腦卒中后癲癇的臨床研究進(jìn)展

陳　浪 綜述，朱永平 審校（重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科401520）

腦卒中后癲癇的臨床研究進(jìn)展

陳浪 綜述，朱永平 審校
（重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科401520）

卒中；癲癇；腦電描記術(shù)；危險(xiǎn)因素；睡眠呼吸暫停綜合征；預(yù)后；綜述

腦卒中后癲癇也稱卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）是指在腦卒中后的一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，但除其他腦部及代謝性病變外，且在患腦卒中前無癲癇病史，一般而言，腦電圖（EEG）顯示的癇性放電區(qū)域與卒中病灶具有一致性。對(duì)于大于60歲新出現(xiàn)的癲癇，其最常見的發(fā)病原因是腦卒中［1］。

1　腦卒中后癲癇的流行病學(xué)

腦血管疾病與癲癇的關(guān)系由Jackson在1864年第一次提出。針對(duì)PSE的發(fā)病率，世界各國的報(bào)道不同，目前仍然沒有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)。Khealani等［2］為期3年的研究發(fā)現(xiàn)，在1 548例卒中患者中，PSE的患病率為7.56%；其中腦出血患者的PSE患病率為5.00%，而腦梗死患者的PSE患病率為9.00%。Bumeo等［3］調(diào)查結(jié)果顯示，5027例腦卒中患者的PSE發(fā)病率是2.7%。在我國6個(gè)城市，1986年P(guān)SE的患病率為16.4%，主要病因系缺血性腦血管疾??；60歲以上大約有45%的新發(fā)癲癇，其病因與腦血管疾病密切相關(guān)。李子孝等［4］分析了自發(fā)性腦出血（2 862例）患者后發(fā)現(xiàn)，其并發(fā)癲癇的發(fā)病率為4.6%。綜合分析，PSE發(fā)病率的差異與臨床研究的地點(diǎn)、種族、樣本量的大小、卒中類型、研究設(shè)計(jì)、入選標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等均有一定的關(guān)系。

2　PSE病因

PSE的病因包括蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）、自發(fā)性非創(chuàng)傷性腦出血、各種危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致的腦梗死。Bladin等［5］通過多中心對(duì)腦卒中患者（2 021例）進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，出血性PSE的發(fā)病率為10.6%，缺血性PSE的發(fā)生率為8.6%。曾楊濱等［6］回顧分析了1 465例腦卒中患者得出結(jié)論，PSE發(fā)生率為8.68%，且在這些PSE中，腦梗死所導(dǎo)致的PSE發(fā)生率為7.60%，腦出血所導(dǎo)致的PSE發(fā)生率為10.61%，而SAH繼發(fā)癲癇的發(fā)生率則為11.36%。

3　PSE分類

目前，國內(nèi)外專家通常按發(fā)病時(shí)間對(duì)PSE進(jìn)行分類；將2周作為時(shí)間的界限，分為遲發(fā)性癲癇（LS）及早發(fā)性癲癇（ES）［7-8］。

PSE可發(fā)生在卒中發(fā)病當(dāng)時(shí)甚至數(shù)年后，但其高峰期發(fā)生在卒中后6～12個(gè)月［9］。Bladin等［5］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，LS的患病率為2.5%；其中9個(gè)月后癲癇的患病率更是高達(dá)8.9%。Khealani等［2］對(duì)117例PSE患者進(jìn)行的回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，PSE中ES占8%，且多為出血性卒中，而LS占92%，且多為缺血性卒中。

