乳腺癌超聲診斷現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

徐樂綜述，何琳審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院超聲科，重慶401331）

乳腺癌超聲診斷現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

徐樂綜述，何琳審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院超聲科，重慶401331）

乳腺腫瘤；超聲檢查；分子生物學(xué)；綜述

乳腺癌作為女性健康的一大殺手，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷上升，特別是在一些發(fā)展中國家，隨著人們經(jīng)濟(jì)水平的提高及社會工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快，乳腺癌的發(fā)病率及危害程度僅次于宮頸癌［1］。如何戰(zhàn)勝這一疾病早已成為醫(yī)學(xué)界的期待與共識，因而對該病的早期診治則顯得尤為重要。乳腺超聲因其操作簡便、定位準(zhǔn)確、可重復(fù)性好、無檢查盲區(qū)等諸多優(yōu)點(diǎn)，已成為我國目前臨床乳腺癌檢查的首選影像學(xué)方法之一，而且隨著超聲醫(yī)生診斷能力的不斷提高及超聲技術(shù)的發(fā)展創(chuàng)新，乳腺超聲在早期發(fā)現(xiàn)及診斷乳腺癌方面的靈敏度和準(zhǔn)確性不斷提升。目前，乳腺癌的影像學(xué)研究已向其他更深領(lǐng)域邁進(jìn)，如乳腺癌超聲表現(xiàn)在一定程度上可反映其病理學(xué)分型或癌腫的分子生物學(xué)表達(dá)情況。大量科學(xué)研究表明，乳腺癌的超聲特征與其分子生物學(xué)之間存在一定相關(guān)性。目前乳腺癌的分子生物學(xué)研究指標(biāo)主要有雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體-2（CerbB-2）等，這些生物學(xué)標(biāo)記物決定了乳腺癌的行為特征，行為特征又在一定程度上決定了乳腺癌的形態(tài)學(xué)改變，從而奠定了疾病的超聲成像基礎(chǔ)，決定了乳腺癌的超聲影像學(xué)特征。本文就乳腺癌超聲診斷技術(shù)的現(xiàn)狀及乳腺癌超聲聲像圖特征與分子生物學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1　二維超聲成像技術(shù)

二維超聲成像是超聲診斷學(xué)的基礎(chǔ)，可清晰獲得人體組織器官的斷層圖像，觀察臟器的形態(tài)特點(diǎn)、解剖層次、動態(tài)變化及毗鄰關(guān)系。在乳腺癌的診斷中，二維超聲可獲取癌腫的形態(tài)大小、邊界特點(diǎn)、內(nèi)部及后方回聲特點(diǎn)等信息，是定性診斷病變良、惡性的基本條件。在乳腺病變中，超聲發(fā)現(xiàn)微小鈣化常提示病變?yōu)閻盒缘母怕瘦^大。近年來出現(xiàn)的螢火蟲成像技術(shù)，使得病灶內(nèi)微鈣化的顯示明顯增強(qiáng)，并提高了超聲對其檢出率，使超聲診斷乳腺疾病良惡性的準(zhǔn)確率大大提高，尤其對于50歲以上中老年乳腺疾病患者惡性乳腺疾病的檢出大有益處［2］。螢火蟲成像技術(shù)對乳腺惡性病變的早期診斷作用不容小覷，這一技術(shù)值得在超聲儀器上安裝使用。

高頻二維灰階超聲對具有典型征象的乳腺惡性腫瘤較易診斷，對不典型乳腺癌的診斷仍存在一定的漏診及誤診，因此，必須結(jié)合多種超聲成像技術(shù)對病變進(jìn)行綜合分析與判斷。

2　多普勒超聲技術(shù)

多普勒超聲包括彩色多普勒血流顯像（CDFI）、能量多普勒（CDE）及頻譜多普勒。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展創(chuàng)新，多普勒聯(lián)合二維常規(guī)超聲診斷乳腺惡性病變的準(zhǔn)確性、敏感度等不斷提高［3］。

