異基因造血干細(xì)胞移植治療非霍奇金淋巴瘤

陸瀅，徐薇

異基因造血干細(xì)胞移植治療非霍奇金淋巴瘤

陸瀅，徐薇

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組來源于淋巴組織，具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，占全部淋巴瘤的90%。主要以化療、放療和生物免疫治療的綜合治療方式為主，必要時(shí)行造血干細(xì)胞移植。隨著免疫化學(xué)療法和解救治療的發(fā)展，NHL患者的5年生存率從47%（1975—1977）提高到71%（2003—2009），2/3患者的病情可得到長(zhǎng)期控制，甚至治愈；但仍有1/3高危難治性患者因原發(fā)耐藥或首次治療有效后短期內(nèi)復(fù)發(fā)而預(yù)后不良。自體造血干細(xì)胞移植（auto-SCT）可改善復(fù)發(fā)難治性NHL患者的總生存期（OS），但移植后復(fù)發(fā)率高。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-SCT）通常用于前期大劑量化療療效不佳的年輕患者或auto-SCT挽救治療失敗的患者。移植后復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)死亡（NRM）是影響allo-SCT療效的主要難題，而預(yù)處理方案是關(guān)系allo-SCT預(yù)后的重要因素，但其最優(yōu)方案和強(qiáng)度的選擇尚無定論。因此，本文就allo-SCT在治療NHL患者中的應(yīng)用價(jià)值，預(yù)處理方案的選擇及可能優(yōu)化allo-SCT療效的策略進(jìn)行探討。

1 移植類型及預(yù)處理方案的選擇

回顧性研究表明，患者年齡、疾病危險(xiǎn)等級(jí)、前期化療周期、預(yù)處理方案及移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防等是影響造血干細(xì)胞移植（SCT）預(yù)后的重要因素。此外，隨著移植技術(shù)的逐步提高，auto-SCT和allo-SCT治療NHL的療效均不斷改善，兩者療效的差異也可能發(fā)生變化。而已有的對(duì)比研究隨訪時(shí)間通常少于5年，缺乏長(zhǎng)期生存的比較，因此auto-SCT和allo-SCT治療NHL的療效孰優(yōu)孰劣尚無定論。

auto-SCT后NHL最常見的死因是復(fù)發(fā)。與auto-SCT不同，allo-SCT后產(chǎn)生的移植物抗淋巴瘤（GVL）效應(yīng)可清除殘存病灶，降低移植后復(fù)發(fā)率；但清髓性（MA）預(yù)處理的allo-SCT毒性大，增加了NRM風(fēng)險(xiǎn)。近年來，隨著移植技術(shù)的不斷改進(jìn)及新藥的開發(fā)應(yīng)用，減低劑量預(yù)處理（RIC）或非清髓（NMA）預(yù)處理方案越來越多地用于NHL的臨床試驗(yàn)研究。較MA預(yù)處理方案而言，RIC/NMA預(yù)處理的allo-SCT即便對(duì)老年患者也能降低NRM風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)合適的年輕患者，則NRM風(fēng)險(xiǎn)更低。但兩者在移植后急、慢性GVHD的發(fā)生，無進(jìn)展生存（PFS）和OS上并無明顯差異。這就為年齡60歲以上、體能狀況較差、移植合并癥指數(shù)（CI）高及auto-SCT后復(fù)發(fā)NHL患者的長(zhǎng)期生存提供了可能。近期一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)對(duì)照研究已證實(shí)RICalloSCT療效優(yōu)于auto-SCT，不足之處在于該項(xiàng)研究?jī)H納入30例患者。但由于缺乏MA和RIC/NMA預(yù)處理allo-SCT療效的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，而回顧性研究存在局限性且結(jié)果各不相同，至今仍未得出一致的結(jié)論。盡管如此，RIC/NMA預(yù)處理的allo-SCT已被越來越多的研究者和患者所接受，可能成為比allo-SCT低NRM風(fēng)險(xiǎn)、有望治愈NHL患者的最優(yōu)方案。

