中西醫(yī)結(jié)合治療促紅細(xì)胞生成素拮抗的腫瘤相關(guān)性貧血臨床研究

付烊，運(yùn)強(qiáng)，朱學(xué)明

湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)中醫(yī)醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441000

中西醫(yī)結(jié)合治療促紅細(xì)胞生成素拮抗的腫瘤相關(guān)性貧血臨床研究

付烊，運(yùn)強(qiáng)，朱學(xué)明

湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)中醫(yī)醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441000

目的：觀察中西醫(yī)結(jié)合治療促紅細(xì)胞生成素（EPO）拮抗的腫瘤相關(guān)性貧血（CRA）患者的效果和安全性。方法：選取60例EPO拮抗的CRA患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各30例，研究組采用健脾益腎、氣血雙補(bǔ)法聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療，對(duì)照組以常規(guī)對(duì)癥治療，2組均治療8周。觀察2組患者治療期間血紅蛋白（Hb）、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3，CD4，CD8，CD4/CD8）、自然殺傷（NK）細(xì)胞的變化情況以及不良反應(yīng)。結(jié)果：2組Hb水平在治療前、治療7天以及治療14天時(shí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而研究組治療21、28、35、42、49以及56天的Hb水平均較對(duì)照組增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，研究組CD3、CD4、CD8和NK細(xì)胞水平均較治療前升高，CD4/CD8值較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組各指標(biāo)值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組各項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率均較對(duì)照組有所減少或一致，差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：中西醫(yī)結(jié)合治療能有效提高EPO拮抗的CRA患者的Hb水平，改善機(jī)體免疫功能，并對(duì)減少治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定的作用。

腫瘤相關(guān)性貧血（CRA）；促紅細(xì)胞生成素（EPO）；中西醫(yī)結(jié)合療法；血紅蛋白（Hb）；T淋巴細(xì)胞亞群；自然殺傷（NK）細(xì)胞

腫瘤相關(guān)性貧血（Cancer Related Anemia，CRA）是惡性腫瘤疾病常見(jiàn)的伴隨疾病之一，該病的產(chǎn)生由多種因素引發(fā)，主要包括腫瘤所致的失血、溶血、骨髓受侵或腫瘤治療方案（如化療的骨髓抑制作用、放射治療）等［1～2］。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是目前治療CRA的主要藥物之一，因貧血可加重腫瘤細(xì)胞缺氧的程度，并降低腫瘤細(xì)胞對(duì)放射的敏感性，增加腫瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而EPO一方面可刺激骨髓的造血功能，提高血液的攜氧能力，另一方面也可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)氧的結(jié)合、運(yùn)輸和供應(yīng)能力，對(duì)改善缺氧有著顯著的作用，進(jìn)而起到治療CRA的效果。雖然EPO治療CRA療效較為確切，但臨床研究表明，有40%～60%的患者會(huì)對(duì)EPO產(chǎn)生拮抗而使治療無(wú)效，而該類患者的貧血?jiǎng)t成為臨床治療的難點(diǎn)［3］。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)原則結(jié)合中醫(yī)癥狀學(xué)觀察，對(duì)CRA患者給予健脾益腎、氣血雙補(bǔ)法治療，旨在運(yùn)用中醫(yī)學(xué)理論為臨床治療CRA探索新的途徑。

1　臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡40～80歲；②符合惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)含鉑類藥物方案治療后發(fā)生貧血或血紅蛋白（Hb）降低明顯，經(jīng)EPO治療8周無(wú)效；③中醫(yī)辨證屬脾腎虧虛證；④化療前Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）＞60分；⑤經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)伴有其他嚴(yán)重疾病、出血癥狀及生存期不足6月的患者。

1.3一般資料研究對(duì)象均為本院收治的住院腫瘤患者，共60例。將患者的性別、年齡和腫瘤類型錄入SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行隨機(jī)分組，分為研究組和對(duì)照組各30例。研究組男17例，女13例；年齡42～76歲，平均（51.23±4.76）歲；肺癌12例，結(jié)直腸癌11例，食道癌5例，其他腫瘤2例；貧血程度：輕度14例，中度11例，重度5例。對(duì)照組男18例，女12例；年齡40～75歲，平均（52.89±5.02）歲；肺癌13例，結(jié)直腸癌9例，食道癌5例，其他腫瘤3例；貧血程度：輕度13例，中度10例，重度7例。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2　治療方法

2.1對(duì)照組給予補(bǔ)充鐵劑，藥用富馬酸亞鐵顆粒（廣西恒拓集團(tuán)仁盛制藥有限公司），每次口服0.2 g，每天3次。必要時(shí)輸血治療。

2.2研究組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上給予健脾益腎、氣血雙補(bǔ)中藥治療，方選益氣補(bǔ)血湯，處方：黃芪、熟地黃各20 g，黨參、茯苓、枸杞子各15 g，女貞子、補(bǔ)骨脂、菟絲子各12 g，白術(shù)、冬蟲(chóng)夏草各10 g，樹(shù)舌靈芝5 g。每天1劑，以水煎煮，分3次溫服。