2.1CDFI由于癌腫滋養(yǎng)血管的生成早于其形態(tài)學(xué)改變，故CDFI可通過查看病灶內(nèi)部及癌腫周圍的血流信號，評估癌腫誘發(fā)的新生滋養(yǎng)血管數(shù)目，進(jìn)而對腫塊的生物學(xué)性質(zhì)做出早期判斷。乳腺惡性腫塊的血流多以中央型及穿入型為主或二者混合，而良性腫瘤多數(shù)缺乏血供或僅有微弱的血流信號。Shaheen等［4］的研究進(jìn)一步證明了這一結(jié)論。但因CDFI有諸多限制因素，如受血流與聲束夾角的大小、血流速度的快慢及檢測部位的深淺等多方面因素的影響，易導(dǎo)致一些細(xì)小血管和低速血流信息的遺失；同時(shí)，生物學(xué)行為相異的腫瘤血流信號特點(diǎn)在一定程度上存在重疊性，易造成假性結(jié)果，故需要聯(lián)合其他聲像圖特點(diǎn)進(jìn)行總體分析判斷。

2.2CDECDE又稱功率多普勒。其信號的色彩和亮度代表多普勒能量的大小，與紅細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)，不受血流與聲束夾角大小的影響，優(yōu)化了信噪比和血流顯示的敏感度，大大提高了超聲定性診斷病變性質(zhì)的能力。但其缺點(diǎn)是無法區(qū)分血管的性質(zhì)及其流速和方向。在CDE上，乳腺癌血流供應(yīng)情況以穿入型居多，中央型血管也較常見，在腫塊內(nèi)部呈扭曲狀或“蛇行”走形，這一技術(shù)大大提高了微小血管的顯示率，其診斷精確性及特異度均較好［5］。

2.3頻譜多普勒頻譜多普勒克服了CDE不能顯示血流方向、速度和性質(zhì)及易產(chǎn)生運(yùn)動偽差等缺點(diǎn)，可定量得到病灶內(nèi)一些血流動力學(xué)參數(shù)，主要包括阻力指數(shù)（RI）和收縮期峰值速度（PSV）。通常認(rèn)為，RI＞0.70、PSV＞20 cm/s時(shí)，腫瘤的惡性可能性極大，但在乳腺主要供血動脈-胸外側(cè)動脈中則認(rèn)為，RI明顯降低（RI＜0.6），提示腫瘤具有惡性侵襲性的可能性較大［6-7］。

乳腺惡性腫瘤的新生滋養(yǎng)血管管徑大小不一，蜿蜒迂曲，常聚集于腫塊周圍或經(jīng)由腫塊內(nèi)部穿過，且血管之間常形成動靜脈瘺或盲端靜脈，結(jié)合以上3種技術(shù)并以二維超聲為基礎(chǔ)，可為乳腺腫塊的生物學(xué)行為評估提供參考和依據(jù)。

3　超聲造影

超聲造影技術(shù)又稱對比超聲成像，是指通過外周靜脈、心導(dǎo)管或通過口服、灌腸或陰道注入等途徑，使造影劑進(jìn)入血管等人體腔道并產(chǎn)生強(qiáng)烈回聲對比效果的技術(shù)。這一技術(shù)克服了多普勒超聲對微小血流信號顯示不敏感的缺點(diǎn)，并且隨著造影劑的不斷發(fā)展創(chuàng)新，允許超聲在低機(jī)械指數(shù)下實(shí)時(shí)對乳腺病變進(jìn)行檢查，更詳實(shí)地反映病灶內(nèi)血流供應(yīng)與灌注情況，為病變的定性提供更詳實(shí)可靠的證據(jù)；同時(shí)，對比超聲成像又能提高超聲對惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及乳腺區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷［8］，還能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行靶向無創(chuàng)治療，這一治療有賴于微泡連接或包裹治療基因和藥物靶向?qū)塍w內(nèi)病灶處［9］。目前超聲造影主要通過定性及定量分析方法判斷乳腺病變的性質(zhì)。