復(fù)發(fā)難治NHL的治療是目前亟待攻克的難題。惰性NHL或首次化療后緩解期長(zhǎng)的NHL患者復(fù)發(fā)后，無論年齡大小，經(jīng)2～3個(gè)療程挽救性化療后易獲得再次緩解，大劑量預(yù)處理的auto-SCT即可使疾病長(zhǎng)期控制。這部分患者應(yīng)避免行allo-SCT。侵襲性NHL和對(duì)前期化療反應(yīng)差的年輕患者，若Karnofsky體能狀態(tài)＞80%，移植CI低且有HLA全相合供者，則復(fù)發(fā)后應(yīng)首先考慮MA預(yù)處理的allo-SCT。

auto-SCT后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者預(yù)后不良，其中老年人或allo-SCT指征不明確者僅適合RICallo-SCT；其余患者則可嘗試MAallo-SCT。歐洲骨髓移植注冊(cè)的一項(xiàng)研究中，101例auto-SCT后復(fù)發(fā)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者37例接受MAallo-SCT，64例接受RICallo-SCT。結(jié)果顯示3年的NRM28%，復(fù)發(fā)率30%，PFS41%，OS53%。其中，接受MAallo-SCT患者的3年NRM較RIC allo-SCT的患者高（41%20%＜0.05），而兩者的3年復(fù)發(fā)率、PFS、OS未見差異。另一項(xiàng)研究包含47例auto-SCT后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者，allo-SCT前行全身淋巴組織放療加抗胸腺細(xì)胞球蛋白做預(yù)處理。結(jié)果顯示3年OS、PFS和NRM分別為81%，44%，7%。移植后，半數(shù)以上患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中44%的復(fù)發(fā)患者經(jīng)DLI或同步放化療后獲得長(zhǎng)期緩解。因此，若auto-SCT后復(fù)發(fā)患者有allo-SCT指征，經(jīng)allo-SCT治療后部分患者的病情可得到長(zhǎng)期控制，體能狀態(tài)好及auto-SCT后緩解時(shí)間長(zhǎng)的患者預(yù)后更佳。同時(shí)，建議對(duì)年老體弱患者行移植前身體狀況的全面評(píng)估，以預(yù)測(cè)移植后復(fù)發(fā)和NRM的風(fēng)險(xiǎn)，從而制定更合理的危險(xiǎn)分層來選擇合適行allo-SCT的患者，并進(jìn)行allo-SCT前的預(yù)處理強(qiáng)度的選擇，從而降低移植后NRM，并最大限度地發(fā)揮allo-SCT在治療NHL中的GVL效應(yīng)。此外，移植后復(fù)發(fā)和NRM高危的NHL患者也可考慮參與新藥臨床試驗(yàn)。

2 auto-SCT序貫RIC/NMA allo-SCT

auto-SCT能有效延長(zhǎng)OS，但移植后易復(fù)發(fā)。而RIC/NMAallo-SCT可通過GVL效應(yīng)降低移植后復(fù)發(fā)，又避免了MA allo-SCT的高NRM風(fēng)險(xiǎn)。因此，auto-SCT序貫RIC/NMA allo-SCT治療的目的是同時(shí)利用auto-SCT和allo-SCT的優(yōu)勢(shì)來改善難治復(fù)發(fā)NHL患者預(yù)后。一項(xiàng)以auto-SCT序貫NMAallo-SCT治療復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤的研究顯示，3年NRM僅4%，而PFS和OS均高達(dá)96%。另一項(xiàng)關(guān)于高危復(fù)發(fā)淋巴瘤的研究中，29例經(jīng)auto-SCT序貫RICallo-SCT治療患者的2年NRM、PFS和OS分別為11%、72%和89%；且較僅行auto-SCT者獲得了更相對(duì)更長(zhǎng)的PFS和OS。然而，由于經(jīng)auto-SCT后疾病進(jìn)展的患者未能納入序貫allo-SCT的研究而造成選擇偏倚，一定程度上影響了最終結(jié)果的可信度，有待大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估其療效。

3 單倍體和臍血allo-SCT

盡管隨著骨髓庫(kù)的健全和擴(kuò)大，非親緣供者逐漸增多，然而，尋找全相合供者仍是移植中的一大難題。單倍體和臍血移植使絕大部分有移植指征的患者能盡早接受allo-SCT，獲益更顯著。此外，盡早行allo-SCT還可降低化療相關(guān)毒性，減少NRM的發(fā)生率。研究表明，單倍體移植聯(lián)合移植后環(huán)磷酰胺與全相合無關(guān)供者移植的療效相當(dāng)。而臍血移植也是一種有望治愈惡性NHL的方法，但移植后植入延遲和感染風(fēng)險(xiǎn)仍是目前面臨的難題。有研究認(rèn)為單倍體移植的療效優(yōu)于臍血allo-SCT。而血液和骨髓移植臨床試驗(yàn)網(wǎng)（BMTCTN）的1101試驗(yàn)也在比較這兩種方案療效上的差異，目前還未報(bào)道結(jié)果。

