重度宮腔粘連術(shù)后預(yù)防再粘連的方法研究進(jìn)展*

蒙思林綜述，袁　瑞審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

·綜述·

重度宮腔粘連術(shù)后預(yù)防再粘連的方法研究進(jìn)展*

蒙思林綜述，袁瑞△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

子宮疾??；粘連；手術(shù)后期間；宮腔鏡；宮內(nèi)避孕器；綜合療法；預(yù)后；重度宮腔粘連；綜述

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）也稱為Asherman綜合征，1894年首次被Fritsch描述［1］，其主要臨床癥狀為月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)、不孕、復(fù)發(fā)流產(chǎn)、周期性腹痛等。近年來，由于人工流產(chǎn)手術(shù)等宮腔操作增多，粘連的發(fā)病率有增加趨勢。宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)（transcervical resection of adhesions，TCRA）是目前治療IUA最有效的手術(shù)治療方法，但手術(shù)僅能恢復(fù)宮腔形態(tài)，較輕中度IUA而言，重度IUA術(shù)后復(fù)發(fā)率高，易出現(xiàn)再次粘連，治療效果差。如何有效預(yù)防再粘連，提高妊娠率是治療的難點(diǎn)所在。目前重度IUA術(shù)后預(yù)防再粘連的方法繁多，療效不一。本文對各類常見預(yù)防宮腔再粘連方法及療效進(jìn)行綜述。

1　術(shù)前預(yù)處理子宮內(nèi)膜

術(shù)前予以大劑量雌激素預(yù)處理子宮內(nèi)膜，可使瘢痕軟化、內(nèi)膜組織增生，有助于術(shù)中分辨殘留的正常內(nèi)膜組織，利于手術(shù)操作，避免和（或）減少因手術(shù)導(dǎo)致的二次粘連。有研究表明，術(shù)前予以大劑量雌激素［補(bǔ)佳樂（戊酸雌二醇片）每天9 mg，口服，連用3個(gè)月］預(yù)處理子宮內(nèi)膜，術(shù)后再次以大劑量雌激素人工周期促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)、球囊+幾丁糖預(yù)防再粘連、每個(gè)月定期復(fù)查宮腔鏡，月經(jīng)恢復(fù)正?；蚧菊Ｕ哒?8.3%（53/60），再粘連率為15.0%（9/60），與術(shù)前無大劑量雌激素預(yù)處理組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［2］。但是目前雌激素預(yù)處理的相關(guān)高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，難以說明其有效性及真實(shí)性，還需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步論證分析。

