慢性阻塞性肺疾病相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

張蕾綜述，薛岑審校

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州貴陽550004）

慢性阻塞性肺疾病相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

張蕾1綜述，薛岑2△審校

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州貴陽550004）

肺疾病，慢性阻塞性；生物學(xué)標(biāo)記；呼吸道疾?。痪C述

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病。近年來，由于環(huán)境污染日趨嚴(yán)重，COPD的發(fā)病率及死亡率也呈上升趨勢，已成為導(dǎo)致人類死亡的十大慢性疾病的第3位，占全球死亡總數(shù)的5.6%[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD的急性加重階段，是導(dǎo)致患者病情惡化，甚至死亡的重要原因。由于目前傳統(tǒng)的檢查手段所限，COPD/AECOPD的診斷及治療仍存在一定的難度。生物學(xué)標(biāo)志物作為可客觀測定和評價某些病理、生理過程的特征性生化指標(biāo)，其在COPD與健康人、COPD的不同時期的水平存在差異，或許可據(jù)此為COPD/AECOPD診斷及治療提供新的思路，本文就此作一綜述。

1 COPD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的分類及優(yōu)勢

目前，COPD的發(fā)病機制尚未完全闡明，現(xiàn)在普遍認(rèn)為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞引起的氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥使COPD的特征性改變。此外，蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激等也與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，故據(jù)此將COPD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物分為：（1）炎癥性生物學(xué)標(biāo)志物，包括炎癥細(xì)胞及炎癥因子，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、白介素（interleukin，IL）家族等；（2）蛋白酶和抗蛋白酶生物學(xué)標(biāo)志，除較早即有報道的α-抗胰蛋白酶外，鎖鏈素、異鎖鏈素也是近年來國內(nèi)外研究的熱點；（3）氧化應(yīng)激類生物學(xué)標(biāo)志物，包括過氧化氫、一氧化碳、一氧化氮等[2]。此外，不少研究還按照外周血液、痰液、呼出氣體、支氣管肺泡灌洗液等標(biāo)本來源的不同將生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行分類并取得了一定得進(jìn)展。雖然目前尚不能根據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物來診斷COPD，但部分生物學(xué)指標(biāo)的變化與COPD的病理改變一致[3]，且這些生物學(xué)標(biāo)志物較少受到年齡、性別等因素的影響，在協(xié)助診斷COPD/AECOPD、判斷病情分級、評估預(yù)后等方面有著明顯優(yōu)勢，這也是將生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于COPD/AECOPD中的理論基礎(chǔ)。

2 生物學(xué)標(biāo)志物在COPD中的應(yīng)用

目前，肺功能仍是COPD的診斷及分度的主要檢查手段，但對于合并肺大泡、重癥患者，肺功能檢查難以有效監(jiān)測患者病情、評估預(yù)后等。是否存在更簡便易行、準(zhǔn)確度更高的檢查手段來協(xié)助COPD診斷及分度，國內(nèi)外學(xué)者對此進(jìn)行了大量研究。

Wang等[4]比較了COPD患者、健康吸煙者、非吸煙者三組的血清IL-18水平后發(fā)現(xiàn)，與健康吸煙者及非吸煙者比較，COPD組IL-18水平明顯增高，且IL-18水平與肺功能呈明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系。Huang等[5]研究了COPD患者血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）的濃度，結(jié)果顯示，與健康對照組相比，COPD組血清sICAM-1水平明顯升高，并與COPD患者肺功能呈負(fù)相關(guān)，提示sICAM-1在協(xié)助COPD的診斷及分度方面具有良好的潛力。崔世超等[6]研究了轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）在COPD患者、非COPD患者支氣管平滑肌細(xì)胞的表達(dá)水平，結(jié)果顯示與非COPD組比較，COPD組TGF-β水平明顯升高，并與第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1%）呈負(fù)相關(guān)，表明TGF-β可作為穩(wěn)定期COPD患者病情評估的有效指標(biāo)。另一項研究顯示，穩(wěn)定期COPD患者血清IL-6水平越高，其全身炎性反應(yīng)程度越重，且一秒呼氣容積（FEV1）下降程度與IL-6水平呈正相關(guān)，表明血清IL-6水平與COPD的發(fā)病密切相關(guān)[7]。上述研究表明，多種生物學(xué)標(biāo)志物與COPD患者的肺功能存在相關(guān)性，在診斷及評估COPD等方面可能具有巨大潛力，但由于缺乏相關(guān)的定量研究，目前，尚難以將生物學(xué)標(biāo)志物的水平作為COPD診斷及分度的標(biāo)準(zhǔn)，生物學(xué)標(biāo)志物如何應(yīng)用到COPD的診斷及分度中仍需進(jìn)一步深入研究。