4 移植時(shí)機(jī)的選擇

移植時(shí)機(jī)是影響預(yù)后的重要因素之一。研究顯示接受SCT前經(jīng)多次化療或大劑量預(yù)處理的高危難治性患者由于累積毒性的損害使體能儲(chǔ)備下降，與之相比，化療敏感和接受SCT時(shí)處于緩解狀態(tài)的患者預(yù)后更好。一項(xiàng)關(guān)于套細(xì)胞淋巴瘤的研究結(jié)果證實(shí)，早期行RIC allo-SCT治療患者的5年OS優(yōu)于晚期（62%31%，=0.005）。因此，難治復(fù)發(fā)性NHL患者越早行SCT預(yù)后越好。對(duì)于侵襲性較高的套細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤患者建議首次緩解后立即序貫SCT治療。綜上，NHL患者移植最佳時(shí)機(jī)應(yīng)在疾病早期，有移植指征的患者，特別是侵襲性高的B細(xì)胞NHL和外周T細(xì)胞淋巴瘤患者，盡早移植，以免延誤移植的最佳時(shí)機(jī)。

5 新藥

近年來，隨著對(duì)淋巴瘤分子水平上生物學(xué)特性認(rèn)識(shí)的深入，NHL治療有了革命性的進(jìn)步。以利妥昔單抗為代表的免疫治療在B系NHL患者的治療中取得了巨大成功，引領(lǐng)了一系列新的靶向治療和免疫療法的研發(fā)熱潮；但這些新療法的問世可能會(huì)對(duì)NHL患者的綜合管理及SCT的應(yīng)用產(chǎn)生重要影響。這些有效的新藥能夠誘導(dǎo)一大部分復(fù)發(fā)的NHL患者再次獲得緩解，且與傳統(tǒng)挽救性化療相比，新藥治療毒性小，相對(duì)安全，許多醫(yī)生和患者將因此而選擇新藥治療，延遲移植，從而對(duì)移植最佳時(shí)機(jī)的選擇提出了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。此外，這些新的安全有效的療法未來可能會(huì)并入預(yù)處理方案，移植后維持治療，有復(fù)發(fā)跡象時(shí)的早期治療而發(fā)揮作用，也可能單獨(dú)或聯(lián)合DLI來治療allo-SCT后復(fù)發(fā)的NHL患者。目前，這些潛在領(lǐng)域的應(yīng)用還有待深入研究。

6 去除T細(xì)胞和供者淋巴細(xì)胞輸注

T細(xì)胞去除在GVL效應(yīng)，植入成活率，免疫重建中起重要作用，且與GVHD的發(fā)生密切相關(guān)。而GVHD可導(dǎo)致NRM，降低移植患者的生活質(zhì)量。研究表明利用阿倫單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白去除T細(xì)胞的方法使感染和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，影響了免疫重建和GVL效應(yīng)。因而，該方法增加了RICallo-SCT后急、慢性GVHD的發(fā)生率，但不降低NRM，也未能改善OS。一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤的研究，比較了阿倫單抗去除T細(xì)胞allo-SCT和auto-SCT的療效，結(jié)果表明與auto-SCT相比，T細(xì)胞移除allo-SCT的1年NRM較高（20%2%，=0.001），3年復(fù)發(fā)率較低（20%43%，=0.01），而PFS（58%56%，=0.90）和OS（69%67%，=0.99）兩者相近。因此，在尚無有效控制移植后感染和復(fù)發(fā)策略能的情況下，去除T細(xì)胞allo-SCT的作用十分有限。且去除T細(xì)胞allo-SCT不適用于移植時(shí)有活動(dòng)性疾病和侵襲性NHL患者。而對(duì)前期移植失敗，或移植后復(fù)發(fā)欲行二次allo-SCT的患者，去除T細(xì)胞可能有重要價(jià)值。