2　激素加輔助藥物治療

傳統(tǒng)IUA的治療提倡TCRA是前提，物理屏障是關(guān)鍵，雌激素促修復(fù)是重點(diǎn)，三則缺一不可。由此可見，激素治療起到舉足輕重的作用。Chen等［3］研究表明，重度IUA患者術(shù)前子宮內(nèi)膜顯微鏡下表現(xiàn)為血管狹窄、閉合，子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞腫脹、間質(zhì)水腫等缺氧改變，以及大量成纖維細(xì)胞聚集。術(shù)后予以大劑量雌激素治療3個(gè)月，再次取子宮內(nèi)膜觀察顯示有大量新生血管生成，子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)缺氧改變明顯好轉(zhuǎn)，成纖維細(xì)胞較術(shù)前減少。常亞杰等［4］對28例重度IUA患者術(shù)后使用圓形節(jié)育器為物理屏障，予以補(bǔ)佳樂9 mg/d行3個(gè)月人工周期促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)，術(shù)前平均子宮內(nèi)膜厚度為（3.57± 0.82）mm，大劑量激素治療3個(gè)月后平均子宮內(nèi)膜厚度為（5.61±0.46）mm，再次粘連率為28.6%（8/28），與激素治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示雌激素治療能夠改善重度IUA的預(yù)后。但楊茜［5］將重度IUA患者根據(jù)術(shù)后服用不同劑量補(bǔ)佳樂分為2、4、6、8 mg四組，均使用球囊+透明質(zhì)酸鈉+節(jié)育器為物理屏障，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查宮腔鏡，其再粘連率分別為72.7%、83.3%、79.3%、67.9%，月經(jīng)恢復(fù)好轉(zhuǎn)率分別為72.7%、83.3%、55.2%、60.7%，治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示雌激素劑量可能與預(yù)后無明顯關(guān)系，或大劑量雌激素不能明顯改善重度IUA的預(yù)后。有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大劑量雌激素環(huán)境可加劇兔子宮內(nèi)膜纖維化［6］。因此，目前重度IUA中對于雌激素的使用劑量具有爭議。研究發(fā)現(xiàn)，重度IUA術(shù)后通過各種輔助治療方法即使恢復(fù)正常宮腔形態(tài)，但因其內(nèi)膜薄，容受性低，導(dǎo)致妊娠率低下。大劑量雌激素聯(lián)合阿司匹林可明顯改善重度IUA術(shù)后子宮的血液循環(huán)、子宮內(nèi)膜形態(tài)，增加子宮內(nèi)膜厚度（排卵期子宮內(nèi)膜厚度可達(dá)10 mm）和A型子宮內(nèi)膜比例，提高妊娠率，且作用效果與劑量無明顯關(guān)系，小劑量阿司匹林即可［7-8］。也有學(xué)者對重度IUA患者術(shù)后給予中等劑量雌激素+節(jié)育器配合養(yǎng)血通絡(luò)、補(bǔ)腎填精等中藥治療，術(shù)后3個(gè)月再粘連率為10.0%（3/30）［9］，治愈率為90.0%。提示中西醫(yī)結(jié)合不失為改善重度IUA預(yù)后的可行方法之一。

3　物理屏障

3.1宮內(nèi)節(jié)育器節(jié)育器體積小，隔離作用弱，可引起無菌性炎癥，周邊甚至中間可再次形成粘連［10］，不利于重度粘連的愈合。喬琳等［11］研究表明，重度IUA患者行TCRA后，宮腔內(nèi)根據(jù)不同粘連類型、不同粘連面積放置不同種類節(jié)育器，甚至放入2枚，以戊酸雌二醇10mg/d促內(nèi)膜修復(fù)，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查宮腔鏡發(fā)現(xiàn)100.0%（15/15）再粘連，其中有5例仍然為重度粘連。說明單獨(dú)使用節(jié)育器預(yù)防重度IUA效果差。

3.2球囊導(dǎo)尿管球囊體積大，能夠?qū)m腔面充分隔離開，較使用節(jié)育器預(yù)防粘連效果好。申愛榮等［12］將120例重度IUA患者分為放環(huán)組與球囊配合環(huán)組，術(shù)后均給予玻璃酸鈉宮腔注射、雌激素人工周期治療，再粘連率分別為32.8%（20/61）、16.9%（10/59），月經(jīng)改善率分別為85.2%（52/61）、96.6%（57/59），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；妊娠率分別為42.2%、46.6%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.613）。但應(yīng)注意球囊放置時(shí)間過久或注水量過大可引起內(nèi)膜面受壓，影響血液循環(huán)，而且有引起感染風(fēng)險(xiǎn)、不利于內(nèi)膜修復(fù)、有出現(xiàn)宮頸松弛的可能［13］。

3.3羊膜羊膜來源于滋養(yǎng)細(xì)胞，抗原性低，同時(shí)具有免疫抑制活性。在預(yù)防再粘連過程中兼有機(jī)械屏障作用和多種生物活性，可表達(dá)多種生長因子，抑制炎癥和促新生血管形成，抑制纖維化。在重度IUA中，羊膜配合球囊使用其再粘連率為27.2%～92.3%，但復(fù)發(fā)粘連程度多為輕中度；羊膜球囊組較球囊組再粘連率低，新鮮羊膜療效優(yōu)于凍干羊膜；妊娠率、活產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［14-16］。上述研究均為小樣本單中心研究，不能說明羊膜真實(shí)效用。羊膜只提供基質(zhì)，非活細(xì)胞，重度IUA基底膜損傷嚴(yán)重，單純移植羊膜也難以使其完全恢復(fù)，而且存在交叉感染風(fēng)險(xiǎn)。