3.1定性分析定性分析主要包括病灶的增強(qiáng)程度、病變區(qū)有無灌注缺損、病變范圍的強(qiáng)化方式及其增強(qiáng)是否均勻、病灶周邊有無穿入型或放射狀血管等。病灶增強(qiáng)程度較高且強(qiáng)化不均勻，同時(shí)強(qiáng)化呈向心性，病灶邊界與周圍正常組織分界不清，多提示為惡性病變，如病變周圍出現(xiàn)放射狀及穿入型血管，則高度提示為惡性；良性病變則表現(xiàn)為病灶強(qiáng)化程度輕且較均勻，病灶邊界較清晰，強(qiáng)化方式呈中心向外周強(qiáng)化［10-11］。定性分析可以很好地區(qū)分乳腺良惡性病變，但良惡性之間也存在一定的重疊。Huber等［12］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺纖維腺瘤伴瘤內(nèi)上皮細(xì)胞增生活躍時(shí)，其強(qiáng)化程度可能會與惡性腫瘤性病變存在重疊，這就限制了以強(qiáng)化程度為基礎(chǔ)區(qū)分病變性質(zhì)的診斷效用。同樣，一些少血供的惡性病變?nèi)绲图墑e的導(dǎo)管原位癌則可能被誤診為良性病變。

3.2定量分析定量分析是采用儀器自配的軟件系統(tǒng)，以時(shí)間-強(qiáng)度曲線作為分析對象得到一系列參數(shù)指標(biāo)，一般包括達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度、曲線上升斜率、曲線下降斜率及曲線下面積等，通過這些指標(biāo)來定量分析病變的良惡性，也有根據(jù)感興趣區(qū)內(nèi)不同點(diǎn)的時(shí)間參數(shù)的大小得到時(shí)間參數(shù)彩色圖來區(qū)分乳腺良惡性病變［13］。乳腺惡性病變的聲學(xué)造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線多呈現(xiàn)為“快上慢下”類型，快速上升的斜率較大，曲線達(dá)到峰值的強(qiáng)度較高，達(dá)到峰值的時(shí)間早于其他病變；而良性病變的聲學(xué)造影曲線則與其相反，多表現(xiàn)為緩慢上升、快速下降。雖然有研究表明定量分析參數(shù)可有效區(qū)分乳腺良惡性病變［14］，但其診斷效能仍低于定性分析［11］，且目前還需制訂一個(gè)規(guī)范統(tǒng)一的定量分析標(biāo)準(zhǔn)用以診斷乳腺病變的生物學(xué)特性。

近年來，隨著3D超聲及聲學(xué)造影劑的不斷發(fā)展，聲學(xué)造影在臨床疾病診斷中的應(yīng)用不斷廣泛化，這一技術(shù)在未來醫(yī)學(xué)診療過程中將發(fā)揮不可替代的作用。同時(shí)，為了進(jìn)一步提高聲學(xué)造影技術(shù)對疾病的診療效用，可進(jìn)一步研究乳腺病變的超聲造影強(qiáng)化特點(diǎn)與組織病理及生物學(xué)之間的關(guān)系或不同種類乳腺癌之間的強(qiáng)化方式的異同，也可制訂一個(gè)造影劑使用標(biāo)準(zhǔn)，使超聲造影診斷病變的敏感度達(dá)到最優(yōu)。

4　超聲彈性成像

超聲彈性成像以一種全新視角——組織硬度診斷乳腺病變的良惡性，這一技術(shù)的出現(xiàn)使超聲診斷乳腺病變的特異度大大提高，且有助于乳腺惡性病變的早期診斷。其成像方法主要包括應(yīng)變彈性成像、橫波彈性成像及聲脈沖輻射力彈性成像（ARFI）。

4.1應(yīng)變彈性成像應(yīng)變彈性成像通過對探頭進(jìn)行連續(xù)垂直加壓-放松，實(shí)時(shí)計(jì)算組織硬度，進(jìn)而在B型模式圖像上疊加偽彩來顯示組織的硬度信息。最初彈性成像的臨床應(yīng)用是通過5分法評估乳腺病變的良、惡性，之后經(jīng)過對評分法的不斷改進(jìn)，提出了改良8分評估法，使彈性成像診斷乳腺疾病性質(zhì)的準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高。雖然彈性成像還沒有在常規(guī)臨床中普遍應(yīng)用，但其在乳腺癌的檢查診斷中已具有明顯優(yōu)勢。也有學(xué)者提出了彈性應(yīng)變率比值法［15］，并在臨床實(shí)踐中證明了這一方法對淺表器官尤其是乳腺疾病的定性診斷具有極大的臨床價(jià)值。

