HBV宮內(nèi)感染發(fā)生機(jī)制及阻斷方案進(jìn)展

謝春梅，張瓊芳綜述，張大志△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶40000）

HBV宮內(nèi)感染發(fā)生機(jī)制及阻斷方案進(jìn)展

謝春梅1，張瓊芳2綜述，張大志1△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

肝炎病毒，乙型；感染；胎兒疾??；疾病傳播，垂直/預(yù)防和控制；綜述

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染引起的以肝臟損害為主，危害人類健康的世界性疾病，我國2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國仍有慢性HBV感染者約9 300萬人。HBV主要經(jīng)血液、母嬰及性接觸傳播［1］，其中母嬰傳播是病毒慢性攜帶狀態(tài)的主要原因之一。HBV母嬰傳播是指HBsAg陽性孕婦將HBV傳遞給子代，包括分娩前、分娩時(shí)和分娩后感染。隨著對新生兒乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗主被動(dòng)聯(lián)合免疫的普及，分娩時(shí)及分娩后感染已得到良好的控制。分娩前的宮內(nèi)感染尚缺乏有效的阻斷途徑，是目前HBV母嬰傳播阻斷失敗的主要原因之一。本文就宮內(nèi)感染發(fā)生機(jī)制、現(xiàn)行阻斷方案及值得重視的問題作一綜述。

1　宮內(nèi)感染定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

宮內(nèi)感染即HBV通過胎盤屏障引起胎兒感染，是目前母嬰阻斷失敗的主要原因。HBV宮內(nèi)感染目前尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢測新生兒肝臟組織HBV基因（HBV DNA）為最理想方式，但該診斷方式在新生兒中實(shí)施可能性較小。目前認(rèn)為宮內(nèi)傳播的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下2項(xiàng)：根據(jù)新生兒血中乙肝標(biāo)記物（HBsAg和HBV DNA）診斷，但因母血病毒和病毒標(biāo)記物可污染臍血與新生兒血，需隨訪3、6、9、12個(gè)月；抗HBc-IgM為胎兒所產(chǎn)生，一般感染后半年內(nèi)陽性有助于宮內(nèi)感染的診斷［2］。

1.1宮內(nèi)感染發(fā)生機(jī)制HBV宮內(nèi)傳播機(jī)制復(fù)雜，可能的原因如下。

1.1.1經(jīng)胎盤途徑（1）胎盤感染學(xué)說（細(xì)胞源性）：HBV經(jīng)胎盤組織發(fā)生宮內(nèi)感染主要發(fā)生在妊娠晚期，指HBV在胎盤屏障無損傷時(shí)，由于高病毒載量使胎盤組織發(fā)育不良，進(jìn)而使胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞失去屏障作用，受感染的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞通過免疫球蛋白Fc片段結(jié)合的受體（FcrR）介導(dǎo)HBsAg-抗HBs復(fù)合物形式進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在胎盤各層細(xì)胞間進(jìn)行“細(xì)胞轉(zhuǎn)移”，最終感染絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而使胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染。首都醫(yī)科大學(xué)北京地壇醫(yī)院陳京龍等［3］曾做過研究，用液相PCR法檢測HBV感染孕婦孕晚期胎盤組織HBV細(xì)胞閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、絨毛合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）等多種細(xì)胞均存在HBV cccDNA陽性信號(hào)，表明HBV可感染胎盤各層細(xì)胞，且胎盤組織HBV感染與孕婦血液中HBV DNA含量顯著相關(guān)。Chen等［2］2013年在檢測171 例HBV感染孕婦外周血、臍帶血及胎盤組織HBsAg、HBeAg和HBVDNA時(shí)發(fā)現(xiàn)，HBV感染率在胎盤組織中由母體面至胎兒面逐層下降，而且胎盤HBV感染和宮內(nèi)感染的比值比呈梯度增加。進(jìn)一步證明HBV宮內(nèi)感染可以通過胎盤各層細(xì)胞層層傳遞。（2）胎盤滲漏學(xué)說（血源性）：是指由于先兆早產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、胎盤早剝等損傷引起胎盤微血管破損，含高濃度HBV的母血直接滲漏至胎兒血液循環(huán)引起感染［4］。

