基于真實世界的臨床研究方法研究中藥注射劑的安全性

招遠祺，馮婧，招敏娟，謝雁鳴，蔡業(yè)峰，王永炎

1.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

2.中國中醫(yī)科學院博士后流動站，北京 100700

3.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405

4.佛山市南海區(qū)羅村醫(yī)院，廣東 佛山 528226

5.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700

基于真實世界的臨床研究方法研究中藥注射劑的安全性

招遠祺1，2，馮婧3，招敏娟4，謝雁鳴5，蔡業(yè)峰1，王永炎5

1.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120

2.中國中醫(yī)科學院博士后流動站，北京 100700

3.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405

4.佛山市南海區(qū)羅村醫(yī)院，廣東 佛山 528226

5.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700

中醫(yī)藥因具有療效好、不良反應相對少的特點，被廣泛應用于治療急慢性疾病。中藥注射劑作為中藥制劑之一，因其吸收快、生物利用度高的特點，其有效性在臨床中獲得肯定。其不良事件/反應時有報道，加上化學成分復雜、化學活性不穩(wěn)定、運用不規(guī)范等原因，其安全性受到關注。上市后安全性再評價作為評價中藥安全性的重要方式，其研究方法眾多。本研究以基于真實世界的臨床研究方法，研究燈盞細辛注射液上市后的安全性為例，對實施前及實施過程中的關鍵問題進行歸納梳理，以期為開展中藥注射劑上市后的安全性再評價提供方法學上的經(jīng)驗與借鑒。

燈盞細辛注射液；真實世界研究；實施與管理；不良事件反應；上市后再評價

中藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學最重要的部分之一，廣泛用于各類疾病的預防與治療，具有療效好、不良反應相對少等特點。隨著時代發(fā)展，應用人群多、病種覆蓋廣，有關中藥的不良事件/反應報道也隨之上升，特別是中藥注射劑，其不良反應發(fā)生率為中藥制劑之首［1］。國家有關部門和專家為了切實保障患者用藥安全，減少不良事件/反應造成的危害，呼吁對中藥尤其是中藥注射劑開展深入研究與再評價［2］。由于中藥注射劑的說明書適應癥方面包含病種、證候，因此在“同病異治”的學術思想指導下，中藥注射劑常常被臨床醫(yī)生廣泛應用，對于這種在常規(guī)醫(yī)療條件下，相對于“理想世界”而言，醫(yī)務人員以患者為核心，充分發(fā)揮自己的主觀能動性，運用日常醫(yī)療實踐過程產(chǎn)生的信息進行科學研究，正是“真實世界”研究的核心和優(yōu)勢所在。

燈盞細辛注射液常聯(lián)合多種藥物廣泛應用于臨床治療缺血性卒中及冠心病等疾病，其不良事件/反應主要來自文獻個案報道或者部分臨床研究，目前對于其聯(lián)合用藥的安全性仍缺乏大樣本的真實世界研究，2012年2月中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所啟動了“中藥注射劑臨床安全性監(jiān)測注冊登記研究”［3］，燈盞細辛注射液作為研究品種之一，該研究采用大樣本、多中心、注冊登記研究方式，以獲得燈盞細辛注射液在“真實世界”中不良事件/反應發(fā)生率［4］。該研究已于2012年7月底召開了課題啟動會，并于2012年8月1日開始納入病例，在本課題的實施過程中，課題組對中藥注射劑（以燈盞細辛注射液為例）上市后真實世界研究，進行了探索，現(xiàn)將研究方法與實施過程中的體會報道如下。

1　研究目的

本研究旨在通過使用寬泛的納入標準和較少的排除標準，來獲得一組無選擇偏倚或較少選擇偏倚的受試者的真實世界研究數(shù)據(jù)，捕捉偶發(fā)或者罕見的、遲發(fā)的、超劑量的、長期用藥、聯(lián)合用藥等情況下發(fā)生的不良事件/反應及年齡、性別、基礎疾病、給藥方式、過敏體質(zhì)等相關影響因素，分析其不良反應的發(fā)生率、表現(xiàn)形式、影響因素，研究其安全性。

2　研究設計與實施

2.1研究設計本研究采用前瞻性、多中心、大樣本、注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測方式，在真實世界中進行大樣本的燈盞細辛注射液的安全性監(jiān)測，按照對真實世界不干預的觀察性研究原則［5］，根據(jù)自然病案，監(jiān)測以醫(yī)院或病房科室為單位，監(jiān)測對象為2013年8月1日入住研究單位并在住院期間使用燈盞細辛注射液的患者。燈盞細辛注射液上市后臨床安全性監(jiān)測研究，由全國18家醫(yī)院共同參與，廣東省中醫(yī)院為本研究的牽頭單位。大型臨床研究項目的組織與實施是一個龐大的系統(tǒng)工程，中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所謝燕鳴教授團隊在真實世界研究中開展了許多有益的實驗［6］，具有豐富的經(jīng)驗，謝雁鳴教授團隊對整個研究項目進行了頂層設計，除外方案的制定，還建立了相關的網(wǎng)絡錄入平臺，以便于數(shù)據(jù)及時錄入和存儲，規(guī)范數(shù)據(jù)管理。

