經(jīng)顱磁刺激治療周圍神經(jīng)損傷的研究進展

李雪怡綜述，肖農(nóng)審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科/兒童發(fā)育疾病研究部共建教育部重點實驗室/兒科學(xué)重慶市重點實驗室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國際科技合作基地，重慶400014）

經(jīng)顱磁刺激治療周圍神經(jīng)損傷的研究進展

李雪怡綜述，肖農(nóng)審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科/兒童發(fā)育疾病研究部共建教育部重點實驗室/兒科學(xué)重慶市重點實驗室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國際科技合作基地，重慶400014）

經(jīng)顱磁刺激；周圍神經(jīng)/損傷；神經(jīng)元；軸突；綜述

經(jīng)顱磁刺激治療（transcranial magenetic stimulation，TMS）是從20世紀(jì)80年代開始發(fā)展且現(xiàn)已較為成熟的一種安全、無創(chuàng)、無痛的非侵入性治療技術(shù)。其主要利用時變磁場作用于刺激區(qū)域及其相關(guān)區(qū)域，并產(chǎn)生感應(yīng)電流，引起局部神經(jīng)細胞去極化，改變神經(jīng)細胞的動作電位來影響其神經(jīng)電生理活動［1］。TMS現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)中多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的治療，尤其在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域［2-3］。而對于TMS治療神經(jīng)損傷的相關(guān)研究較少，本文主要就TMS對周圍神經(jīng)損傷的治療作用進行綜述。

1　TMS原理

TMS其本質(zhì)是一個高電壓脈沖充電電路，主要由主機、刺激線圈、電子開關(guān)組成。眾所周知，外界時變磁場作用于人體興奮組織時，根據(jù)麥克斯方程組中法拉第電磁感應(yīng)定律，可產(chǎn)生相應(yīng)的驅(qū)動電流。TMS利用高壓大容量電容進行充電，然后用電子開關(guān)向刺激線圈放電，產(chǎn)生快速變化、高強度的脈沖磁場。該運動磁場可穿過人體組織，通過產(chǎn)生的感應(yīng)電壓引起繼發(fā)性的電流以達到刺激作用的目的［4］。其最終的效應(yīng)與感應(yīng)電流密切相關(guān)，而感應(yīng)電流與組織導(dǎo)電性呈正比。人體中神經(jīng)組織導(dǎo)電性能高，故容易產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響神經(jīng)組織的興奮性。因此可以通過興奮或抑制神經(jīng)組織來達到刺激目的。而皮膚、肌肉、脂肪、骨骼的導(dǎo)電率很小，因此幾乎不產(chǎn)生感應(yīng)電流，故不易興奮疼痛感受器，基本無不適感，所以磁刺激技術(shù)是無痛的［1］。因刺激線圈可不與身體直接接觸，也不需要在刺激前對皮膚進行預(yù)處理，因此磁刺激也是無創(chuàng)、安全的。雖然有相關(guān)研究提及TMS可能引起頭痛、癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)［5］，但臨床上發(fā)生的概率極低。

TMS的作用與其刺激模式、刺激參數(shù)、刺激線圈、作用部位等密切相關(guān)?，F(xiàn)TMS的刺激模式主要有單脈沖經(jīng)顱磁刺激治療（single-pulsetranscranialmageneticstimulation，sTMS）、雙脈沖經(jīng)顱磁刺激治療（paired-pulse transcranial magenetic stimulation，pTMS）和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（repetitive transcranial magenetic stimulation，rTMS）。sTMS是每次輸出1個刺激脈沖，而pTMS是每次輸出成對的2個脈沖，rTMS則是每次輸出有規(guī)律的、重復(fù)的2個以上成串的TMS。根據(jù)頻率將rTMS分為低頻rTMS與高頻rTMS，其中頻率小于1Hz為低頻，頻率大于1 Hz為高頻。且頻率大于5 Hz的高頻rTMS更容易興奮神經(jīng)組織，反之，低頻rTMS主要起抑制作用［6］。刺激參數(shù)主要有刺激頻率、刺激強度、刺激時間、串間歇等。而刺激線圈常用的有“8”字形線圈、圓形線圈、雙錐形線圈、深部刺激線圈（hesed coil，H線圈）、帶冷卻的線圈、偽線圈等。而使用線圈刺激的部位因受損神經(jīng)組織不同而不同。但是，首先得確定磁刺激誘導(dǎo)的最佳位置，即在該位置可以為被測肌肉提供一個最大的運動誘發(fā)電位振幅，然后根據(jù)此位置固定好線圈。在實際操作中大多采用手持式或支架固定式進行磁刺激治療。

目前，TMS在神經(jīng)精神疾病的研究中已取得相應(yīng)的成果［1］，如心境障礙［7］、精神分裂障礙［8］、睡眠障礙、多發(fā)性抽動癥［9］、注意力缺陷多動癥、自閉癥和癲癇、帕金森?。?0］、阿爾茨海默病、運動神經(jīng)元病、多發(fā)性硬化、腦卒中、脊髓損傷［11］、腦性癱瘓及慢性疼痛［12］、尿失禁、吞咽困難［13］等。

