肝再生磷酸酶-3調(diào)控胃癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭小華綜述， 何守搞， 覃宗帥審校

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院； 2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科一區(qū)， 百色， 廣西 533000)

?綜 述?

肝再生磷酸酶-3調(diào)控胃癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭小華1綜述， 何守搞2， 覃宗帥2審校

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院； 2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科一區(qū)， 百色， 廣西 533000)

肝再生磷酸酶-3(phosphatase of regenerating liver 3, PRL- 3)是與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白酪氨酸磷酸酶,近年來研究發(fā)現(xiàn)其在胃癌組織中高表達(dá), 與胃癌的TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)。許多研究證實(shí)PRL- 3對(duì)胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移有調(diào)控作用，但對(duì)于PRL- 3在胃癌中作用的機(jī)制仍然不是很清楚，本文就近年來PRL- 3與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移作用的研究作一篇綜述。

胃癌； PRL- 3； 侵襲； 轉(zhuǎn)移

胃癌在我國(guó)癌癥中的發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌[1]，有關(guān)胃癌的發(fā)病機(jī)制和診療方法的研究，一直是眾多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。PRL- 3參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、粘附和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)[2-3]，尤其對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移作用更為突出，這些作用涉及了一系列的分子水平變化，包括相關(guān)信號(hào)通路的激活、 相關(guān)癌基因的激活、抑癌基因的失活以及MicroRNA的異常表達(dá)等。對(duì)PRL- 3作用機(jī)制的深入研究，有助于為胃癌的診治提供新方法、開發(fā)新藥物。本文對(duì)近年來有關(guān)其在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PRL- 3的分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

PRL- 3屬于蛋白酪氨酸磷酸酶 (proteintyrosine phosphatases，PTPs)家族，該家族還包括另外2個(gè)成員：PRL- 1、PRL- 2。它們共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是均擁有氨基末端的PTP催化活性結(jié)構(gòu)域和羧基末端的異戊二烯化修飾位點(diǎn)CAAX序列。其中PTP結(jié)構(gòu)域是PRL的酶活性區(qū)域，包含CX5R活性序列和參與磷酸轉(zhuǎn)移的WPD環(huán)；羧基端CAAX序列的異戊二烯化修飾與PRL蛋白的細(xì)胞內(nèi)定位有關(guān)。PRL- 3是由PTP4A3基因編碼，其相對(duì)分子質(zhì)量為22KD，基因位于染色體8q24.3。PRL- 3是以單體形式存在的，它的二級(jí)結(jié)構(gòu)由5個(gè)β折疊和6個(gè)α螺旋組成，這種排列和整體折疊方式為雙特異性磷酸酶所特有。具有催化活性的Cysl04、Argll0和它們之間的幾個(gè)疏水性氨基酸組成的P-環(huán)構(gòu)成了PRL- 3的磷酸酶活性中心，PRL- 3擁有這種別于其他雙特異性磷酸酶的結(jié)構(gòu)，可能決定著PRL- 3底物的特異性，對(duì)于PRL- 3磷酸酶活性的發(fā)揮具有重要作用。PRL- 3蛋白的亞細(xì)胞定位取決于異戊二烯轉(zhuǎn)移酶對(duì)其C末端CAAX序列的修飾。PRL- 3mRNA主要在正常組織的骨骼肌，胰腺和心臟中表達(dá)[4]，其在這些組織處于非異戊二烯化狀態(tài)定位于細(xì)胞核內(nèi)，但細(xì)胞癌癌變后，PRL- 3的C末端CAAX序列發(fā)生異戊二烯化遷移至細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜，從而激活下游信號(hào)通路，最終促進(jìn)細(xì)胞的增殖和侵襲。

