者；（5）已知或有CT證據(jù)的既往嚴(yán)重腦損傷；（6）在試驗(yàn)開始前1個(gè)月內(nèi)及試驗(yàn)期間參加其他任何藥物試驗(yàn)者；（7）臨床病情不穩(wěn)定（氧分壓＜60 mmHg或SBP＜90 mmHg，或二者兼有）；（8）既往嚴(yán)重慢性病史，如原發(fā)性高血壓、冠心病、肺結(jié)核、肝腎功能不全等，嚴(yán)重精神疾病、癡呆；（9）過(guò)敏體質(zhì)，過(guò)敏史；（10）妊娠或哺乳期；（11）可能因精神障礙或其他特殊情況影響完成試驗(yàn)者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后24 h死亡者；（2）不符合入選標(biāo)準(zhǔn)和病例報(bào)告表記錄不規(guī)范的病例；（3）非因不良反應(yīng)或療效不佳而退出試驗(yàn)的病例。

三、研究方法

對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)方法治療 （不使用其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)類藥物），包括降低顱內(nèi)壓、抗感染、改善微循環(huán)、擴(kuò)血管藥物及預(yù)防并發(fā)癥治療等，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再肌內(nèi)注射蘇肽生[舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司生產(chǎn)]，30 μg/次，溶解于2 ml 0.9%氯化鈉溶液中，1次/d，治療時(shí)間為3周，合并其他疾病必須繼續(xù)服用/使用其他藥物和治療方法。

四、觀察指標(biāo)

治療前后觀察患者一般臨床癥狀變化情況，治療前、治療3周、隨訪3個(gè)月進(jìn)行GCS評(píng)分、GOS評(píng)分、日常生活能力（activity of saily living scale，ADL）評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分，記錄ICU住院天數(shù)，統(tǒng)計(jì)死亡率，評(píng)價(jià)兩組的臨床療效：治療后臨床癥狀、體征消失，顱神經(jīng)功能恢復(fù)正常為痊愈；癥狀、體征改善，顱神經(jīng)功能部分恢復(fù)為好轉(zhuǎn)；癥狀、體征無(wú)變化，顱神經(jīng)功能無(wú)恢復(fù)為無(wú)效。總有效率=（痊愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù)）/總病例數(shù)，進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖檢查評(píng)價(jià)臨床應(yīng)用安全性，記錄各種可能與用藥有關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將數(shù)據(jù)錄入SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，患者療效例數(shù)等計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，臨床評(píng)分等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較及兩組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組患者治療前后各量表評(píng)分結(jié)果

觀察組和對(duì)照組治療3周、隨訪3個(gè)月GCS、 ADL、MoCA評(píng)分較治療前升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組治療3周GCS、ADL、MoCA、GOS評(píng)分均高于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪3個(gè)月ADL評(píng)分高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

二、兩組患者臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率為86.7%，高于對(duì)照組的60.0%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者ICU停留時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

三、不良反應(yīng)

兩組患者試驗(yàn)過(guò)程中均未出現(xiàn)與其相關(guān)的不良事件，治療前后部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)出現(xiàn)輕度異常，如血常規(guī)、肝腎功能異常，但并無(wú)證據(jù)證明與用藥有關(guān)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，無(wú)一例患者因不良反應(yīng)中斷治療。

表1 兩組患者治療前后各量表評(píng)分結(jié)果（分，±s）

表1 兩組患者治療前后各量表評(píng)分結(jié)果（分，±s）

注：與對(duì)照組比較，ta=3.526，tb=3.665，tc=3.862，td=3.472，te=3.448，均P＜0.05

GCS ADL MoCA GOS觀察組 8.75±2.55 4.85±13.84 2.05±6.46 -13.55±3.43a 68.32±35.64b 24.43±11.55c 4.33±0.95e14.35±2.26 93.58±30.66d 25.58±9.18 4.67±0.86 3.664 11.827 9.667 1.228＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05對(duì)照組 8.69±2.58 4.78±15.92 2.00±6.68 -11.96±3.72 54.55±40.21 17.50±12.97 3.68±1.04 13.91±2.37 79.09±35.04 24.45±10.09 4.18±1.10 3.028 9.808 8.623 3.007＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05組別n 30 30治療前治療3周隨訪3個(gè)月組內(nèi)F值或t值組內(nèi)P值治療前治療3周隨訪3個(gè)月組內(nèi)F值或t值組內(nèi)P值

表2 兩組患者臨床療效比較

討論

顱腦損傷一種復(fù)雜的病理及生理性的改變，易合并顱神經(jīng)損傷、微循環(huán)障礙、能量代謝障礙、氧自由基攻擊以及細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致顱神經(jīng)發(fā)生不同程度的變性、壞死，具有較高的死亡率和致殘率，尤其中、重度顱腦損傷，損傷后產(chǎn)生的廣泛性腦水腫及腦腫脹是顱腦外傷的主要死亡原因之一[6]，存活患者中相當(dāng)多的患者常留有嚴(yán)重的功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。治愈或減輕后遺癥是目前神經(jīng)科醫(yī)生面臨的重要課題。優(yōu)于多數(shù)顱神經(jīng)經(jīng)顱底的孔道通過(guò)，顱腦損傷時(shí)易發(fā)生顱神經(jīng)損害，包括視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、面神經(jīng)等。本文研究顯示，60例中重度顱腦損傷患者共計(jì)出現(xiàn)了26例顱神經(jīng)損傷，約占43.33%，因而，顱腦損傷合并顱神經(jīng)損傷應(yīng)在臨床加以關(guān)注。