2　周圍神經(jīng)損傷

周圍神經(jīng)是指中樞神經(jīng)（腦和脊髓）以外的神經(jīng)，其包括10對腦神經(jīng)（除嗅神經(jīng)、視神經(jīng)）、31對脊神經(jīng)和交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)。周圍神經(jīng)損傷在臨床上比較常見［14］。引起周圍神經(jīng)損傷原因有很多，如產(chǎn)傷、創(chuàng)傷、神經(jīng)源性疾病等。周圍神經(jīng)損傷的本質(zhì)是受損神經(jīng)的功能連續(xù)性出現(xiàn)中斷或出現(xiàn)異常的神經(jīng)病理學(xué)變化，從而導(dǎo)致該神經(jīng)支配的肢體出現(xiàn)運動、感覺障礙。

周圍神經(jīng)主要由神經(jīng)纖維、營養(yǎng)血管及支持組織組成。其包括神經(jīng)元胞體、軸突、神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)束膜、神經(jīng)外膜。Sunderland［15］根據(jù)周圍神經(jīng)損傷原因、程度及周圍神經(jīng)系統(tǒng)對損傷反應(yīng)不高分為5種程度，即Ⅰ度神經(jīng)損傷：神經(jīng)失用，會出現(xiàn)暫時性傳導(dǎo)阻滯。軸突連續(xù)但傳導(dǎo)不連續(xù)，此改變多呈可逆性，恢復(fù)較快且較完全，預(yù)后好。Ⅱ度神經(jīng)損傷：軸突中斷，即軸突與髓鞘損傷，也會出現(xiàn)暫時性傳導(dǎo)阻滯。損傷部位以下發(fā)生沃勒變性，但神經(jīng)內(nèi)膜管保持完整，神經(jīng)功能也多在1～2個月恢復(fù)。Ⅲ度神經(jīng)損傷：軸突中斷，損傷部位以下發(fā)生沃勒變性及神經(jīng)內(nèi)膜連續(xù)性中斷，不過神經(jīng)束膜保持完整。其神經(jīng)再生不完全。Ⅳ度神經(jīng)損傷：神經(jīng)束膜斷裂，僅神經(jīng)外膜完整。此型恢復(fù)主要依靠手術(shù)修復(fù)，且效果難以肯定。Ⅴ度神經(jīng)損傷：神經(jīng)干斷裂，即神經(jīng)束膜、神經(jīng)外膜均失去連續(xù)性，為最嚴(yán)重的一種類型。其神經(jīng)恢復(fù)預(yù)后最差。

周圍神經(jīng)損傷后的病理變化極其復(fù)雜，神經(jīng)再生受多種因素影響，導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)一直是臨床難題之一。周圍神經(jīng)損傷的再生取決于其軸突的再生情況，包括神經(jīng)元胞體存活與功能恢復(fù)、受損神經(jīng)軸突芽生和延伸，以及再次建立突觸聯(lián)系，以致神經(jīng)重新成功支配靶器官［16］。周圍神經(jīng)損傷后再生和修復(fù)的治療方法多種多樣［17］。如外科治療有外科修復(fù)、神經(jīng)移植術(shù)、組織工程技術(shù)等［18］；保守治療有神經(jīng)營養(yǎng)藥物、激光治療、電療、磁療及推拿、針灸等中醫(yī)療法［19］。

3　TMS對周圍神經(jīng)損傷的作用

神經(jīng)損傷后可塑性即神經(jīng)的重新組合，與內(nèi)外環(huán)境的影響密切相關(guān)。其主要表現(xiàn)為代償、修復(fù)和適應(yīng)，相應(yīng)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生適應(yīng)性的變化。微觀上為神經(jīng)軸突分布變化、分支形式改變，生理功能上則表現(xiàn)為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接動態(tài)變化、神經(jīng)興奮性改變、新陳代謝的改變等。周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)再生修復(fù)的方法多種多樣，且也取得一定療效。TMS為近年來新興且發(fā)展較好的一種治療手段，其治療神經(jīng)相關(guān)疾病的療效已經(jīng)得到肯定［2-3］，但其治療周圍神經(jīng)損傷的相關(guān)報道較少，且目前仍處于探究階段。

目前，TMS已用于治療多種精神神經(jīng)疾病，其確切的機制尚不完全清楚。相關(guān)研究表明，TMS機制并不單一，如調(diào)節(jié)大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平、改變大腦皮質(zhì)的興奮性、增強神經(jīng)突觸連接的重塑性等［20］。故TMS對周圍神經(jīng)損傷治療作用的具體機制也并不明確，但可能是通過影響受損神經(jīng)的可塑性，即調(diào)控突觸的可塑性來達到修復(fù)作用的目的。

