西妥昔單抗聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放療和化療治療鼻咽癌的臨床分析

羅楊坤， 楊桄權(quán)， 郎錦義

(四川省腫瘤醫(yī)院放療中心， 成都 610041)

西妥昔單抗聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放療和化療治療鼻咽癌的臨床分析

羅楊坤， 楊桄權(quán)， 郎錦義△

(四川省腫瘤醫(yī)院放療中心， 成都 610041)

目的：分析西妥昔單抗聯(lián)合適形調(diào)強(qiáng)放療和化療治療鼻咽癌的臨床療效，毒性反應(yīng)和預(yù)后因素。方法： 納入2006年3月至2011年3月在我院初治，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌共72例。西妥昔單抗初始劑量為400 mg/m2，之后為每周250 mg/m2。所有患者接受適形調(diào)強(qiáng)放療，接受誘導(dǎo)和/或同步化療。結(jié)果: 中位隨訪60.5月(5～110月)。全組患者3年、5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(local regional recurrence-free survival，LRRFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis free-survival ，DMFS)、無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)；總生存率(overall survival，OS)分別為86.1%,75.4%；79.2%,67.9%；77.8%，66.7%和88.9%，76.7%。Ⅱ～Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年P(guān)FS及OS分別為83.3%，97.1% 和51.7%,58.3%。4例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，共有17例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。死亡14例患者中8例死于單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。單因素分析顯示腫瘤分期為PFS和OS的預(yù)后因素(P=0.0146，P=0.0021)。分別有62.5%和4.2%患者發(fā)生3和4級口腔粘膜炎。14例患者出現(xiàn)顳葉損傷。結(jié)論: 西妥昔單抗聯(lián)合IMRT加化療治療鼻咽癌的臨床療效較好，毒性反應(yīng)可耐受。值得擴(kuò)大樣本量以及開展前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

鼻咽癌； 西妥昔單抗； 適形調(diào)強(qiáng)放療； 臨床療效; 預(yù)后因素

放療是鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)治療的主要手段。早期NPC單純放療的5年總生存率約90%[1]。局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療[2]。適形調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)為基礎(chǔ)的放化療方案[3-6]顯示出較高的局部控制率，但總生存率尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制仍不理想。因此減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并提高總生存率需要更有效的綜合治療方案。表皮因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在80%的局部晚期鼻咽癌患者中過表達(dá)并提示預(yù)后較差[7]。西妥昔單抗是一種免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合EGFR單抗，作用于EGFR鏈接域的細(xì)胞膜外區(qū)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或初治鼻咽癌的研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合放化療取得了良好的臨床療效[8-9]。但也有頭頸部癌研究顯示加入西妥昔單抗并不提高長期控制率[10-11]。而西妥昔單抗加放化療明顯增加3～4級口腔粘膜炎發(fā)生率。所以，付出增加副作用的代價(jià)，加入西妥昔單抗提高療效尚不明確。本研究回顧我院72例鼻咽癌患者接受西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療的臨床資料，分析其療效，毒性反應(yīng)以及預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

納入2006年3月至2011年3月在我院初治的，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌共72例患者。治療前輔助檢查包括：血常規(guī)及生化，鼻咽纖維鏡，頭頸部MRI，胸部CT或胸片，腹盆B超，骨掃描。所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)。分期根據(jù)AJCC2010版確定?；颊吲R床特點(diǎn)總結(jié)于表1。

表1 鼻咽癌患者的臨床資料(n=72例)

(轉(zhuǎn)右表)

(接左表)

指標(biāo)n(%)臨床分期 Ⅱ-Ⅲ34(47.2) ⅣA30(41.7) ⅣB8(11.1)西妥昔單抗(周期) 范圍2～14 中位值8 <826(36.1) ≥846(63.9)化療方案 誘導(dǎo)化療+同步化療32(44.4) 同步化療40(55.6)