2.2研究實施的過程與步驟

2.2.1進行臨床試驗注冊國際醫(yī)學雜志編輯委員宣布，任何臨床干預研究在啟動前應在官方網(wǎng)站登記該研究的主要方案［7～8］。本研究已在美國臨床試驗注冊網(wǎng)站（www.clinicaltrials. gov）進行了注冊（編號：NCT01612585）。此舉可增加本臨床試驗的透明度，保證本臨床試驗結(jié)果的真實性、完整性和科學性。

2.2.2招募參研單位廣東省中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科腦病重點學科是國家中醫(yī)藥管理局建設單位，同時是國家中醫(yī)藥管理局中風病重點研究室及中華中醫(yī)藥學會腦病分會主任委員掛靠單位，既往有豐富的大型臨床研究主持經(jīng)驗，作為本次研究的牽頭單位，以中華中醫(yī)藥學會腦病分會為依托進行參研單位招募。著重對參研單位的資質(zhì)及既往合作研究經(jīng)歷進行考量，將醫(yī)院是否具備 HIS及實驗室信息系統(tǒng)（Laboratory Information System，LIS）作為必要的硬件條件，召開招募會議，選擇具有研究資質(zhì)及合作意向的單位作為參研單位，本次研究最后共遴選出18家醫(yī)院進行合作研究。

2.2.3選擇合適的合同研究組織合同研究組織（Contract Research Organization，CRO），是指一種學術性或商業(yè)性的科學機構，申辦者可委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作與任務，此種委托必須做書面規(guī)定［9］。本研究選擇CRO主要委托其在參研單位的招募及質(zhì)量控制的實施方面的任務。在選擇CRO時，必須對其規(guī)模大小、是否具備承擔相應職責的資格、以往合同履行能力、其既往合作者的評價及滿意程度進行審核后，并且結(jié)合課題經(jīng)費和具體任務來選擇性價比較高的CRO。

2.2.4探索引入哨點博士后哨點博士后的引入是本次真實世界研究的新嘗試，在本次研究當中，中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所在全國范圍內(nèi)招募及遴選博士后，對每一個上市后的中成藥品種，配備至少一名博士后。哨點博士后的要求一般為該領域年富力強年輕專家，具有一定專業(yè)能力、方法學素養(yǎng)與管理素質(zhì)，主要為項目的組織實施提供全面的服務與協(xié)調(diào)工作，肩負起相應研究區(qū)域的哨點監(jiān)測作用；同時在總課題學術委員會的指導下，對課題的研究內(nèi)容進一步深化。本次燈盞細辛注射液上市后“真實世界”研究配備了一名博士后，除獲取燈盞細辛注射液上市后在真實世界中的應用數(shù)據(jù)外，擬對燈盞細辛注射液不良反應的發(fā)生特征及與基因多態(tài)性的相關性進行探索研究。

2.2.5研究方案的預試驗所有試驗設計都不可能完美無缺，進行預試驗有利于研究方案的優(yōu)化，提高臨床試驗過程的科學性和結(jié)果的可靠性。為了測試研究方案，本研究選擇了有代表性的牽頭單位廣東省中醫(yī)院進行預實驗，重點是考察研究方案的可操作性，如病例入選進度、病例報告表（Case Report Form，CRF）、HIS信息提取等，及時發(fā)現(xiàn)問題以進行討論和修改。

2.2.6培訓研究人員中南大學公共衛(wèi)生學院從北京、濟南、杭州和重慶4個城市的5所三級甲等醫(yī)院參加過臨床試驗的醫(yī)師中隨機抽取160名臨床醫(yī)師進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國臨床醫(yī)師對臨床試驗的認知水平較低，基本上未獲系統(tǒng)培訓［10］。可見，研究者培訓是多中心臨床試驗實施過程中質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)，合格的研究者是保證臨床試驗質(zhì)量的關鍵。本研究的培訓工作包括三個階段：第一階段的培訓，由總課題組針對課題研究骨干進行培訓，培訓內(nèi)容主要為研究項目的背景、目的、意義、方法學等；第二階段的培訓，牽頭單位對參研單位進行培訓，針對預試驗中發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的問題及對策進行講解；第三階段的培訓是現(xiàn)場培訓，由牽頭單位奔赴各參研醫(yī)院，針對具體的試驗任務、試驗環(huán)境，讓各位研究者掌握如何在臨床上開展病例的入組觀察工作，提高研究者對研究方案的依從性，保證納入病例的連續(xù)性及真實性。