2組患者均連續(xù)治療8周。

3　觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1觀察指標(biāo)①Hb：2組分別于治療前與治療后7、14、21、28、35、42、49、56天分別抽取靜脈血對(duì)Hb進(jìn)行檢測(cè)。②外周血細(xì)胞免疫指標(biāo)：對(duì)2組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群（CD3，CD4，CD8，CD4/CD8）、自然殺傷（NK）細(xì)胞水平進(jìn)行檢測(cè)和比較。③不良反應(yīng)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，記錄2組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS10.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4　治療結(jié)果

4.12組治療前后Hb水平比較見(jiàn)表1。對(duì)照組治療后各時(shí)段的Hb水平與治療前相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組自治療21天起的Hb水平均較治療前提高（P＜0.05）；2組Hb水平在治療前、治療7天以及治療14天時(shí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療21、28、35、42、49以及56天后，研究組的Hb水平均較對(duì)照組增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1　2組治療前后Hb水平比較（±s）　g/L

表1　2組治療前后Hb水平比較（±s）　g/L

與同組治療前比較，①P＜0.05

組別研究組對(duì)照組t值 P值治療前83.2±18.6 84.2±18.4 0.897 0.102治療7天85.2±18.9 85.0±18.7 0.963 0.098治療14天89.3±18.7 85.0±18.8 1.573 0.061治療21天93.4±18.4①85.2±18.3 2.013 0.047治療28天93.6±18.4①85.4±18.4 2.008 0.048治療35天94.4±18.6①85.8±18.7 2.025 0.046治療42天94.9±18.5①86.0±18.6 1.997 0.049治療49天95.6±18.2①86.4±18.3 2.039 0.044治療56天99.2±19.0①89.8±18.8 2.114 0.039

4.22組治療前后外周血T細(xì)胞水平比較見(jiàn)表2。治療前，2組CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞水平和CD4/CD8值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組CD3、CD4、CD8和NK細(xì)胞水平均較治療前升高，CD4/CD8值較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組各指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.32組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見(jiàn)表3。2組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)以血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)癥狀為主，組間比較，研究組各項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率均較對(duì)照組有所減少或一致，差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　2組治療前后外周血T細(xì)胞水平比較（±s）

表2　2組治療前后外周血T細(xì)胞水平比較（±s）

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組別研究組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD3（%）68.25±5.15 73.21±6.09①②69.14±10.34 67.25±5.82 CD4（%）38.33±7.36 47.87±8.29①②37.72±12.68 35.44±4.62 CD8（%）23.56±3.78 27.67±2.83①②24.05±4.64 24.18±2.76 CD4/CD8 1.61±1.03 1.34±0.92①②1.59±1.05 1.48±0.73 NK細(xì)胞（%）30.51±5.43 37.33±8.61①②30.69±7.85 31.93±5.13

表3　2組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　　例（%）

5　討論

目前對(duì)于CRA的治療主要包括紅細(xì)胞懸液輸注、EPO應(yīng)用以及鐵劑治療。EPO是近年來(lái)應(yīng)用較為廣泛的藥物，其彌補(bǔ)了輸血療法的缺陷，具有持續(xù)平穩(wěn)地升高Hb值、耐受性良好以及操作較簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，但有研究表明大部分患者在治療4周后起效［4］，作用效果較慢，臨床療效有限。而對(duì)于EPO拮抗患者的治療僅推薦對(duì)癥治療及根據(jù)癥狀輸血，療效欠佳，因此尋求更加安全有效的治療方法成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)“腫瘤相關(guān)性貧血”的記載，根據(jù)臨床癥狀和體征，可歸屬于中醫(yī)學(xué)的痰勞、虛損、血虛等疾病范疇，其發(fā)病多與飲食失調(diào)、勞倦思慮過(guò)度、脾胃損傷導(dǎo)致氣血生化不足，或因其他病因所致脾胃、氣血、陰陽(yáng)受損等有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本，脾胃功能受損則可致水谷精微腐熟、運(yùn)化的過(guò)程失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致氣血生成不足，表現(xiàn)出面色蒼白、神疲乏力、頭暈等血虛癥狀。另一方面，腎為先天之本，其儲(chǔ)存之精氣具有化生元?dú)?，促進(jìn)脾胃運(yùn)化水谷精微于心、并化赤為血之功，因此脾、腎兩臟在氣血生化過(guò)程中有著不可忽視的地位。由此可見(jiàn)，治療CRA時(shí)應(yīng)著重調(diào)補(bǔ)脾胃，使氣血生化有源，同時(shí)也要注意補(bǔ)益腎氣，固本存精。

本研究基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論，運(yùn)用健脾益腎、氣血雙補(bǔ)法對(duì)EPO拮抗的CRA患者進(jìn)行治療，方中以茯苓、白術(shù)健脾燥濕，女貞子、枸杞子、補(bǔ)骨脂、菟絲子補(bǔ)益肝腎，并加黃芪、黨參、冬蟲(chóng)夏草健脾補(bǔ)氣，樹(shù)舌靈芝、熟地黃滋陰補(bǔ)血，諸藥合用，共奏健脾益腎、氣血雙補(bǔ)之效。