3.4幾丁糖醫(yī)用幾丁糖不僅具有潤滑、生物屏障功能，還可選擇性促進(jìn)上皮細(xì)胞生長，具有抑制成纖維細(xì)胞、止血、抑制局部血纖維蛋白束生成、抑菌等生物學(xué)特性。但是幾丁糖流動(dòng)性大，若與節(jié)育器合用，再粘連率為66.7% （6/9），與單純使用節(jié)育器預(yù)防再粘連比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［17］。宮腔內(nèi)安置球囊可阻止幾丁糖經(jīng)宮頸口流出，幾丁糖配合球囊預(yù)防再粘連效果優(yōu)于節(jié)育器，術(shù)后再粘連率為14.7%～20.6%，單用球囊再粘連率為50.0%～58.8%，2種方法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［18-19］。

3.5透明質(zhì)酸鈉透明質(zhì)酸鈉可隔離宮腔面，發(fā)揮止血、抑菌、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、調(diào)節(jié)滲透壓等作用，被廣泛用于預(yù)防和減少外科手術(shù)后粘連，但其降解速度快（1～2 d即被降解），不能在粘連形成的關(guān)鍵時(shí)期起作用，且來源于公雞冠或微生物發(fā)酵，有免疫原性［20-21］。重度IUA術(shù)后給予球囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉預(yù)防粘連，再粘連率及妊娠率均約為40.0%，月經(jīng)恢復(fù)正常率為50.0%～71.4%，效果明顯優(yōu)于單用球囊者［21-22］?？紤]到透明質(zhì)酸鈉具有流動(dòng)性且降解吸收快，故有研究者使用降低了流動(dòng)性、增加體內(nèi)存留時(shí)間的自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠預(yù)防中重度IUA，其再粘連發(fā)生率為12.7%（7/55），與不用自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）［23］。

3.6防粘連膜目前IUA常用防粘連膜有聚乳酸防粘連膜和interceed膜，二者均無毒、無刺激，生物相容性好，可被人體降解吸收，前者局部止血效果明顯。余延曉等［24］將73例重度IUA患者分為聚乳酸膜組與IUD組，2個(gè)月后再粘連率分別為39.4%（13/33）、52.5%（21/ 40），月經(jīng)改善率分別為93.9%（31/33）、75.0%（30/40），兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。喬琳等［11］研究表明，術(shù)后以interceed膜包裹節(jié)育器為物理屏障，加以大劑量雌激素促內(nèi)膜修復(fù)，3個(gè)月后復(fù)查宮腔鏡，再次粘連率為52.6%（10/19）。2項(xiàng)研究提示，無論用膜與否，妊娠率均無明顯差異，且均在30.0%以下［11，24］。

4　術(shù)后規(guī)律宮腔鏡復(fù)查

重度IUA患者正常內(nèi)膜組織損傷嚴(yán)重，術(shù)后再粘連發(fā)生率高，若術(shù)后定期行宮腔鏡復(fù)查，不僅能了解宮腔恢復(fù)情況，還能及時(shí)給予非能量器械松解新發(fā)粘連帶，減少能量器械對內(nèi)膜的熱輻射損害，同時(shí)也能降低重復(fù)行宮腔鏡手術(shù)的概率，有效提高重度IUA的預(yù)后［25］。術(shù)后規(guī)律宮腔鏡檢查顯示了其不可代替的有利作用，但是目前對于首次宮腔鏡復(fù)查的時(shí)機(jī)、宮腔鏡復(fù)查的頻率無明確標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者在術(shù)后第5天即行宮腔鏡復(fù)查，清除炎性滲出物、壞死組織和新發(fā)粘連帶，3個(gè)月后平均子宮內(nèi)膜厚度可達(dá)9.0mm，再次宮腔粘連率僅為7.4%（2/27）［26］。