3　監(jiān)測內(nèi)容與數(shù)據(jù)管理

3.1首次質(zhì)量控制因本課題研究中心較多，研究人員涉及醫(yī)生、護士、藥師等，在最初納入的10個病例，必須進行首次現(xiàn)場質(zhì)量質(zhì)控，質(zhì)控內(nèi)容包括研究者對研究方案的熟悉程度，就現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的情況與參研單位進行討論，內(nèi)容包括合格病例標準的界定、不良事件上報的流程、病例報告表（CRF）填寫的規(guī)范性、完整性及真實性。

3.2過程質(zhì)量控制為保證研究的科學性、真實性、可溯源性，總課題組建立了四級檢查制度［2］：一級檢查（質(zhì)控檢查）由承擔課題的臨床單位負責；二級檢查（監(jiān)察）由牽頭單位或合同研究組織負責；三級檢查（稽查）由總課題組負責；四級檢查（視察）由總課題組委派專業(yè)技術人員進行。檢查內(nèi)容主要為研究進度、研究數(shù)據(jù)真實性、研究數(shù)據(jù)的連續(xù)性、研究數(shù)據(jù)的可溯源性等。

3.3不良事件/反應的管理不良事件是指“病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系”［11］，不良反應是指“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應”；不良事件/反應的管理是所有大樣本多中心臨床試驗質(zhì)量控制的關鍵點。因參研中心多，監(jiān)測者對不良事件/反應的理解參差不齊，因此，應記錄所有患者用藥期間發(fā)生的不良事件，并判斷其是否為不良反應。對于不良反應難以判斷者，監(jiān)測者首先應判斷為不良事件，由牽頭單位組織不良事件/反應判讀專家委員會召開專家會議討論并確定。

3.4數(shù)據(jù)管理大型、多中心臨床試驗會產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，研究者在采集、記錄、錄入等環(huán)節(jié)都可能伴隨諸多的錯誤，對于采集、記錄方面，本研究主要是利用過程質(zhì)量控制降低錯誤的發(fā)生，在數(shù)據(jù)錄入方面，總課題組已經(jīng)建立了“燈盞細辛注射液安全性檢測數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”，為保證錄入的質(zhì)量，由牽頭單位廣東省中醫(yī)院培訓專人錄入員進行雙人雙錄，既及時了解參研單位CRF填寫的質(zhì)量，又提高了錄入速度，對于錯漏的CRF及時返回各參研單位進行修正或補填。

3.5研究檔案資料及生物標本的管理研究檔案資料包括研究方案、研究工作流程、操作規(guī)程、CRF表、倫理委員會審查批件、國際臨床注冊證明、研究者資格證書等規(guī)范化文書及試驗歸檔資料，研究檔案資料記錄了藥物臨床試驗從準備階段、進行階段乃至完成后整個過程，是對臨床試驗全面總結(jié)的真實資源。在硬件管理方面，建立專門的文件柜，并具有保密、防火、防盜、防蟲、防霉、防污染等功能，軟件方面，指定專人保管，建立管理目錄，并制定相應檔案資料的裝訂、保存、查閱、借閱等相關細則。本研究還涉及到發(fā)生不良事件/不良反應患者生物標本的采集、運輸、儲存，利用規(guī)范化的研究文件可提高研究者對生物標本處理的依從性。

4　討論

我國中藥注射液上市后安全性再評價目前處于初始階段，目前仍以不良反應的病例報告與文獻綜述為主，此方式方法學質(zhì)量較差、不全面，且不能獲得不良反應的影響因素。如燈盞細辛注射液上市后的不良反應時見報道，作為第一手資料，其有重要的啟示作用，但其例數(shù)少，報道不全面，是否合理用藥等相關因素容易遺漏，而不能全面評價其安全性。醫(yī)院集中監(jiān)測作為一種較新的藥物安全性評價方法，可全面而及時地監(jiān)測藥物不良反應；作為前瞻性研究，其由醫(yī)生、護士觀察并記錄患者在用藥時與用藥后所表現(xiàn)的不良事件/反應，一般不受醫(yī)護人員主觀因素的影響［12］。此方法利于統(tǒng)計不良反應發(fā)生率與分析不良反應的影響因素，及時建立中藥注射劑不良反應數(shù)據(jù)庫，為中醫(yī)臨床醫(yī)生提供準確、可靠的參考數(shù)據(jù)［13］。但是其執(zhí)行需要較長時間和較大的財力，且不易發(fā)現(xiàn)罕見不良反應的缺點。醫(yī)院集中監(jiān)測是真實世界研究當中的一種監(jiān)測手段之一，而非等同于上市后真實世界研究，本研究中需要對醫(yī)生及護士培訓，因此，在一定程度上有別于醫(yī)院集中監(jiān)測。