3 生物學(xué)標(biāo)志物在AECOPD中的應(yīng)用

3.1 協(xié)助診斷AECOPD由于缺乏準(zhǔn)確的實驗室及輔助檢查手段，目前，AECOPD的診斷還僅是依賴臨床表現(xiàn)，2016年GOLD指南將AECOPD定義為：短期內(nèi)COPD患者的呼吸道癥狀加重，超出了其日常的波動范圍，需要更改藥物治療。這項定義對認(rèn)識AECOPD有重要作用，但存在一定的主觀性，對于AECOPD診斷的準(zhǔn)確性仍有不足。因此，國內(nèi)外學(xué)者圍繞這一方面進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)生物學(xué)標(biāo)志物水平可反映AECOPD的情況，在協(xié)助診斷AECOPD方面有著獨特優(yōu)勢。

Kersul等[8]檢測了17例AECOPD患者的痰中和血漿中IL-1β的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者在急性加重期痰中IL-1β水平較穩(wěn)定期明顯增高，且兩組患者均明顯高于健康對照組；而對于血中IL-1β水平，急性加重組、穩(wěn)定期組、健康對照組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為痰中IL-1β水平升高是預(yù)測AECOPD的有效指標(biāo)。但由于此研究樣本量較小，可能造成試驗誤差，故仍需大規(guī)模病例研究論證該觀點。Ju等[9]對AECOPD患者進(jìn)行了研究，并監(jiān)測COPD急性加重后第1、5、14、30天血漿中肺泡表面蛋白D（surfactant protein D，SP-D）的水平，結(jié)果表明，SP-D水平按對照組、COPD穩(wěn)定期組、AECOPD組的順序逐漸增高，且在COPD急性加重后第5天血漿SP-D水平達(dá)到最高，在第14天時出現(xiàn)SP-D水平下降，且下降持續(xù)至第30天，提示SP-D水平上調(diào)可能是AECOPD的生物學(xué)標(biāo)志物之一，循環(huán)中SP-D水平可反映整個COPD穩(wěn)定期的病情嚴(yán)重程度。Maclay等[10]的一項病例對照研究認(rèn)為，血小板活化的敏感指標(biāo)——單核細(xì)胞-血小板聚集體在COPD患者血液中的水平較健康對照組升高，并且在急性加重期進(jìn)一步升高，此研究表明，單核細(xì)胞-血小板聚集體濃度升高可作為協(xié)助診斷AECOPD的新型生物學(xué)標(biāo)志物之一，并有望成為AECOPD治療的新靶點。Polatli等[11]對比了急性加重期、穩(wěn)定期的COPD患者及健康對照組血漿中血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）及纖維蛋白原的濃度，結(jié)果顯示，COPD急性加重期患者及COPD穩(wěn)定期患者的vWF和纖維蛋白原水平均較對照組增高，并且COPD急性加重期患者升高的更顯著，認(rèn)為根據(jù)vWF、纖維蛋白原水平可協(xié)助診斷AECOPD。國內(nèi)學(xué)者[12]通過ELISA法檢測了78例AECOPD患者，40例COPD穩(wěn)定期患者血清高遷移率族蛋白（Highmobility group protein B1，HMGB1）水平后發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期組血清HMGB1水平較對照組升高，AECOPD組與COPD穩(wěn)定期組較血清HMGB1水平明顯升高，提示血清HMGB1水平升高可協(xié)助診斷AECOPD；侯嘉等[13]的類似研究也有相似的結(jié)論。