1.2 治療方案

1.2.1 放療 所有患者均接受適形調(diào)強(qiáng)放療。GTVnx及陽性淋巴結(jié)GTVL/R勾畫以CT和或MRI為基礎(chǔ)。高危亞臨床靶區(qū)(CTV1)包括GTVnx外擴(kuò)5～10mm范圍以及高危區(qū)域。低危亞臨床靶區(qū)(CTV2)包括可能侵犯的區(qū)域：整個(gè)鼻咽部，上頜竇，翼腭窩，后組篩竇，咽旁間隙，顱底，斜坡前1/3，蝶竇底部，海綿竇等。CTVln包括淋巴結(jié)引流區(qū)域(雙側(cè)咽后淋巴結(jié)及Ⅱ,Ⅲ,VA區(qū))。劑量：GTVnx:66～76Gy；GTVL/R: 60～70Gy；CTV1: 60～66Gy；CTV2: 54～60Gy；CTVln: 50～54Gy，采用同步加量的方法。下頸淋巴結(jié)引流區(qū)采用60Co或者6 MV X線照射，劑量46～50Gy。照射30～33次，每天1次，每周5次。

1.2.2 化療及西妥昔單抗治療 化療包括誘導(dǎo)+同步化療或同步化療。所有患者均接受順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，均未接受輔助化療。誘導(dǎo)化療方案包括1～2周期的TP方案 (多西他賽 60 mg/m2/d, d1,順鉑30mg/m2·d-1,d1- 3)或PF方案(順鉑30mg/m2·d-1,d1- 3+5-fu 750mg/m2·d-1, d1- 5)。同步化療行2～3周期化療，方案包括單鉑方案(順鉑80mg/m2,d 1, 3周1療程)、TP及PF方案，TP及PF方案同誘導(dǎo)化療方案。西妥昔單抗初始劑量為400mg/m2，于放療或者誘導(dǎo)化療開始使用。之后劑量為每周250mg/m2。全組患者接受中位值為8周期的西妥昔單抗的治療(2～14周期)。治療過程中密切監(jiān)測血象，白細(xì)胞<3.0×109/L時(shí)使用粒細(xì)胞集落刺激因子。血小板<20×109/L時(shí)予血小板輸注并予以白細(xì)胞介素11 或促血小板生成素藥物治療。當(dāng)中性粒細(xì)胞值≤ 0.5×109/l時(shí)，放療及化療推遲并給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。當(dāng)出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱時(shí)候，使用抗生素。治療中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)后才開始繼續(xù)化療。對于發(fā)生過4級血液毒性的患者，下周期化療劑量減少25%。當(dāng)出現(xiàn)4級口腔黏膜炎時(shí)放療和西妥昔單抗治療暫停，當(dāng)降低1級毒性后才恢復(fù)放療和西妥昔單抗治療。對于出現(xiàn)4級痤瘡樣皮疹患者，西妥昔單抗停止并不再繼續(xù)使用。對于2～3級的痤瘡樣皮疹則使用蘆薈液洗漱，類固醇軟膏或抗組胺藥物處理。

1.3 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

治療毒性采用[National Cancer Institute Common toxicity criteria (NCI-CTC)]3.0版，放療相關(guān)毒性采用[Radiation Therapy Oncology Group(RTOG)]標(biāo)準(zhǔn)。所有患者治療中每周進(jìn)行評估。治療結(jié)束后進(jìn)行隨訪：放療后1月，放療后2年內(nèi)每3個(gè)月，放療后3～5年每6個(gè)月，之后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括鼻咽纖維鏡，腹部B超，胸片，血常規(guī)及生化；CT或MRI，骨掃描。局部復(fù)發(fā)由鼻咽纖維鏡及活檢證實(shí)，區(qū)域復(fù)發(fā)由細(xì)針穿刺病理證實(shí)或者M(jìn)RI證實(shí)復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移由臨床癥狀，體檢和影像學(xué)方法證實(shí)。采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存率均從治療第一天開始計(jì)算。Kaplan-Meier法計(jì)算局部無復(fù)發(fā)生存率(local regional recurrence-free survival，LRRFS)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS), 無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。單因素分析采用log-rank test。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存情況