4　PSE發(fā)病機(jī)制

4.1卒中后ES的機(jī)制

4.1.1缺血性腦卒中后ES的機(jī)制腦血管阻塞后會(huì)導(dǎo)致腦組織中離子沉積、缺氧和缺血等，從而誘發(fā)癲癇的發(fā)作，其可能的機(jī)制具體如下：（1）神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)。如果神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)缺血及缺氧，則可導(dǎo)致突觸前釋放出大量的谷氨酸（glutamic acid，GA）至細(xì)胞外，致使局部代謝障礙而起到細(xì)胞毒性的作用；使皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細(xì)胞膜的興奮性升高、癲癇的閾值降低，從而引發(fā)了癲癇。腦卒中使γ-氨基丁酸（GABA）受體發(fā)生變性，減弱了其抑制性功能，同時(shí)也使癲癇的閾值降低。而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加及聚積的興奮性GA可使癇性閾值降低［10］。（2）顱內(nèi)局部內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)紊亂。電解質(zhì)紊亂為卒中后ES的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。卒中后，局部神經(jīng)元發(fā)生缺血、缺氧，導(dǎo)致細(xì)胞外液電解質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，導(dǎo)致鈉泵衰竭，大量Na+的內(nèi)流造成Ca2+、Na+大量聚積；Ca2+短暫快速的內(nèi)流，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞異常放電，引發(fā)癲癇。DeLorenzo等［11］報(bào)道，內(nèi)環(huán)境里Ca2+的穩(wěn)定與PSE有著密切的相關(guān)性，致癇神經(jīng)元能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度進(jìn)一步升高，而引起癇樣放電。（3）在卒中缺血半暗帶的處腦血流減少、灌注不足，神經(jīng)元出現(xiàn)代謝障礙、供血不足、興奮過度，出現(xiàn)癇樣放電。對(duì)缺血損害，海馬區(qū)最敏感，更容易成為癲癇灶。（4）腦卒中后，腦的血流量下降、顱內(nèi)壓增加、腦脊液的循環(huán)出現(xiàn)障礙，病灶的周圍缺血更加嚴(yán)重，也可引發(fā)神經(jīng)元異常放電［12］。（5）閉塞的腦血管出現(xiàn)再通，導(dǎo)致腦組織的再灌注損傷，也能促使癲癇發(fā)生。（6）腦卒中后的應(yīng)激反應(yīng)能引起體內(nèi)的相關(guān)激素發(fā)生改變，而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞異常放電。血漿皮質(zhì)醇（corticosteroid）升高過多，可影響神經(jīng)細(xì)胞的作用和功能，高皮質(zhì)醇血癥存在于急性卒中的早期，這也是引發(fā)PSE的原因之一［13］。（7）隨醫(yī)療技術(shù)的不斷創(chuàng)新，目前可通過PET測(cè)出卒中灶里葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)代謝的變化情況，提示卒中灶里的神經(jīng)細(xì)胞存在營養(yǎng)代謝異常的可能。

4.1.2出血性腦卒中后ES的機(jī)制（1）腦出血急性期。含鐵血黃素是血液成分代謝產(chǎn)物的一種，其會(huì)刺激局部腦組織，增高神經(jīng)元的興奮性，從而引起癲癇發(fā)生。（2）腦血管破裂出血可導(dǎo)致局限性或彌漫性腦血管痙攣，使同側(cè)或?qū)?cè)的腦血流量減少、灌注降低，最終引起癲癇發(fā)作［14］。（3）腦血管畸形及腦動(dòng)脈瘤因該處的腦血管發(fā)生破裂或因其本身對(duì)鄰近腦組織的直接刺激而引發(fā)癲癇。

4.2卒中后LS的機(jī)制（1）卒中幾個(gè)月后，病灶周圍的腦組織發(fā)生了軟化壞死、萎縮、粘連、移位、膠質(zhì)細(xì)胞增生、瘢痕形成，最終致使囊腔的產(chǎn)生，中風(fēng)囊多在2～3個(gè)月后便形成，而中風(fēng)囊對(duì)腦組織的機(jī)械性刺激就是引發(fā)癲癇的原因之一。（2）腦卒中病灶處的腦膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生增生，促使瘢痕形成，產(chǎn)生致癇病灶。病灶內(nèi)主要成分是反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞（horizontal cell，HC）。正常HC能夠攝取細(xì)胞外過多的GA及K+來合成GABA，從而使神經(jīng)元的興奮性降低?？墒牵磻?yīng)性HC卻不具有以上的功能，并且還容易導(dǎo)致這些神經(jīng)元的異常放電而形成致癇病灶。（3）卒中后，神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性改變：一是選擇性神經(jīng)元發(fā)生變性，二是樹突的側(cè)支形成，二者使神經(jīng)元興奮性增高，同步放電，從而誘發(fā)癲癇。