2 PRL- 3在腫瘤中的表達(dá)及功能關(guān)系

起初發(fā)現(xiàn)PRL- 3在結(jié)腸癌中高表達(dá)，并與結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。后續(xù)的研究中，發(fā)現(xiàn)PRL- 3在多種腫瘤組織中高表達(dá)，如胃癌[5]、乳腺癌[6]、前列腺癌[7]、子宮內(nèi)膜癌[8]等 ，并證實(shí)其參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲轉(zhuǎn)移等方面。Nakayama等[9]使用RT-PCR方法對(duì)109例原發(fā)結(jié)腸癌和44例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者組織學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)27.4%的原發(fā)結(jié)腸癌組織能檢測(cè)到PRL- 3基因組擴(kuò)增，并且其擴(kuò)增比例TNMⅢ期明顯高于TNMⅡ期，對(duì)44例結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移灶中PRL- 3基因組擴(kuò)增達(dá)41%，顯著高于結(jié)腸癌原發(fā)部位的擴(kuò)增比例，表明PRL- 3基因組與結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)。Zhan等[10]報(bào)道PRL- 3在子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中高表達(dá)并有助于提高子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞骨架重組、遷移和侵襲能力。Dong等[11]報(bào)道PRL- 3在涎腺腺樣囊性癌中高表達(dá)，其表達(dá)高低與臨床分期、預(yù)后和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，可以降低患者總生存率和無病生存率。在該癌細(xì)胞中過表達(dá)的PRL- 3促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移、侵襲，而敲除PRL- 3的表達(dá)后會(huì)得出與之相反的結(jié)果。研究者們對(duì)PRL- 3在胃癌中的作用也有所研究，Xing 等[12]報(bào)道PRL- 3的基因和蛋白表達(dá)在伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌顯著高于原發(fā)性胃癌，此外，其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度，腫瘤分期正相關(guān)，與患者預(yù)后負(fù)相關(guān)。總之PRL- 3在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，其與腫瘤作用的分子機(jī)制也受到人們廣泛的關(guān)注。

3 PRL- 3對(duì)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移過程的調(diào)控作用

3.1 PRL- 3調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)因子的活性

上皮細(xì)胞間質(zhì)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是多種腫瘤發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，它能使腫瘤細(xì)胞的粘附能力減弱，而腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。Zheng 等[13]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中Snail作為EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其與PRL- 3啟動(dòng)子三個(gè)潛在的結(jié)合位點(diǎn)位于(-642～-383)區(qū)域，Snail維持人體PRL- 3基因啟動(dòng)子活性的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)位于(-624～-619)區(qū)域,實(shí)驗(yàn)表明在大腸癌Snail是PRL- 3基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)器。Wang等[14]對(duì)PRL- 3與結(jié)腸癌EMT關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)其可上調(diào)間質(zhì)標(biāo)記物如：波形蛋白，纖連蛋白及Snail的表達(dá)，而下調(diào)上皮標(biāo)記物γ-連環(huán)蛋白、整合素β3及E-鈣粘蛋白的表達(dá)，PRL- 3的這些調(diào)控作用可以被PI3K抑制劑LY294002阻滯，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PRL- 3可能通過激活PI3K/Akt信號(hào)通道觸發(fā)結(jié)腸癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，PRL- 3在這一過程中起著開關(guān)作用，調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展方向。Lai 等[15]在PRL- 3與結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，PRL- 3誘導(dǎo)KCNN4基因的表達(dá)，其表達(dá)上調(diào)激活鈣離子激活鉀離子通道(K-Ca通道)和激活調(diào)節(jié)鈣信號(hào)的鈣調(diào)蛋白激酶II和糖原合酶激酶3β(GSK-3β)，使細(xì)胞內(nèi)鈣水平增加，進(jìn)而使間質(zhì)標(biāo)志物Snail表達(dá)增加，上皮標(biāo)志物 E-cadherin的表達(dá)減少，而敲除KCNN4基因表達(dá)后可恢復(fù)E-cadherin的表達(dá)而下調(diào)Snai表達(dá)。同樣PRL- 3也可促進(jìn)胃癌細(xì)胞EMT的發(fā)生。Pryczynicz 等[16]對(duì)71例胃癌患者進(jìn)行免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PRL- 3的陽(yáng)性表達(dá)和上皮標(biāo)志分子E-cadherin的異常表達(dá)與黏液性胃癌淋巴結(jié)受累正相關(guān)，提示PRL- 3通過誘導(dǎo)E-cadherin異常表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞上皮間葉轉(zhuǎn)化進(jìn)而促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。以上實(shí)驗(yàn)表明PRL- 3對(duì)胃癌細(xì)胞上皮間質(zhì)化發(fā)生起正性調(diào)節(jié)作用。