顱腦損傷對(duì)神經(jīng)纖維造成直接破壞，及傷后出現(xiàn)的腦水腫、腦缺血、腦缺氧、顱內(nèi)壓增高等繼發(fā)性病理性改變，可損傷腦源性干細(xì)胞，進(jìn)一步破壞瀕危神經(jīng)纖維，是造成損傷和神經(jīng)功能障礙的重要原因，同時(shí)腦源性干細(xì)胞向神經(jīng)元分化受到抑制，導(dǎo)致患者康復(fù)速度減慢。研究表明，結(jié)構(gòu)完整的神經(jīng)元通過(guò)有效干預(yù)，其活性和功能可以重建，促進(jìn)神經(jīng)功能完全恢復(fù)[7]。因而，神經(jīng)細(xì)胞活化劑在腦損害的病理恢復(fù)過(guò)程中起積極的作用。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子最早由研究者在小鼠內(nèi)發(fā)現(xiàn)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、成熟、分化及存活具有重要作用，具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)雙重生物學(xué)功能，因而，有可能成為顱腦損傷非常有希望的治療藥物[2,8]，能夠有效保護(hù)受損的神經(jīng)元，抑制神經(jīng)元凋亡，加快神經(jīng)纖維再生速度，從而改善中樞神經(jīng)再生修復(fù)功能，被眾多臨床醫(yī)師作為增強(qiáng)中樞神經(jīng)元再生能力的首選藥物[9-10]，同時(shí)Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)NGF等外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可通過(guò)所有下行通路成功促進(jìn)神經(jīng)的再生，還可能提高神經(jīng)元保護(hù)的效果，對(duì)顱腦損傷合并顱神經(jīng)損傷具有積極作用。

注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（蘇肽生）是從雄性小鼠頜下腺提取的高活性NGF，具有較高同源性，肌肉注射提供了有效、足量的外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，從而保護(hù)感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元，減輕傷害的程度，促進(jìn)再生神經(jīng)纖維生長(zhǎng)，改善缺損的神經(jīng)功能[12]。本研究顯示，觀察組和對(duì)照組治療3周、隨訪3個(gè)月的GCS、ADL、MoCA評(píng)分較治療前明顯升高，但觀察組治療3周的GCS、ADL、MoCA、GOS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，隨訪3個(gè)月的ADL評(píng)分高于對(duì)照組，觀察組的臨床總有效率為86.67%明顯高于對(duì)照組60%。因而，注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子為一種促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)藥物，可以安全而且有效的應(yīng)用于顱腦損傷的治療。

綜上所述，注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是治療中重度顱腦損傷療效確切且安全性良好，能夠快速促進(jìn)神經(jīng)功能缺損恢復(fù)，且對(duì)合并顱神經(jīng)損傷也有積極影響，值得臨床推廣使用。

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The clinical study of the safety and efficacy of mouse nerve growth factor in treatment of moderate and severe head trauma

Li Peijian,Wang Kang,Yuan Xiaomin,Fu Yanbin,Meng Jingshan,Xu Ruxiang.The Affiliated Bayi Brain Hospital,PLA Army General Hospital,100700 Beijing,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

ObjectiveTo observe the clinical study of the safety and efficacy of mouse nerve growth factor for injection in treatment of moderate and severe head trauma.MethodsTotally 60 patients with moderate and severe head trauma in The Affiliated Bayi Brain Hospital,PLA Army General Hospital from February 2012 to December 2015 were included as research subjects.All patients were randomly divided into 30 cases of the observation group and 30 cases of the control group.The control group were received conventional treatment.The observation group were additionally received 30 μg mouse nerve growth factor for injection,once a day,for 3 week,all patients were followed up for 3 months,the GCS,GOS,ADL,MoCA score were recorded before treatment,after 3 weeks treatment and 3 months follow-up,the ICU length of stay,mortality rate were recorded,total clinical efficiency were evaluated.Resultsthe GCS,ADL,MoCA score of the observation group and the control group after 3 weeks treatment and follow-up three months were significantly higher than before treatment,F=3.664, 11.827,9.667 and 3.028,9.808,8.623,P＜0.05 or P＜0.01,and the GCS,ADL,MoCA,GOS score of the observation group after 3 weeks were significantly higher than the control group,t=3.526,3.665,3.862, 3.448,all P＜0.05,ADL score 3-month follow-up were significantly higher than the control group,t=3.472,P＜0.05.the clinical effective rate of the observation group were 86.67%,and the control group were 60%,the difference was significant,χ2=6.393,P＜0.05,the ICU stay was not significantly different between both group,t=0.339,P＞0.05.ConclusionThe mouse nerve growth factor for inject have exact efficacy and good security,can quickly promote the recovery of neurological deficit,and also has a positive effect on the consolidated cranial nerve injury,worthy of clinical use.

Head trauma;Cranial nerve injury;Mouse nerve growth factor;Treatment outcome;Safety

2016-03-24）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.002

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院一病區(qū)

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

李培建,王康,袁曉敏,等.鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度顱腦損傷的有效性和安全性[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016, 2(3):132-135.