5　小　結(jié)

由于重度IUA致密瘢痕影響雌激素到達(dá)作用部位、基底層損傷重、手術(shù)切割和熱輻射形成再次創(chuàng)傷等原因，造成術(shù)后對雌激素反應(yīng)欠佳。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林取得較滿意療效，提高了子宮內(nèi)膜厚度及A型子宮內(nèi)膜比例，但未報(bào)道妊娠率［7］。目前對雌激素的使用劑量仍存有爭議，因各項(xiàng)研究采用粘連評分系統(tǒng)不一樣，且多聯(lián)合其他輔助治療措施，故對于激素的真實(shí)作用難以評價(jià)；術(shù)后3個(gè)月復(fù)查即使宮腔形態(tài)正常、月經(jīng)恢復(fù)正常，其后的隨訪仍有43.5%患者再發(fā)不同程度粘連。若常規(guī)使用3個(gè)月雌激素治療，停藥后可能再次出現(xiàn)月經(jīng)減少或閉經(jīng)，故重度IUA患者需延長隨訪時(shí)間并且增加雌激素服用時(shí)間［11］；重度IUA治療后排卵期內(nèi)膜厚度明顯薄于正常人，無論采用何種預(yù)防粘連措施，妊娠率、活產(chǎn)率均無明顯提高［9，11，21-22］，這與基底膜損傷重、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞缺損、腺上皮再生困難有關(guān)。從干細(xì)胞角度理解粘連形成機(jī)制為研究者從細(xì)胞水平尋找新的治療方法提供了契機(jī)，但是，由于操作復(fù)雜、倫理問題、致瘤風(fēng)險(xiǎn)等原因，雖偶有單個(gè)臨床治療成功案例報(bào)道，但目前仍多為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)性研究，還有待繼續(xù)探索和反復(fù)論證［27］?？傊?，重度IUA的治療效果不甚滿意，臨床上應(yīng)以預(yù)防為主，加強(qiáng)對高危宮腔手術(shù)患者的教育宣傳，減少粘連發(fā)生。

［1］Yu D，Wong YM，Cheong Y，et al.Asherman syndrome—one century later［J］.Fertil Steril，2008，89（4）：759-779.

［2］劉愛珍，郭華鋒，郭寶枝，等.大劑量雌激素術(shù)前預(yù)處理在宮腔重度粘連電切術(shù)后預(yù)防宮腔再粘連療效觀察［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2014，35（10）：155.

［3］Chen Y，Chang Y，Yao S.Role of angiogenesis in endometrial repair of patients with severe intrauterine adhesion［J］.Int J Clin Exp Pathol，2013，6（7）：1343-1350.

［4］常亞杰，張祖威，陳玉清.中重度宮腔粘連電切術(shù)后輔以人工周期治療臨床療效觀察［J］.中山大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2013，34（1）：104-108.

［5］楊茜.經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)后戊酸雌二醇應(yīng)用療效分析［D］.長沙：中南大學(xué)，2013.

［6］陳芳，段華，張穎，等.不同水平雌激素在宮腔粘連形成中的作用及相關(guān)機(jī)制［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45（12）：917-920.

［7］池余剛，雷麗，劉祿斌，等.小劑量阿司匹林對于重度宮腔粘連電切術(shù)后子宮內(nèi)膜的影響［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（28）：3944-3946.

［8］Groeneveld E，Lambers MJ，Lambalk CB，et al.Preconceptional low-dose aspirin for the prevention of hypertensive pregnancy complications and preterm delivery after IVF：a meta-analysis with individual patient data［J］. Hum Reprod，2013，28（6）：1480-1488.