4.2橫波彈性成像橫波彈性成像是通過測量組織中垂直于推動脈沖軸線的橫波的波速進(jìn)而對組織的軟硬度進(jìn)行定量分析。橫波傳播的波速越快，表示組織越硬。陳曉燕等［16］利用橫波彈性成像得到的乳腺良性病變的最大彈性模量值和平均值均顯著低于乳腺惡性病變；且有學(xué)者證明，應(yīng)用彈性模量平均值為40.08kPa時(shí)，其診斷病變生物學(xué)特性的敏感度為57.01%，特異度為92.20%；但是當(dāng)應(yīng)用彈性模量最大值為60.12kPa時(shí)，其診斷乳腺病變生物學(xué)性質(zhì)的敏感度為90.50%，特異度為88.30%［17］。周建橋［18］認(rèn)為，在判斷病變的生物學(xué)特性中彈性模量最大值的意義更大。但本文作者認(rèn)為，應(yīng)綜合考慮彈性模量的上述2個(gè)量值，以減少對病變的漏診及誤診。

4.3ARFI近來新出現(xiàn)的ARFI技術(shù)屬于振動彈性成像的一種，這一技術(shù)較少依賴操作者，避免了主觀影響造成的誤差。ARFI技術(shù)包括聲觸診組織定性成像和聲觸診組織定量成像技術(shù)，前者可直觀反映組織彈性強(qiáng)度，后者通過剪切波速度間接反映組織彈性大小。自ARFI技術(shù)出現(xiàn)以來，人們對其在疾病診療過程中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了證實(shí)。國外有學(xué)者研究表明，良性病變的剪切波速明顯低于惡性病變，并指出這一技術(shù)有較高的診斷準(zhǔn)確性，可減少不必要的組織穿刺活檢［19-20］。同時(shí)，國內(nèi)張露等［21］也對該技術(shù)進(jìn)行了研究，提示ARFI比常規(guī)超聲在診斷乳腺良、惡性腫塊方面的敏感度及陽性預(yù)測值等均高。

在實(shí)際臨床操作中，應(yīng)將ARFI與二維及彩色多普勒超聲相結(jié)合，優(yōu)勢互補(bǔ)，綜合判斷分析，無法定論時(shí)需進(jìn)一步行核心穿刺病理組織活檢，以進(jìn)一步提高超聲對乳腺病變的診斷精確性。

5　三維超聲

三維超聲成像是將一組按規(guī)律采集的二維圖像進(jìn)行模數(shù)轉(zhuǎn)換后存儲，并對圖像間隔進(jìn)行后處理形成立體數(shù)據(jù)庫，從而得到三維圖像的一種計(jì)算機(jī)技術(shù)。該技術(shù)可以立體顯示病變的大小、形態(tài)特征及其與鄰近正常組織的空間關(guān)系，同時(shí)可對各個(gè)斷面進(jìn)行重建，有效補(bǔ)充了二維超聲的不足，為腫瘤的診斷、穿刺引導(dǎo)、確定手術(shù)方案和選擇手術(shù)路徑及術(shù)后放化療效果評估等提供了形態(tài)學(xué)的直觀依據(jù)［22］。隨著超聲斷層顯像技術(shù)的不斷發(fā)展，三維超聲成像能提供多個(gè)任意切面的平行斷面信息，對于冠狀面或其他切面乳腺癌三維空間特征的觀察具有獨(dú)特的優(yōu)勢［23］。三維超聲圖像上乳腺癌的典型表現(xiàn)是：腫塊邊緣的成角和毛刺征、腫塊周圍的“太陽征”及腫塊周圍回聲界面的不完整性?！疤栒鳌边@一說法在某種程度上類似于“匯聚征”，而周世崇等［24］認(rèn)為二者存在明顯不同，并證明“太陽征”診斷乳腺癌的特異性和陽性預(yù)測值均較高。而本文作者認(rèn)為，“匯聚征”對于乳腺癌的定性診斷也具有重要價(jià)值，且有研究證實(shí)了這一結(jié)論［23］，尤其對早期乳腺癌的診斷具有重要臨床意義。

三維超聲除顯示腫物冠狀面成像信息外，還結(jié)合三維多普勒超聲能更清晰地顯示病變內(nèi)部及其周圍的血管情況，為乳腺腫塊的鑒別診斷提供更多的有效參考。三維多普勒超聲包括三維彩色多普勒成像和三維血管能量成像，二者可立體顯示腫塊血管的分布及走行，且后者可達(dá)到“血管造影”的效果，大大提高了超聲診斷乳腺腫塊良惡性的準(zhǔn)確性。