3.2 PRL- 3調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附相關(guān)因子的活性

機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的改變?nèi)纾涵h(huán)境污染、免疫功能低下、基因突變等致癌因素誘導(dǎo)一系列連鎖反應(yīng)使腫瘤細(xì)胞粘附作用減低，細(xì)胞外基質(zhì)被降解，阻止腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障被破壞，原位瘤便向周圍組織遷移和侵襲，或進(jìn)入血管和淋巴管向遠(yuǎn)處組織轉(zhuǎn)移。目前許多的研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和整合素 β1( Intβ1)在多種惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜最為重要的一組蛋白酶，能降解基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞特異性的 IV 型膠原，其中MMP-2 、MMP-7及 MMP-9是MMPs最重要的成員之一。成爭(zhēng)艷等[17]發(fā)現(xiàn)PRL- 3 和Intβ1在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，且與組織分化、浸潤(rùn)深度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，兩者的表達(dá)呈正相關(guān)性共同促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。Peng 等[18]報(bào)道在結(jié)腸癌HEK293細(xì)胞中PRL- 3可下調(diào)Intβ1的酪氨酸磷酸化和上調(diào)的ERK1/2的活化，從而激活I(lǐng)ntβ1-ERK1/2-MMP2的信號(hào)同路，導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞的粘附作用減弱，細(xì)胞外基質(zhì)破壞，癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。趙文博等[19]利用高親和性免疫標(biāo)記的磁珠分選出純度高的肝癌血管內(nèi)皮細(xì)胞,然后Western blot和RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PRL- 3在肝癌內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)程度明顯高于肝正常組織內(nèi)皮細(xì)胞，并伴有 MMP-2 和 MMP-9表達(dá)的升高。Lee 等[20]發(fā)現(xiàn)PRL- 3和MMP-7在結(jié)腸癌DLD-1細(xì)胞系高表達(dá)，分別用PRL- 3和MMP-7特異的siRNA敲除兩者的表達(dá)后，結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力被抑制，而抑制PRL- 3表達(dá)后還能明顯下調(diào)MMP-7的表達(dá)，其中還涉及PI3K/AKT和ERK信號(hào)途徑相關(guān)蛋白的下調(diào)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示PRL- 3可能通過PI3K/AKT和ERK途徑誘導(dǎo)MMP-7的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲。在對(duì)胃癌的研究中，Cao 等[21]在人胃癌GC細(xì)胞中用siRNA沉默PRL- 3表達(dá)后，相應(yīng)地抑制了ERK1/2蛋白和mRNA的表達(dá)及其信號(hào)同路的下游產(chǎn)物基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP-7)的表達(dá)。以上研究結(jié)果提示PRL- 3可能通過調(diào)控相關(guān)的MMPs因子的表達(dá)而發(fā)揮腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移作用。

3.3 PRL- 3與腫瘤血管生成的關(guān)系

腫瘤血管形成學(xué)說認(rèn)為腫瘤血管的形成是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是促進(jìn)腫瘤新生血管形成的最重要因子。相關(guān)研究證實(shí)PRL- 3與VEGF在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)并呈正相關(guān)性，能增加腫瘤微血管密度及血管通透性，原位癌便通過血液或淋巴循環(huán)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[22]。陸鴻略等[23]PRL- 3和VEGF在鼻竇鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，尤其在TNMⅣ期、分化程度低及伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織表達(dá)更高，同時(shí)兩者的表達(dá)呈正相關(guān)性。Ming 等[24]用免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PRL- 3和VEGF在子宮內(nèi)膜腺癌組織中高表達(dá)并與微血管密度(MVD)、轉(zhuǎn)移相關(guān)，隨后的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞中加入人重組PRL- 3后，隨著PRL- 3表達(dá)的上升,P-ERK和VEGF的表達(dá)也明顯上調(diào)，而抑制PRL- 3在上述細(xì)胞表達(dá)后,P-ERK和VEGF的表達(dá)下調(diào),抑制ERKI/2磷酸化后VEGF的表達(dá)明顯降低,實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示PRL- 3可能通過調(diào)控ERKI2/1VEGF信號(hào)通道促進(jìn)腫瘤血管形成，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件。許多研究證明VEGF與胃癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有密切的關(guān)系，目前以VEGF受體和 VEGF 傳導(dǎo)通路中酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的胃癌靶向治療已取得一定成果，但PRL- 3與VEGF在胃癌中也是否存在如上文幾種腫瘤中的作用，VEGF聯(lián)合PRL- 3的多靶點(diǎn)治療是否能增加抗腫瘤療效還尚待研究。