1.1.2經(jīng)PBMC途徑PBMC包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等多種免疫活性細(xì)胞，其在抗感染中起著重要調(diào)節(jié)作用。PBMC可通過受體或吞噬運(yùn)動(dòng)感染HBV，然后通過胞吞作用透過胎盤屏障。馮永亮等［5］2005年對HBsAg陽性孕婦及其新生兒PBMC中HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA進(jìn)行擴(kuò)增，并對其產(chǎn)物直接測序鑒定，證實(shí)PBMC為HBV肝外復(fù)制場所，且測序結(jié)果與美國國家生物技術(shù)信息中心中已知序列進(jìn)行同源性比較，結(jié)果同源性為100%，由此提出PBMC感染很可能是乙肝宮內(nèi)感染的傳播機(jī)制之一。隨后Su等［6］和Bai等［7］先后研究證實(shí)HBsAg陽性孕婦及其新生兒中PBMC HBV感染率具有明顯相關(guān)性，認(rèn)為PBMC宮內(nèi)感染機(jī)制可能如下：首先感染PBMC，HBV在其中復(fù)制并釋放出具有感染性的完整病毒顆粒到胎盤組織，然后通過胎盤逐漸感染胎兒，最終導(dǎo)致宮內(nèi)感染。

1.1.3經(jīng)生殖細(xì)胞途徑（1）HBV經(jīng)精子傳播：早在1985年Babinet等［8］就在乙肝患者精液中檢測出HBVDNA以整合狀態(tài)存在，并首次提出了HBV可能經(jīng)精子傳播。Ali等［9］于2005年通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)HBV可通過精子傳遞給下一代，并于2006年用含有HBV的人類精子經(jīng)顯微注射于鼠母細(xì)胞進(jìn)行人工授精，證實(shí)早期胚胎細(xì)胞中有HBV的轉(zhuǎn)錄，提示HBV可通過精子傳播［10］。隨后葉峰等［11］于2013年研究胚胎中HBVmRNA表達(dá)與父嬰傳播關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，父親和新生兒所攜帶的HBV基因同源性極高，進(jìn)一步證實(shí)HBV經(jīng)精子傳播途徑的存在。目前HBV經(jīng)精子途徑的父嬰傳播機(jī)制已得到國內(nèi)外越來越多學(xué)者的關(guān)注。（2）HBV經(jīng)卵細(xì)胞傳播：由于獲取卵子作為研究對象尚存在極大的困難，因此，到目前為止，針對卵細(xì)胞傳播HBV的研究極少，但已有學(xué)者在卵巢中發(fā)現(xiàn)HBV的存在，間接提示HBV經(jīng)卵細(xì)胞傳播的可能性。其中Ye等［12］于2006年采用免疫組化和熒光原位雜交法在HBV感染婦女卵巢上檢測到HBV及乙肝標(biāo)志物，提出HBV感染婦女在卵細(xì)胞不同發(fā)育階段和卵巢顆粒細(xì)胞均有HBV表達(dá)。2013年Yu等［13］用PCR法檢測HBV感染孕婦卵巢HBV-DNA和HBV cccDNA及其新生兒乙肝標(biāo)志物和HBV DNA時(shí)發(fā)現(xiàn)，卵巢樣本中HBVDNA和HBV cccDNA總陽性率均為51.52%（17/ 33），其中HBVDNA和HBV cccDNA雙陽性孕婦所生新生兒宮內(nèi)感染發(fā)生率明顯高于雙陰性母親所生新生兒，進(jìn)一步提示HBV能夠感染卵巢，且有可能經(jīng)由卵子傳播。但該研究樣本量較少，尚需更多的大樣本研究來證實(shí)HBV可經(jīng)卵母細(xì)胞這一途徑傳播。

1.1.4其他近年來，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者對宮內(nèi)感染機(jī)制在分子水平的研究有了許多進(jìn)展，包括體外活化Toll樣受體3對HBV宮內(nèi)感染新生兒免疫狀況的影響［14］，新生兒T細(xì)胞亞群表達(dá)與HBV宮內(nèi)感染的關(guān)系［15］，HBV宮內(nèi)感染可能與Treg表達(dá)上調(diào)有關(guān)［16］等。不過樣本量都較小，還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