3.2 區(qū)分AECOPD的誘因并指導(dǎo)用藥目前，研究認(rèn)為，除細(xì)菌、病毒等感染因素外，環(huán)境及理化因素改變、穩(wěn)定期不規(guī)范治療等非感染因素也是導(dǎo)致AECOPD的誘因[14]，也就是說，并非所有AECOPD的患者都需要使用抗生素治療，濫用抗生素可能會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥、菌群失調(diào)、真菌感染等，從而加重病情。因此，區(qū)分COPD急性加重的誘因是感染性的還是非感染性的，或鑒別感染是由細(xì)菌還是病毒引起對臨床合理用藥至關(guān)重要。

Falsey等[15]對224例COPD的患者進(jìn)行了隨訪研究，并檢測這些患者急性加重期及穩(wěn)定期的血漿降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平，根據(jù)誘因的不同將AECOPD患者分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由細(xì)菌誘發(fā)的急性加重的患者，其血漿PCT水平明顯高于穩(wěn)定期，而病毒及其他非感染因素引起的AECOPD，其PCT水平與穩(wěn)定期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PCT水平大于0.25 ng/mL時，認(rèn)為患者可能存在細(xì)菌感染，建議使用抗生素治療，認(rèn)為血漿PCT水平可用于判斷COPD急性加重是否為細(xì)菌性感染所致[16]。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是能夠反映感染和組織損傷的急性期蛋白，Bafadhel等[17]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其濃度大于48 mg/L時，肺炎的可能性大于AECOPD，敏感度高達(dá)91%，考慮CRP可能是區(qū)分患者是AECOPD還是肺炎的有效指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者痰中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平較穩(wěn)定期升高，且由細(xì)菌感染引起的AECOPD的TNF-α升高更明顯，提示TNF-α可能與細(xì)菌感染誘發(fā)的AECOPD相關(guān)，相關(guān)機制尚需進(jìn)一步研究[18]。陸召輝[18]跟蹤隨訪了112例AECOPD患者，并比較了不同病原體的AECOPD患者血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）水平，結(jié)果顯示，細(xì)菌感染組大于肺炎支原體組大于急性加重其他原因組（P＜0.05），提示血清SAA在判斷AECOPD的誘因方面的獨特作用。一項關(guān)于AECOPD患者鼻病毒數(shù)量與血液中干擾素誘導(dǎo)蛋白10（interferon-gamma-inducible protein 10，IP-10）關(guān)系的研究認(rèn)為[20]，IP-10與鼻病毒感染導(dǎo)致的AECOPD有著密切的聯(lián)系，可能是判斷鼻病毒感染誘發(fā)的AECOPD的有效生物學(xué)標(biāo)志物。

3.3 判斷AECOPD的嚴(yán)重程度AECOPD嚴(yán)重程度的評價應(yīng)綜合考慮患者急性加重前的用藥史、癥狀、動脈血氣、并發(fā)癥及其他相關(guān)實驗室檢查等。ATS/ERS 2004年的共識報告按可在家治療、需住院治療、需入住ICU治療將AECOPD分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級；2007年美國胸科學(xué)會年會上，按是否可增加藥物來控制、是否需全身使用激素和（或）抗生素治療、是否需住院或急診治療將AECOPD分為輕、中、重三級。雖然上述2種定義在評價AECOPD的嚴(yán)重程度方面具有一定的指導(dǎo)意義，但同樣存在一定主觀性，所以是否存在更敏感、更特異的生物學(xué)指標(biāo)來判斷AECOPD的嚴(yán)重程度，這也是近年來國內(nèi)外研究所關(guān)注的內(nèi)容。