本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)對(duì)癥治療的對(duì)照組患者比較，應(yīng)用健脾益腎、氣血雙補(bǔ)法聯(lián)合西藥治療的研究組患者在治療21天后Hb水平即有顯著增長(zhǎng)，且在治療過(guò)程中持續(xù)維持較高水平，在治療21、28、35、42、49以及56天均高于對(duì)照組，提示該法能快速有效地提高Hb水平，且療效持續(xù)，可彌補(bǔ)常規(guī)對(duì)癥治療療效快、但作用時(shí)間短的缺點(diǎn)。其次，T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)作為腫瘤患者細(xì)胞免疫狀況的檢測(cè)指標(biāo)，其檢測(cè)結(jié)果對(duì)判斷腫瘤的發(fā)展和預(yù)后有著重要的作用，而NK細(xì)胞是對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性和殺傷性的細(xì)胞，其活性水平是研究腫瘤免疫功能的重要指標(biāo)［5］。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后CD3、CD4、CD8和NK細(xì)胞水平均升高，CD4/CD8值降低，與對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示研究組患者的機(jī)體免疫功能有明顯提高，并對(duì)提高NK細(xì)胞活性有積極的作用，有利于腫瘤的治療。而在不良反應(yīng)方面，雖然研究組各種程度不良反應(yīng)的發(fā)生率均較對(duì)照組患者有所減少或一致，但差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

由此，筆者認(rèn)為健脾益腎、氣血雙補(bǔ)法聯(lián)合西藥治療能有效提高EPO拮抗的CRA患者的Hb水平，改善機(jī)體免疫功能，并對(duì)減少治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定的作用。

［1］薛曉弘.重組人促紅細(xì)胞生成素在腫瘤相關(guān)性貧血中的臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（10）：30-32.

［2］董志強(qiáng)，任秀梅，杜更全，等.促紅細(xì)胞生成素治療腫瘤相關(guān)性貧血的療效觀察［J］.河北醫(yī)藥，2013，35（3）：388-389.

［3］Bohlius J，Wilson J，Seidenfeld J，et al.Recombinant human erythropoietins and cancer patients：updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients［J］. J NatlCancer Inst，2006，98（10）：708-714.

［4］Gascn P，Almenrez J，ArtalA，et al.Managenment of lung cancer-associated anaemia： the Spanish Lung Cancer Anaemia Survey［J］.Clin Transl Onco，2011，13（5）：328-334.

［5］魏瑋，高勇，王理偉，等.細(xì)胞免疫狀況與腫瘤相關(guān)性貧血患者生活質(zhì)量的關(guān)系［J］.腫瘤，2010，30（5）：406-409.

（責(zé)任編輯：吳凌）

Clinical Study on Integrated Chinese and Western Medicine for Cancer Related Anemia of Erythropoietin Antagonism

FU Yang，YUN Qiang，ZHU Xueming

Objective：To observe the effect and safety of integrated Chinese and western medicine for patients with cancer related anemia（CRA）of Erythropoietin（EPO）antagonism.Methods：Selected 60 cases of patients with CRA of EPO antagonism as research objects，and divided into the research group and the control group，30 cases in each group.The research group was given the therapy of strengthening spleen and nourishing kidney and tonifying qi-blood combined with Ferrous Fumarate granules，meanwhile the control group was given therapy of Ferrous Fumarate granules.The patients in both groups were all treated for 8 weeks.Compared level changes of hemoglobin（Hb），subpopulations of T lymphocytes（CD3，CD4，CD8，CD4/CD8）and Natural killer（NK）cells，and adverse response during treatment in two groups.Results：Compared Hb levels before therapy，7 days and 14 days after therapy between the two groups，there were no statistical significance（P＞0.05），while 21 days，28，35，42，49 and 56 days after treatment，Hb levels were increased obviously in the research group，the differences between the two groups being statistically significant（P＜0.05）.After treatment，levels of CD3，CD4，CD8 and NK cells in the research group were increased，CD4/CD8 level was decreased（P＜0.05 compared with before treatment）.Comparing levels of CD3，CD4，CD8，CD4/CD8 and NK cells between the two groups，the differences were significant（P＜0.05）.Ⅰ～Ⅱ andⅢ～Ⅳ adverse reaction rates in the research group were all lower than those in the control group，but there being no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion：Integrated Chinese and Western medicines not only can increase Hb levels of patients with CRA of EPO antagonism，improve body immunologic function，but also have a certain effect on reduce adverse reaction rate during treatment.

Cancerrelatedanemia（CRA）； Erythropoietin（EPO）； IntegratedChineseandwesternmedicines；Hemoglobin；Subpopulations of T lymphocytes；Natural killer（NK）cells

R730

A

0256-7415（2016）09-0150-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.09.068

2016-05-20

付烊（1979-），女，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)治療腫瘤。