中位隨訪60.5月(5～110月)，全組患者3年，5年LRRFS，DMFS，PFS，OS分別為86.1%,75.4%；79.2%,67.9%；77.8%，66.7%和88.9%，76.7%(圖1)。腫瘤臨床分期為Ⅱ～Ⅲ和Ⅳ期的5年P(guān)FS為83.3%和51.7%；5年OS分別為97.1%和58.3%(圖2；表2)。全組共有19例失敗，包括15例單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例單純局部復(fù)發(fā)，1例局部合并區(qū)域復(fù)發(fā)，1例局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。14例患者死亡，1例死于鼻咽部大出血，2例死于未知內(nèi)科疾病，1例死于腦梗塞合并內(nèi)科疾病，1例死于局部復(fù)發(fā)，1例死于局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，共有8例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1 72例鼻咽癌患者的LRRFS(a);DMFS(b);PFS(c);OS(d)

圖2 Ⅱ～Ⅲ期和Ⅳ期患者的PFS曲線和OS曲線

2.2 預(yù)后因素

將年齡、性別、T分期、N分期、臨床分期、西妥昔單抗使用周期數(shù)、化療方案等采用log-rank test進(jìn)行單因素分析，顯示臨床分期是PFS和OS的預(yù)后因素(HR=3.04, 95%CI 1.25～7.41,P=0.0146;HR=10.36, 95%CI 2.34～45.83,P=0.0021)。詳見表2。

表2 72例鼻咽癌PFS和OS的單因素分析

2.3 毒性反應(yīng)

64例患者出現(xiàn)不同程度的痤瘡樣皮疹，12例出現(xiàn)3級反應(yīng)，2例出現(xiàn)4級反應(yīng)。1～2級口腔黏膜炎發(fā)生率為33.3%，3及4級分別為62.5%和4.2%。4級急性毒性還包括白細(xì)胞減少癥(9.7%)；皮炎(2.8%)。其他3級反應(yīng)包括血小板減少癥(13.9%)，口干(9.7%)，吞咽困難(43.1%)等。以上急性毒性反應(yīng)經(jīng)積極處理均可控可逆。無5級毒性反應(yīng)發(fā)生?？诟蔀樽畛Ｒ姷耐砥诙拘苑磻?yīng)，19.4%患者出現(xiàn)1級口干，2.7%患者出現(xiàn)2級口干。5.6%患者出現(xiàn)1級吞咽困難。14例患者出現(xiàn)顳葉損傷，T2期1例，T3期5例，T4期8例。分別有8例和2例患者出現(xiàn)1和2級記憶力減退，1例患者出現(xiàn)情緒改變。治療相關(guān)急性毒性見表3。

表3 治療急性毒性反應(yīng)(%)

3 討 論

EGFR屬于細(xì)胞表面HER/Eerb受體酪氨酸激酶家族，配體為表皮生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子等，與其結(jié)合磷酸化后激活信號通路如PI3K/AKT，MAPK、STAT等，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、死亡、永生化等多種細(xì)胞生理過程。EGFR在80%的局部晚期鼻咽癌患者中過表達(dá)，是重要的預(yù)后因子[7]。西妥昔單抗是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合單抗，競爭性抑制EGFR 與其配體的結(jié)合，阻斷受體相關(guān)酶磷酸化，阻斷下游信號通路活化，如抑制細(xì)胞生長、誘導(dǎo)凋亡、產(chǎn)生G1期阻滯等達(dá)到抗腫瘤目的[12-13]。既往研究顯示西妥昔單抗能提高局部晚期頭頸部鱗癌的生存率并具有較好的耐受性[8,14-15]。2006年美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌[16]。但既往研究多集中于頭頸部鱗癌，以鼻咽癌根治性治療為目的的研究較少。本研究回顧性分析了初治鼻咽癌接受西妥昔單抗聯(lián)合根治性放化療的療效，結(jié)果顯示全組患者3年LRRFS，DMFS，PFS，OS分別為86.1%,79.2%,77.8%和88.9%；5年LRRFS，DMFS，PFS，OS分別為75.4%,67.9%,66.7%和76.7%。Niu等[17]研究顯示3年P(guān)FS, DMFS, OS分別為70.5%, 83.6%, 90.9%。ENCORE試驗(yàn)[9]顯示5年OS, 無病生存率(disease-free survival，DFS),無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival，RFS), 和DMFS分別為82.1%, 69.0%, 74.9% 和 75.2%。盡管無法直接比較，但以上結(jié)果可以看出，本研究3年生存指標(biāo)與Niu等[17]研究相似，而DMFS和OS比ENCORE試驗(yàn)略低，這可能與本研究納入病例分期偏晚相關(guān)。ENCORE試驗(yàn)納入Ⅲ，ⅣA,ⅣB期分別為71%，22%，9%；本研究中Ⅲ，ⅣA，ⅣB期為43%，41.7%，11.1%。T3～4期為70.8%，N2～3期為83.3%。共有15例出現(xiàn)單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占失敗模式的78.9%。死亡14例患者中有8例死于單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該結(jié)果顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是主要失敗模式，與目前多數(shù)IMRT聯(lián)合化療的研究結(jié)果類似[3-6,18]。IMRT聯(lián)合化療已經(jīng)可以獲得較高的局部區(qū)域控制率，西妥昔單抗的加入能否改變這種失敗模式，尚需要擴(kuò)大樣本以及開展前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