供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI)在患者體內(nèi)形成混合嵌合體，可顯著降低移植后復(fù)發(fā)率，但由于在移植后數(shù)周才發(fā)揮GVL效應(yīng)，因此，DLI不適合于侵襲性NHL和allo-SCT后短期內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。應(yīng)用DLI的潛在風(fēng)險(xiǎn)包括GVHD的發(fā)生和骨髓再生不良。此外，GVHD風(fēng)險(xiǎn)禁止DLI用于急性GVHD患者，但不妨礙其用于曾有GVHD病史的患者。

7 移植后監(jiān)控

allo-SCT的應(yīng)用改善了NHL患者的OS，并降低了感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，移植后復(fù)發(fā)及NRM仍很高，是allo-SCT后患者死亡的重要原因。因此，對(duì)接受allo-SCT的NHL患者進(jìn)行復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的監(jiān)控十分必要。移植后的常規(guī)檢測(cè)包括癥狀和體征、血常規(guī)、血生化及血清乳酸脫氫酶等檢查。大多數(shù)NHL患者移植后復(fù)發(fā)是由于僅依靠癥狀和體格檢查而未做全面評(píng)估。allo-SCT后NHL患者的疾病狀態(tài)和潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可通過監(jiān)測(cè)移植后3個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)傾向、供者細(xì)胞嵌合情況、微小殘留病灶（MRD）及細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)記物來綜合評(píng)估。越來越多的研究探索降低臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方法，如移植后維持治療、MRD的監(jiān)測(cè)和提早干預(yù)等。如許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)在慢性髓系白血病和Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病的移植后維持治療中常規(guī)應(yīng)用絡(luò)氨酸激酶抑制劑，也有研究報(bào)道在急性髓系白血病allo-SCT后維持治療中應(yīng)用索拉菲尼可獲得長(zhǎng)期緩解，但這些方面的研究均不夠深入，且缺乏在NHL移植后維持治療中的嘗試。而一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道在復(fù)發(fā)難治性NHL患者allo-SCT后維持治療中應(yīng)用利妥昔單抗，未能改善移植后OS和GVHD的發(fā)生率，因此，尚沒有依據(jù)表明利妥昔單抗是移植后維持治療的最佳選擇。而對(duì)allo-SCT后存活數(shù)年的NHL患者而言，NRM是比復(fù)發(fā)更多見的死因。

allo-SCT后的NHL患者將面臨諸如急、慢性GVHD，機(jī)會(huì)性感染，發(fā)生第二實(shí)體瘤，心、肺、內(nèi)分泌、腎臟受前期治療的長(zhǎng)期毒性影響等生存威脅。此外，性功能障礙，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，精神心理等問題也給許多移植后的NHL患者造成了困擾。因而，需要組建專門的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)來制定全面的個(gè)體化的生存方案，促進(jìn)移植后患者和初級(jí)保健機(jī)構(gòu)的協(xié)調(diào)配合，從而優(yōu)化移植后患者的綜合監(jiān)控，提高移植患者的生活質(zhì)量。

8 結(jié)語

盡管過去數(shù)十年在NHL治療上的進(jìn)步顯著改善了患者的OS，但復(fù)發(fā)和難治性NHL患者的預(yù)后依然很差，且由于接受allo-SCT治療的NHL患者存在明顯的異質(zhì)性，如疾病的分型和分期、緩解狀態(tài)、既往接受治療的手段等各不相同，限制了我們對(duì)最優(yōu)治療方案和最佳移植時(shí)機(jī)的認(rèn)識(shí)。而移植后復(fù)發(fā)，急、慢性GVHD，感染及第二腫瘤等仍是影響allo-SCT后NHL患者長(zhǎng)期生存的重要問題。在改善復(fù)發(fā)難治性NHL患者的預(yù)后上，新藥的應(yīng)用，最優(yōu)預(yù)處理方案的選擇，移植后維持治療方案及病情監(jiān)控手段是目前正在研究中的很有潛力的領(lǐng)域。此外，發(fā)展專門的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)來管理移植后患者的并發(fā)癥，促進(jìn)移植后疾病監(jiān)控，可望改善移植患者的整體生存。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.002

R733.4

C

1671-0800(2016)12-1551-04

2016-11-28

（本文編輯：孫海兒）

315040寧波大學(xué)附屬鄞州醫(yī)院（陸瀅）；寧波市第一醫(yī)院（徐薇）

徐薇，主任醫(yī)師，寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)主任委員，《現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)》雜志總編。Email：xuwei538@126.com