隨著新技術(shù)的不斷融入，三維超聲成像技術(shù)可提供更多關(guān)于乳腺腫瘤的信息，如不規(guī)則體積測量技術(shù)，可精確測算腫瘤的實(shí)際體積，為術(shù)前腫瘤形態(tài)和大小的評估、術(shù)后患者的隨訪及新輔助化療的療效評價(jià)提供重要的參考數(shù)據(jù)。謝波等［25］于2012年提出準(zhǔn)靜態(tài)三維超聲彈性成像技術(shù)，這一新技術(shù)大大提高了常規(guī)超聲的診斷特異度［26］，并克服了二維彈性成像的局限性，可多方位、多視角形象觀察病變，為病變的診斷提供了更多的信息，但其在臨床中的應(yīng)用有待進(jìn)一步擴(kuò)大。

6　分子生物學(xué)指標(biāo)與超聲

腫瘤細(xì)胞的生成與生長受體內(nèi)一系列基因的調(diào)控，目前在預(yù)測乳腺腫瘤生物學(xué)行為的幾個(gè)代表基因中，學(xué)術(shù)界較為認(rèn)可的是ER、PR及CerbB-2。這些基因的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。ER、PR表達(dá)陽性的乳腺癌患者，癌細(xì)胞分化較好，內(nèi)分泌激素治療效果好，預(yù)后較ER、PR表達(dá)陰性者好。Kim等［27］和王陽等［28］的研究數(shù)據(jù)表明，ER、PR的表達(dá)與內(nèi)分泌治療效果存在密切關(guān)系，當(dāng)二者同時(shí)呈陽性表達(dá)時(shí)，有效率大約為60%；二者均表達(dá)陰性時(shí)，其治療有效率僅有約5%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在浸潤性乳腺癌患者ER、PR及CerbB-2三基因的表達(dá)中，ER基因的陰性表達(dá)是導(dǎo)致患者5年生存率降低的最關(guān)鍵因素［29］。因此，ER基因在乳腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和患者的治療及預(yù)后評估方面起重要作用。CerbB-2是控制乳腺癌發(fā)生、發(fā)展重要的原癌基因，位于乳腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜中，CerbB-2基因的過度表達(dá)與腫瘤的惡性程度、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)及患者預(yù)后呈正相關(guān)，甚至可以作為評估乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測因子［30-31］。不同生物學(xué)行為的腫瘤其病理形態(tài)學(xué)改變不同，這就為超聲根據(jù)腫瘤的聲像圖特征預(yù)測其惡性程度及判斷患者預(yù)后等奠定了基礎(chǔ)。

國內(nèi)外的一些研究提示，ER、PR和CerbB-2的表達(dá)與乳腺腫瘤的形態(tài)大小、內(nèi)部回聲及后方聲影、血流信息和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等存在一定的相關(guān)性，但是不同的研究之間尚存在一定的異質(zhì)性，而且在一些條件有限的基層醫(yī)院，因醫(yī)療水平及就診患者經(jīng)濟(jì)水平的限制，超聲在乳腺癌患者的診療過程中更是發(fā)揮著舉足輕重的作用。因此，研究乳腺癌超聲聲像圖特征與其生物學(xué)標(biāo)記物之間的關(guān)系顯得尤為重要。通過進(jìn)行這一研究，可進(jìn)一步提高超聲診斷乳腺癌的準(zhǔn)確性及臨床有創(chuàng)檢查（如核心穿刺）的診斷陽性率，為評估患者預(yù)后及腫瘤侵襲性大小提供重要的參考信息，尤其在一些無法進(jìn)行免疫標(biāo)志物監(jiān)測及病理檢查的基層醫(yī)院，該研究的開展具有重要意義。

綜上所述，超聲在乳腺疾病的診斷與治療過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用，應(yīng)將各種超聲診斷技術(shù)相結(jié)合，進(jìn)一步提高超聲診斷乳腺疾病的診斷正確率。同時(shí)，研究乳腺癌超聲聲像圖特征及其與生物學(xué)標(biāo)志物之間的關(guān)系，可為評估患者預(yù)后及臨床治療工作的開展提供重要的參考信息。

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（2016-05-12）