3.4 PRL- 3通過與MicroRNA相互作用調(diào)節(jié)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移

MicroRNA簡(jiǎn)稱miRNA,是高度保守的小分子單鏈RNA,近年來miRNA與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。相關(guān)研究證明某些miRNA參與胃癌的發(fā)生發(fā)展過程，其可能作為癌基因促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展，也可能作為抑癌基因促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡而抑制腫瘤的惡化。Zhang 等[25]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞中過表達(dá)的PRL- 3通過激活STAT3的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而誘導(dǎo)miR-21，miR-17和miR-19a的表達(dá)，能明顯增加結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力。Li 等[26]發(fā)現(xiàn)miR-495和miR-551a可直接通過靶向沉默PRL- 3基因的表達(dá)來抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲作用。許牧等[27]分別將miR495和miR551a的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染胃癌SGC7901細(xì)胞，再接種于裸鼠腹腔內(nèi)構(gòu)建裸鼠胃癌腹腔移植瘤實(shí)驗(yàn)組模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩實(shí)驗(yàn)組裸鼠生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，腹腔移植瘤生長(zhǎng)體積較對(duì)照組小，RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)兩實(shí)驗(yàn)組裸鼠miR495和miR551a表達(dá)量顯著高于對(duì)照組, 而PRL- 3mRNA表達(dá)量低于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示miR-495和miR-551a可通過抑制PRL- 3基因的表達(dá)來抑制裸鼠胃癌腹腔侵襲和轉(zhuǎn)移。最近Zhang 等報(bào)道[28]在胃癌細(xì)胞中PRL- 3活化NF-κB信號(hào)通路，并通過調(diào)節(jié)P65的磷酸化促進(jìn)HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)miR-210的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)表明PRL- 3通過調(diào)節(jié)NF-κB-HIF-1α-miR-210信號(hào)軸促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，這是對(duì)PRL- 3調(diào)控胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移作用新的認(rèn)識(shí)。以上的研究進(jìn)一步揭示了PRL- 3在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用，也為PRL- 3為靶點(diǎn)的胃癌靶向治療提供了新的思路和方法。

3.5 PRL- 3調(diào)節(jié)其它相關(guān)基因來介導(dǎo)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移

PRL- 3還可能與其它相關(guān)基因或者蛋白相互協(xié)同, 共同促進(jìn)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移。Ye 等[29]發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型中PRL- 3的表達(dá)和mTOR的磷酸化活性呈正相關(guān)，PRL- 3也通過增強(qiáng)mTOR的活化來增加MMP-2的分泌和促進(jìn)細(xì)胞的侵襲。梁婕等[30]報(bào)道PRL- 3和E-鈣黏蛋白(E-cadherin)均在胃癌中高表達(dá)，且胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，兩者表達(dá)存在正相關(guān)性，可能協(xié)調(diào)促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。張明明等[31]利用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PRL- 3的表達(dá)在胃癌組織明顯比癌旁組織高，而p27蛋白的表達(dá)較癌旁組織低，兩者的表達(dá)和胃癌的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期密切相關(guān)，并且兩者的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示PRL- 3可能通過抑制p27蛋白的表達(dá)，促進(jìn)基質(zhì)溶解，從而促進(jìn)胃癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。

4 展 望

胃癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生預(yù)示預(yù)后不良，影響胃癌患者預(yù)后最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：TNM 分期、 組織學(xué)類型、分子分型等[32]。目前的研究表明PRL- 3不僅在胃癌的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移等過程中起著重要的作用，其表達(dá)水平還可能作為胃癌臨床診斷及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[33-34]。許多研究者在探索PRL- 3為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療[35-36]。Thura 等[37]將PRL3-單抗加人胃癌細(xì)胞系后，抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，說明PRL3-單抗有較好的治療功效，其機(jī)制可能是PRL- 3抗原與PRL- 3單抗相結(jié)合，并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中殺死癌細(xì)胞的效果。Lv等[38]報(bào)道PRL- 3DNA疫苗對(duì)乳腺癌的生長(zhǎng)有著顯著的預(yù)防和治療作用。此外，Li等[39]報(bào)道m(xù)iR- 495具有抑制胃癌侵襲轉(zhuǎn)移特性，其機(jī)制是通過沉默啟動(dòng)子DNA甲基化，進(jìn)而抑制PRL- 的表達(dá)，這將為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療提供新的策略。但PRL- 3在胃癌中具體的作用分子機(jī)制還不是很清楚，其是否參與轉(zhuǎn)移相關(guān)的其它信號(hào)通道，是否介導(dǎo)機(jī)體免疫耐受及對(duì)化療藥物的耐藥作用等，仍需繼續(xù)努力去探索，而隨著相關(guān)研究的不斷深入，期待認(rèn)識(shí)PRL- 3更多的致病機(jī)制，并針對(duì)PRL- 3及其相關(guān)調(diào)節(jié)通路上的分子靶向藥物，為胃癌患者的治療帶來新的前景。

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2016- 07- 10

2016- 10- 10

鄭小華(1983-)，男，在讀碩士研究生，主要從事消化道腫瘤診治工作。

R735.2

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10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.05.008