Wilson早在1974年提出利用磁場可促進周圍神經(jīng)損傷修復(fù)，且現(xiàn)已有研究證實磁刺激可調(diào)節(jié)正常個體和受損神經(jīng)的興奮性［21］。磁刺激可增快神經(jīng)軸突的再生速度，對傷后或術(shù)后恢復(fù)期神經(jīng)功能有促進作用。同時，受損神經(jīng)動作電位的潛伏期明顯縮短，波幅變高，神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快。磁場對受損神經(jīng)的刺激可改變靶神經(jīng)元細胞突觸的可塑性和連接性，增加神經(jīng)元細胞的自身重塑及恢復(fù)其功能的連接。局部磁刺激可影響神經(jīng)膜去極化，誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流及鈣波的形成，并影響神經(jīng)生長相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及受體構(gòu)型改變，影響突觸的可塑性［22］。磁場也可以影響神經(jīng)遞質(zhì)變化、基因轉(zhuǎn)錄和翻譯［23］。

磁場可以使受損神經(jīng)修復(fù)早期的沃勒變性加速、血管增生與施萬細胞增殖明顯、纖維組織增生受到抑制、神經(jīng)傳導(dǎo)與神經(jīng)再生速度加快。磁場主要是通過調(diào)控與影響周圍神經(jīng)再生過程中多個環(huán)節(jié)來達到周圍神經(jīng)修復(fù)的目的。除了加速受損神經(jīng)沃勒變性外，還可以提高神經(jīng)元胞體存活率，促進神經(jīng)元細胞膜上神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）受體成簇聚焦，除了使NGF濃度及活性增加，還可以增加軸突運轉(zhuǎn)及提高神經(jīng)肌肉接頭及靶肌肉的乙酰膽堿酯酶的活性，從而加速靶器官功能恢復(fù)。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，磁場可以增加白細胞的生命力及改善血液循環(huán)，加速酶系統(tǒng)的生化反應(yīng)等，這些對于受損神經(jīng)的修復(fù)也有一定幫助。

同時，目前研究普遍認(rèn)為，高頻率、高強度的磁刺激可增加興奮性突觸后電位總和，導(dǎo)致刺激部位神經(jīng)元異常興奮［24］。這為在周圍神經(jīng)損傷中選擇TMS參數(shù)時提供了一個方向。因此，可以選擇高強度及高頻rTMS對周圍神經(jīng)損傷進行治療。

TMS可直接影響神經(jīng)元興奮性來促進受損神經(jīng)組織的再生與功能恢復(fù)。然而，現(xiàn)使用TMS儀治療各種疾病時其作用靶點多選為頭部，并在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病方面已取得一定療效。但對外周進行局部磁刺激的相關(guān)研究較少。然而，國內(nèi)也有應(yīng)用TMS進行局部磁刺激治療的相關(guān)研究，其療效較好，也證明了TMS可有效地促進受損神經(jīng)組織的恢復(fù)［25］。

因此，采用TMS直接刺激受損的周圍神經(jīng)在理論上及實際上是可行的，但從TMS技術(shù)上仍需要進一步的改進。上述提到TMS的作用最終效應(yīng)是與其刺激模式、刺激參數(shù)、刺激線圈、作用部位密切相關(guān)，對于周圍神經(jīng)損傷的刺激模式、刺激參數(shù)、作用部位都可以基本確定，但刺激線圈需要更好的設(shè)計。因為目前使用的線圈多適用于頭部。但外周與腦在刺激時存在一個差別：即大腦皮層的神經(jīng)元容易在電場最大的軸突彎處興奮，而外周神經(jīng)則在沿著神經(jīng)方向電場變化最大的部位更容易興奮。目前，TMS所用的線圈多為“8”字形或圓形線圈，操作時需停留在刺激靶器官上方，而對于外周刺激位置的擺放有所限制，同時也限制了磁刺激的聚焦。所以需要優(yōu)化線圈［26］。因磁刺激的聚焦也受線圈的尺寸和形狀影響，所以也可以在這一點進行改良。

4小結(jié)與展望

TMS主要利用磁場作用于人體，興奮受損神經(jīng)組織，促進神經(jīng)軸突再生，加速受損神經(jīng)功能恢復(fù)，因此可用于治療周圍神經(jīng)損傷。但TMS在周圍神經(jīng)損傷的臨床應(yīng)用仍較少，尤其是關(guān)于局部磁刺激的研究，許多工作還需要更加深入的探討及改進，為神經(jīng)損傷的康復(fù)治療手段提供更多的可能性。同時，因TMS作為一種有效、無創(chuàng)、無痛、安全的綠色治療方法，在兒童疾病的應(yīng)用中有著相當(dāng)大的優(yōu)勢，對此可以進行多中心、大樣本的研究來證實，并推廣應(yīng)用。

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