Niu等[17]研究顯示是否達(dá)到CR是PFS的預(yù)后因素，臨床分期和西妥昔周期數(shù)與PFS有相關(guān)趨勢。接受≥7周期與<7周期西妥昔單抗的3年P(guān)FS分別為79.1%和 31.2 %。而本研究顯示接受≥8周期與<8周期西妥昔單抗的5年P(guān)FS分別為59.5%和79.0(P=0.1531)，5年OS分別為71.0%和86.2%(P=0.0893)；盡管差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該趨勢與Niu等[17]研究結(jié)果相反。這可能與均是回顧性研究，樣本量較小，選擇性偏倚相關(guān)。但一項(xiàng)[10]以西妥昔單抗為維持輔助治療的研究結(jié)果顯示12個(gè)周期的西妥昔維持治療在治療后第二年后并未顯示出提高療效，單用西妥昔單抗不足以殺滅微轉(zhuǎn)移灶。此外，長療程西妥昔單抗的使用是否導(dǎo)致患者免疫力下降，機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)減弱也可能是原因。ENCORE試驗(yàn)[9]顯示臨床分期在OS和RFS中無顯著性差異，提示不論分期西妥昔單抗均能獲得較好療效。而本研究結(jié)果顯示臨床分期為PFS和OS的預(yù)后因素(P=0.0146;P=0.0021)。鼻咽癌臨床分期定義為Ⅲ到Ⅳ期包含數(shù)種T和N的組合，在誘導(dǎo)或輔助化療尚未取得明確地位以至于需要尋找可能獲益的亞分組的情況下，西妥昔單抗在局部晚期鼻咽癌中的使用尚需大樣本，前瞻性，隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以明確其獲益人群。

痤瘡樣皮疹是西妥昔單抗常見的副作用。使用西妥昔單抗3周期后比較明顯，在療程第4～5周達(dá)到頂峰，結(jié)束4周后逐漸消退。本研究顯示任何程度的痤瘡樣皮疹毒性總發(fā)生率為88.9%。但大多為1～2級(69.4%)，3級為16.7%，有2例(2.8%)出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)。與既往研究結(jié)果類似[19-20]?？谇火つぱ资亲畛Ｒ姷姆暖熂毙远拘苑磻?yīng)。本研究結(jié)果顯示3級及4級口腔黏膜炎的發(fā)生率分別為為62.5%及4.2%。較頭頸部鱗癌研究結(jié)果的發(fā)生率高[20-22]，而與同樣以中國人群，鼻咽癌為研究對象的研究結(jié)果相似[18,23]。鼻咽癌放療靶區(qū)設(shè)置由于解剖位置的原因，其射野包括較大部分口腔粘膜受到照射，導(dǎo)致口腔黏膜炎發(fā)生率較高。因此，尋找有效防治黏膜炎的治療方法就尤為重要。Koukourakis等[24]使用西妥昔單抗聯(lián)合同期放化療加用阿米福汀，僅16.2%患者出現(xiàn)≥3 級口腔黏膜炎。Lang等[25]使用康復(fù)新液預(yù)防治療鼻咽癌放化療所致口腔黏膜炎的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示康復(fù)新能顯著減少口腔粘膜炎發(fā)生率和程度，延遲重度粘膜炎出現(xiàn)時(shí)間。伴隨著西妥昔單抗在臨床上的使用，尋找更有效的減輕毒性反應(yīng)的治療方法是今后的研究課題。