1.2宮內(nèi)感染影響因素多項(xiàng)研究表明，HBeAg、HBV DNA作為HBV復(fù)制和傳染的指標(biāo)，當(dāng)HBeAg陽性、HBV DNA同時(shí)為陽性及HBV DNA≥1×107copy/mL時(shí)，新生兒HBV宮內(nèi)傳播發(fā)生的可能性較大［17-19］。王川等［20］為研究HBV母嬰傳播的影響因素，收集785對乙肝孕婦及其新生兒的HBV血清標(biāo)志物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其中HBs Ag陽性、但HBeAg陰性的529例孕婦所生新生兒無一例感染，HBeAg陽性與HBeAg陰性孕婦所生新生兒宮內(nèi)感染率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，14例宮內(nèi)感染新生兒的母親分娩時(shí)病毒定量均大于107U/mL，這與尹玉竹等［21］對1 355例HBsAg陽性孕婦血清進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果一致。均表明影響阻斷HBV宮內(nèi)傳播的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素為孕婦血清HBeAg陽性和HBVDNA≥1.0×107U/mL。

為探討宮內(nèi)感染發(fā)生機(jī)制，Chen等［2］在研究經(jīng)胎盤組織傳播HBV時(shí)發(fā)現(xiàn)，母親為HBsAg陽性、HBeAg陽性和高HBVDNA載量（＞106U/mL）時(shí)，其新生兒更易發(fā)生宮內(nèi)感染，且HBV感染從母體面到胎兒各層細(xì)胞

HBV DNA載量呈逐漸減少趨勢。周娜等［22］在探討HBV感染PBMC在介導(dǎo)HBV宮內(nèi)感染中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性組孕婦所生新生兒的臍帶血血清和CBMCs 內(nèi)HBV DNA檢出率均明顯高于HBeAg陰性組，這與Shao等［23］研究報(bào)道一致。均提示HBsAg、HBeAg雙陽性和高HBVDNA載量導(dǎo)致宮內(nèi)感染率明顯增高。

2　宮內(nèi)感染阻斷進(jìn)展

在母嬰傳播阻斷失敗患兒中，90%的患兒母親為HBeAg陽性，妊娠期外周血高載量是母嬰阻斷失敗的關(guān)鍵因素。因此，如何降低孕婦HBV載量顯得十分重要。目前，研究較多的阻斷宮內(nèi)感染進(jìn)展的措施主要有以下2種。

2.1妊娠晚期注射HBIG HBIG是由人血清分離純化得到的一種特異的免疫球蛋白，含有高效價(jià)抗-HBs，能與HBV顆粒表面的HBsAg相結(jié)合，從而清除血清中游離HBV。宮內(nèi)感染和母血中HBV滴度呈正相關(guān)，對妊娠晚期注射HBIG能否有效阻斷宮內(nèi)感染，國內(nèi)外進(jìn)行了多項(xiàng)研究，但結(jié)果不一。2014年一項(xiàng)關(guān)于使用HBIG阻斷HBV宮內(nèi)感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析得出阻斷組和非阻斷組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提出孕晚期使用HBIG能顯著降低宮內(nèi)感染發(fā)生率，且未見相關(guān)不良反應(yīng)［24］。近期劉淑媛等［25］在探討妊娠晚期注射HBIG阻斷HBV母嬰傳播的被動(dòng)免疫機(jī)制時(shí)也證實(shí)，HBV陽性孕婦妊娠晚期注射HBIG可有效阻斷宮內(nèi)感染，考慮其機(jī)制與胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)IgG型抗體及HBIG對機(jī)體感染HBV引起的免疫缺陷調(diào)節(jié)作用有關(guān)。但Zhang等［26］在2014年一項(xiàng)納入1 202名研究對象的多中心前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，孕期注射HBIG與未注射HBIG組孕婦所生新生兒在接受疫苗聯(lián)合HBIG免疫后阻斷失敗發(fā)生率分別為10.3%（10/97）、9.0%（30/335），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.685），這與上述研究結(jié)果相悖。目前國內(nèi)外對于孕期使用HBIG后阻斷宮內(nèi)感染效果的有效性相差較大，仍待進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)，暫無指南明確推薦妊娠期間使用HBIG預(yù)防宮內(nèi)感染。