本研究組以實施燈盞細辛注射液上市后真實世界研究為例，通過對課題實施前、實施過程的經(jīng)驗總結(jié)，認為建立研究平臺、進行臨床試驗注冊、招募參研單位、培訓研究者、實施質(zhì)量控制等是保證真實世界研究質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)，重視上述環(huán)節(jié)的管理與實施，有利于提高真實世界研究質(zhì)量。

［1］Li Z，Jingbo Y，Xinmin L.Pharmacovigilance practice and risk control of Traditional Chinese Medicine drugs in China： Currentstatusandfutureperspective［J］. Journal of Ethnopharmacology，2012，140（3）：519-525.

［2］侯寧.辨證認識中藥的有效性與安全性［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2013，13（9）：770-773.

［3］秦秋，羅朝淑.中藥注射劑安全性評價亟須建立系統(tǒng)研究模式［N］.科技日報，2012-04-05（10）.

［4］楊薇，謝雁鳴，王永炎.中醫(yī)藥臨床實效研究——中藥注射劑注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測方案解讀［J］.中國中藥雜志，2012，37（18）：2683-2685.

［5］任德權.真實世界研究、GCP和風險最小化［J］.中國中藥雜志，2012，37（17）：2681-2682.

［6］王永炎，杜曉曦，謝雁鳴.中藥注射劑臨床安全性評價技術指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：150-157.

［7］Besselink MG，Gooszen HG，Buskens E.Clinical trial registration and the ICMJE［J］.JAMA，2005，293（2）：157-158.

［8］ De Angelis C，Drazen JM，F(xiàn)rizelle FA，et al.Clinical trial registration：a statement from the International Committee of Medical Journal Editors［J］.Croat Med J，2004，45（5）：531-532.

［9］王永寶，徐懷伏.對我國新藥研發(fā)合同研究組織模式的思考［J］.中國醫(yī)藥技術經(jīng)濟與管理，2009，3（5）：49-52.

［10］魯菁，方紅娟，陳立章.臨床醫(yī)師對臨床試驗的認知及教育需求現(xiàn)狀分析［J］.上海交通大學學報：醫(yī)學版，2011，31（11）：1638-1642.

［11］姜俊杰，謝雁鳴.建立中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測質(zhì)量控制體系初探［J］.中國中藥雜志，2012，37（17）：2689-2691.

［12］中華人民共和國衛(wèi)生部令81號［J］.中國藥物經(jīng)濟學，2011（5）：68-75.

［13］Maulik S.D，Prakruti P.P，Samidh P.S.Intensive moni toring of adverse drug reactions in hospitalized patients of two medical units at a tertiary care teaching hospital［J］.Journal of Pharmacology andPharmacotherapeutics，2012，3（4）：308-313.

（責任編輯：劉淑婷）

Researches on Safety of Chinese Medicine Injection by Clinical Research Method Based on Real World

ZHAO Yuanqi，F(xiàn)ENG Jing，ZHAO Minjuan，XIE Yanming，CAI Yefeng，WANG Yongyan

The Chinese medicine（CM）is widely used in treating acute and chronic diseases due to its characteristics of good clinical effect and relative few adverse response.As one of CM preparations，validity of CM injection gets praise in clinical practice due to its characteristics of fast absorption and high bioavailability.Its adverse events/responses are reported sometimes，with addition of other reasonssuch ascomplex chemical component，unstable chemical activity，and nonstandard application.Safety of CM has received attentions.As an important method of evaluating safety of CM，there are many methods to study reevaluation post marketing.Taking study on safety of Herba Erigerontis injection post marketing of real world clinical study method as example，this study summed up the key problem before implementation and during implementation，so as to provide methodology experience and reference for safety reevaluation of CM injection post marketing.

Herba Erigerontis injection；Real world research；Implementation and management；Adverse events response；Reevaluation post marketing

R283

A

0256-7415（2016）09-0160-04

10.13457/j.cnki.jncm.2016.09.071

2016-03-12

科技部科技重大專項項目（2009ZX09502．030）；中國博士后科學基金資助項目（2013M530858）

招遠祺（1978-），男，醫(yī)學博士，主任中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)腦病基礎與臨床。

謝雁鳴，E-mail：zhinanb2012@yahoo.com.cn；蔡業(yè)峰，E-mail：caiyefeng@126.com。