本研究結(jié)果顯示14例患者(19.4%)出現(xiàn)顳葉損傷，T2、T3和T4期發(fā)生損傷的例數(shù)分別為1、5和8例。Niu等[17]研究顯示顳葉壞死發(fā)生率為21.2%，并與T分期相關(guān)。ENCORE試驗(yàn)[9]結(jié)果顯示放射性腦病的發(fā)生率為10%。本研究以T3、T4期為發(fā)生顳葉損傷的主要人群與Niu等研究類似。由于鼻咽臨近顱底，本研究中T晚期患者居多，顳葉不可避免受到較高劑量照射；以及2.2～2.3Gy分次照射劑量。這些因素都可能導(dǎo)致顳葉損傷率較高。因此，對于T分期偏晚的鼻咽癌，西妥昔單抗聯(lián)合放化療的腦損傷防治值得進(jìn)一步研究。

本研究具有以下缺點(diǎn)，包括回顧性研究的本質(zhì)以及較小的樣本量。醫(yī)療數(shù)據(jù)以及影像資料的問題導(dǎo)致一些具有潛在可能的預(yù)后因素如治療后消退情況，腫瘤亞結(jié)構(gòu)侵犯情況，化療藥物等未被納入研究，均會(huì)影響本研究的結(jié)果。因此，本研究結(jié)果需要進(jìn)一步研究確定并需要考慮到這些可能的影響因素。

綜上，本研究結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合IMRT加化療治療鼻咽癌的臨床療效較好，毒性反應(yīng)可耐受。值得擴(kuò)大樣本量以及開展前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。另外減輕西妥昔單抗聯(lián)合放化療的毒性反應(yīng)的研究也應(yīng)該重視。

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Clinical Outcomes and Prognostic Factors of Cetuximab plus Intensity-modulated Radiotherapy (IMRT) with Chemotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma

Luo Yangkun， Yang Guangquan， Lang Jinyi△

(Department of Radiation Oncology, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041, Sichuan, China)

Objective: To evaluate the clinical outcomes, toxicities and prognostic factors of cetuximab plus intensity-modulated radiotherapy (IMRT) with chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma(NPC). Methods: From March 2006 to March 2011, 72 patients with stage Ⅱ～ Ⅳ NPC without distant metastasis were included in our study. Cetuximab was administered at an initial dose of 400 mg/m2followed by weekly doses of 250 mg/m2. All patients received IMRT plus induction and/or concurrent chemotherapy. Results: With a median follow-up of 60.5 months(5～110 months), the 3,5-year locoregional recurrence-free survival (LRRFS), distant metastasis free survival(DMFS), progression-free survival (PFS) and overall survival(OS) were 86.1%,75.4%;79.2%,67.9%;77.8%,66.7% and 88.9%,76.7%,respectively. The 5-year PFS and OS were 83.3% and 97.1% for stage Ⅱ～Ⅲ patients compared with 51.7% and 58.3% for stage Ⅳ patients. Four patients experienced locoregional failure and distant metastasis occurred in 17 patients.Fourteen patients died,among them, 8 died of distant metastasis. Tumor stage was a significant prognostic factor for PFS and OS(P=0.0146;P=0.0021). Grade 3 and 4 oral mucositis were found in 62.5% and 4.2% patients, respectively. Temporal lobe injure was observed in 14 patients. Conclusion: Cetuximab plus IMRT with chemotherapy for NPC is effective and the adverse events are acceptable. Prospective randomized controlled trials with larger sample size are expected in the future.

Nasopharyngeal Carcinoma; Cetuximab; Intensity-modulated Radiotherapy; Clinical Outcome; Prognostic Factors

2015- 11- 24

2016- 02- 06

羅楊坤(1979-)，四川南充人，碩士，主治醫(yī)師，從事腫瘤放療。

△郎錦義，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail:langjy610@163.com

R739.63;R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.01.004