Zhao等[21]對159例住院的AECOPD患者進(jìn)行了為期6個月的隨訪調(diào)查，結(jié)果表明，高血清和肽素水平不僅與AECOPD的嚴(yán)重程度相關(guān)，還與AECOPD患者6個月內(nèi)的全因死亡率相關(guān)，認(rèn)為血清和肽素水平是可判斷AECOPD疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。宋艷紅等[22]的研究顯示，AECOPD組的血漿脂聯(lián)素水平與穩(wěn)定期組及對照組比較明顯升高，并隨著病情穩(wěn)定逐漸下降至正常，提示血漿脂聯(lián)素水平與AECOPD病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Tufvesson等[23]對43例穩(wěn)定期COPD患者進(jìn)行了跟蹤調(diào)查，調(diào)查截止至COPD患者出現(xiàn)急性加重或追蹤已達(dá)6個月，并監(jiān)測痰中白三烯B4、8-異前列腺素、髓過氧化物酶活性等生物學(xué)標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，在25例出現(xiàn)急性加重的患者中，痰中白三烯B4濃度在急性加重期較穩(wěn)定期明顯增高，8-異前列腺素、髓過氧化物酶活性雖也有類似的傾向但無此升高明顯，表明痰中白三烯B4升高可提示COPD患者病情的惡化；而8-異前列腺素、髓過氧化物酶活性與COPD的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

3.4 評估AECOPD的預(yù)后隨著COPD的患病率不斷上升，AECOPD的病死率也呈逐年上升趨勢。據(jù)文獻(xiàn)報道，住院的AECODP患者死亡率高達(dá)4%～30%[24]。因此，是否存在預(yù)測AECOPD預(yù)后及病死率的生物學(xué)指標(biāo)，以便早期采取合理、積極的個體化治療方案，從而達(dá)到改善AECOPD患者預(yù)后、降低死亡率的目的，這也是近年來國內(nèi)外學(xué)者們研究的熱點之一。

一項對99例AECOPD患者的跟蹤隨訪顯示[25]，高靈敏性心臟肌鈣蛋白T（hs-cTnT）的血清濃度在小于14.0、≥14.0～39.9、≥40 ng/L分別對應(yīng)的病死率為4.6%、30.2%、58.3%，這表明AECOPD患者血清hs-cTnT升高程度與病死率呈正相關(guān)，檢測血清hs-cTnT水平可判斷預(yù)后。Rammaert等[26]對入住ICU的160名AECOPD患者的PCT水平與死亡率進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，死亡患者往往有較高的PCT水平，認(rèn)為PCT是預(yù)測AECOPD患者死亡的一個獨立預(yù)測因子[HR：1.01，95%CI（1.00～1.03），P=0.018]。鎖鏈素是肺彈性蛋白降解的生物學(xué)標(biāo)志物，Rabinovich等[27]對1 177例COPD患者及110名健康人的血清鎖鏈素水平進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，合并心血管疾病及動脈粥樣硬化的AECOPD患者血清鎖鏈素明顯升高，并且血清鎖鏈素還是AECOPD患者全因死亡率的獨立預(yù)測因子（P＜0.005），認(rèn)為血清鎖鏈素是預(yù)測AECOPD患者并發(fā)心血管疾病風(fēng)險及病死率的良好生物學(xué)標(biāo)志物。

4 小結(jié)

由于COPD的復(fù)雜性，無論是COPD還是AECOPD，在診斷、病情分級、分度方面仍缺乏相關(guān)實驗室指標(biāo)及輔助檢查手段。從上述國內(nèi)外學(xué)者的研究不難看出，多種生物學(xué)標(biāo)志物在COPD及AECOPD的診斷及分度，判斷AECOPD病情嚴(yán)重程度、觀察病情變化及指導(dǎo)治療方案等方面具有巨大潛力。本文從生物學(xué)標(biāo)志物在COPD、AECOPD中的實用性方面著手，對COPD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行大量的篩選研究，對于指導(dǎo)COPD的診斷及治療等方面具有一定的臨床價值。然而，上述病例多為橫斷面研究，并且單一的生物學(xué)標(biāo)志物難以反映COPD復(fù)雜的疾病過程，所以通過結(jié)合臨床干預(yù)手段以完善研究設(shè)計、采取多種生物學(xué)標(biāo)志物組合方式進(jìn)行研究、定量研究生物學(xué)標(biāo)志物與COPD、AECOPD的關(guān)系等方面著手，盡早將相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用到臨床工作中，為COPD、AECOPD的診斷及治療提供新的思路。

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△通訊作者，E-mail：xuecyuan123@163.com。