［9］ 余世強(qiáng)，吳文清，李江，等.通絡(luò)補(bǔ)腎法合人工周期防治重度宮腔粘連術(shù)后再粘連臨床研究［J］.新中醫(yī)，2011，43（11）：46-47.

［10］蔣志峰，封意蘭，趙仁峰.宮腔粘連電切術(shù)后預(yù)防再次粘連的研究進(jìn)展［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2014，36（9）：1269-1272.

［11］喬琳，何援利.加用防粘連膜的綜合方法治療重度宮腔粘連的臨床效果觀察［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2013，29（9）：686-690.

［12］申愛榮，耿素玲，郜翔.充水球囊預(yù)防重度宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的療效觀察［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2012，13（5）：370-371.

［13］孟環(huán)宇，鄺彪，楊沫，等.宮腔粘連宮內(nèi)防治裝置的研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24（12）：946-948.

［14］彭雪冰，夏恩蘭.羊膜宮腔內(nèi)植入+人工周期治療中重度宮腔粘連的安全性及有效性［J］.生殖與避孕，2012，32（12）：857-861.

［15］Amer MI，Abd-El-Maeboud KH，Abdelfatah I，et al.Human amnion as a temporary biologic barrier after hysteroscopic lysis of severe intrauterine adhesions：pilot study［J］.J minim invasive gynecol，2010，17（5）：605-611.

［16］Amer MI，Abd-E1-maeboud KH.Amnion graft following hysteroscopic lysis of intrauterine adhesions［J］.J Obstet Gynaecol Res，2006，32（6）：559-566.

［17］吳云燕，方淑英.醫(yī)用幾丁糖預(yù)防宮腔再粘連的臨床分析［J］.中國微創(chuàng)外科雜志，2013，13（12）：1086-1088.

［18］高霞，張毅，岳艷，等.幾丁糖加球囊導(dǎo)尿管對預(yù)防重度宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的效果［J］.中國婦幼保健，2013，28（30）：5059-5061.

［19］董慧，何兵.球囊聯(lián)合幾丁糖在重度宮腔粘連分離術(shù)后預(yù)防再粘連的臨床觀察［J］.中國婦幼保健，2014，29（14）：2278-2280.

［20］何海珍，潘嘉佳，沈曉露，等.透明質(zhì)酸鈉凝膠對重度宮腔粘連術(shù)后狀態(tài)的影響觀察［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（5）：391-395.

［21］肖芳，肖松舒，萬亞軍.重度宮腔黏連分離術(shù)后宮腔放置球囊加透明質(zhì)酸鈉預(yù)防再黏連的臨床觀察［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2009，25（2）：89-91.

［22］董瑞卿.透明質(zhì)酸聯(lián)合置環(huán)對宮腔鏡下重度宮腔粘連分離術(shù)后再次粘連的預(yù)防作用［J］.中國婦幼保健，2015，30（23）：4057-4060.

［23］肖松舒，萬亞軍，鄒放軍，等.自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠預(yù)防中重度宮腔粘連分離手術(shù)后再粘連的前瞻性、隨機(jī)、陰性對照臨床研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（1）：32-36.

［24］余延曉，王寶金，任琛琛，等.可吸收醫(yī)用膜在重度宮腔粘連中的應(yīng)用分析［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（26）：88-90.

［25］左欣，楊慧云，陳芳，等.兩種方法預(yù)防宮腔粘連分離術(shù)后再粘連療效分析［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（7）：540-542.

［26］顧娟，王一波，曹義娟.重度宮腔粘連分離術(shù)后5天二次宮腔鏡探查預(yù)防宮腔粘連的臨床療效［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2016，25（1）：70-72.

［27］付鑫，程龍鳳，王藹明，等.宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合干細(xì)胞在宮腔粘連中的應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2015，7（9）：16-18.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.017

A

1009-5519（2016）13-2004-03

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81471417）。

△，E-mail：yrui96@126.com。

（2016-02-23）