2.2妊娠晚期核苷（酸）類似物抗病毒治療我國從2002年開始有關(guān)于研究核苷類似物阻斷母嬰傳播的報(bào)道。目前藥品和食品管理局認(rèn)證妊娠B類抗病毒藥物為替比夫定和替諾福韋，鑒于拉米夫定在臨床應(yīng)用中的安全數(shù)據(jù)不斷增加，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將拉米夫定升級(jí)為妊娠B類藥物，即妊娠B類藥物有拉米夫定、替比夫定與替諾福韋?？紤]到抗病毒藥物對妊娠早中期胎兒發(fā)育的影響，近年國內(nèi)外大部分臨床研究均選擇妊娠晚期使用核苷類似物抗病毒，這些研究均證實(shí)核苷類似物用于妊娠晚期抗病毒可明顯降低孕婦血清中HBV DNA載量，并可降低HBV宮內(nèi)感染概率［27-28］，但目前仍然沒有一個(gè)指南推薦孕期常規(guī)抗HBV治療。哪類人群需要抗病毒治療，用何種藥物，這些問題仍然值得深入探索。目前國外推薦高病毒載量HBV攜帶者、高病毒載量處于免疫耐受期孕婦HBV DNA≥copy/mL 或20 000U/mL）、過去有分娩史且采用HBIG聯(lián)合乙肝疫苗預(yù)防失敗孕婦、可能有致命的早產(chǎn)和（或）長產(chǎn)程這4類人群預(yù)防或減少母嬰傳播需要抗HBV治療［29］，而我國2014年的HBV感染女性生育管理專家共識(shí)僅推薦對HBVDNA≥1×106copy/mL的妊娠婦女在充分告知危險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、簽署知情同意書的情況下使用抗病毒治療，并且強(qiáng)調(diào)孕婦依從性是母嬰阻斷成功的保障［30］。對于孕期抗病毒藥物的選擇，2015年WHO指南只推薦替諾福韋（TDF），英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）指南也只推薦TDF，歐美其他指南推薦藥物順序依次為TDF、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）［29］，而我國最新關(guān)于HBV母嬰傳播預(yù)防臨床指南則推薦用藥順序依次為LAM、LDT和TDF［1］。國內(nèi)外指南推薦的藥物順序不一，尚無統(tǒng)一定論，但結(jié)合目前我國國情，我國學(xué)者對孕期抗病毒藥物的研究多集中于拉米夫定和替比夫定，近期一項(xiàng)納入了11個(gè)臨床研究、共計(jì)2 000多人（LDT 組926例，LAM組425例，對照組1 056例）的meta分析顯示，LDT和LAM阻斷HBV母嬰傳播的效應(yīng)無明顯差異，二者均可高效阻斷宮內(nèi)感染，對孕婦和胎兒尚未報(bào)道出不良影響［31］。但考慮到拉米夫定的高耐藥率和孕婦后期治療，以及目前對替諾福韋阻斷宮內(nèi)感染的研究和參與研究的孕婦均較少，需要更多大規(guī)模臨床研究加以證實(shí)，作者傾向于首選替比夫定進(jìn)行妊娠晚期抗病毒治療。

3　展望

關(guān)于宮內(nèi)感染機(jī)制的各個(gè)學(xué)說目前仍不完善，由于近年來分子水平、儀器檢測精密度等的高速發(fā)展，宮內(nèi)感染機(jī)制研究越來越重視PBMC和生殖細(xì)胞途徑，但仍缺乏大樣本研究。關(guān)于父嬰傳播勢必將成為近年來的研究熱點(diǎn)，HBV能否通過父嬰傳播，機(jī)制是什么，目前臨床上大多僅進(jìn)行了產(chǎn)前預(yù)防，可能有必要考慮對父嬰傳播進(jìn)行阻斷預(yù)防。

目前越來越多的研究表明，高病毒載量對宮內(nèi)感染率有正相關(guān)影響，近年來大量妊娠晚期抗病毒治療的臨床研究均表現(xiàn)出妊娠晚期抗病毒治療的有效性及安全性，尚未見拉米夫定、替比夫定、替諾福韋抗病毒治療孕婦及所生嬰幼兒孕期及分娩后嚴(yán)重不良事件的報(bào)道。但目前國內(nèi)外抗病毒治療阻斷宮內(nèi)感染的研究對母親及嬰幼兒的隨訪時(shí)間多集中在1年左右，對妊娠期抗病毒治療孕婦及其嬰幼兒是否有遠(yuǎn)期影響尚未知。關(guān)于妊娠晚期抗病毒藥物的選擇，WHO指南、NICE指南及歐美其他指南均首先推薦TDF，而我國最新的關(guān)于HBV母嬰傳播預(yù)防指南則首先推薦LAM，為何有此差異值得思考。HBsAg陽性孕婦妊娠期抗病毒的指針，抗病毒開始時(shí)間，停藥時(shí)間，產(chǎn)婦停藥后是否會(huì)引起乙肝發(fā)作，以及長期用藥后發(fā)生病毒耐藥等，對抗病毒治療中的孕婦來說，停藥、換藥等一系列問題都需要引起關(guān)注和重視。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.027

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1009-5519（2016）10-1514-04

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（2015-12-22）