5　PSE臨床特點(diǎn)

5.1卒中部位與癲癇發(fā)作的關(guān)系PSE發(fā)生率與卒中部位存在一定的相關(guān)性。對(duì)于卒中后ES而言，累及皮質(zhì)是其最具特征性的危險(xiǎn)因素。累及皮質(zhì)的卒中，其PSE發(fā)生率較其他部位來說明顯增高；位于頂葉、顳葉、額葉皮質(zhì)區(qū)卒中的PSE發(fā)生率比較高，而多個(gè)腦葉受累的PSE發(fā)生率尤其高［15］。Feleppa等［16］分析也發(fā)現(xiàn)，大腦前循環(huán)（特別是近額顳葉的廣泛皮質(zhì)區(qū)）大面積腦梗死的患者，其PSE發(fā)病率顯著增高，其中以多葉受累的PSE發(fā)生更為常見。Ross等［17］認(rèn)為，盡管卒中后癲癇發(fā)作多常見于皮質(zhì)受累的腦卒中，但也可發(fā)生于皮層下缺血性梗死的腦卒中，這可能與受損的丘腦-皮層神經(jīng)元軸突末梢釋放谷氨酸鹽有關(guān)。

5.2卒中類型與癲癇發(fā)作的關(guān)系PSE的出現(xiàn)同卒中類型具有一定相關(guān)性。各個(gè)類型的卒中患者，其PSE的出現(xiàn)率存在差異。研究發(fā)現(xiàn)，在腦卒中患者中，在急性期出現(xiàn)癲癇發(fā)作的情況以腦栓塞、SAH的患者最為常見，腦出血次之，腦血栓形成則最低。Szaflarski等［18］研究了6 044例腦卒中患者后得出結(jié)論：24 h內(nèi)并發(fā)癲癇的卒中患者中，SAH占10.1%、腦葉出血或顱內(nèi)大量出血占7.9%、腦梗死占2.9%，而短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）只占 0.9%。Beaufrere等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)（epileptic state，SE）的獨(dú)立因素之一是心源性腦栓塞。黃成鋒等［20］回顧性分析了112例缺血性PSE患者，得出與腦血栓比較，心源性腦栓塞更容易引起癇樣發(fā)作的結(jié)論。臨床及尸檢研究表明，與其他缺血性腦卒中比較，心源性腦栓塞引起的PSE更為普遍，但是卻缺乏具體的臨床數(shù)據(jù)來證明PSE的發(fā)作與心源性栓塞之間的明確關(guān)系［21］。

5.3與卒中病灶大小的關(guān)系目前對(duì)于癲癇發(fā)作和卒中病灶大小的相關(guān)性觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一。Heuts-van Raak等［22］研究顯示，梗死病灶直徑大于或等于20 mm的患者，其PSE的發(fā)生率明顯高于病灶直徑小于20 mm的患者；PSE發(fā)病率在小病灶為5.2%，較大病灶的則為21.5%。譚家香等［23］報(bào)道顯示，腦出血的患者，出血量為40 mL以上的PSE發(fā)病率占22.3%，出血量為40 mL以下的PSE發(fā)病率僅占3.1%?？墒窃贐urn等［24］和Berges等［25］的研究表明，未能明確說明卒中病灶大小與癲癇的發(fā)生有關(guān)。

5.4卒中嚴(yán)重程度與癲癇發(fā)作的關(guān)系一項(xiàng)前瞻性、多中心的研究顯示，PSE的另一相關(guān)獨(dú)立因素是卒中的嚴(yán)重程度［6］。Olsen［26］研究發(fā)現(xiàn)，卒中的嚴(yán)重程度與癲癇發(fā)作呈正相關(guān)。Lossius等［13］的前瞻性研究結(jié)果顯示，依照斯堪的那維亞卒中量表（Scandinavian stroke scale，SSS）的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，若卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分小于30分，則是缺血性PSE的重要危險(xiǎn)因素（P=0.004）。然而，Labovitz等［27］進(jìn)行的多變量研究發(fā)現(xiàn)，如果校正了腦卒中的類型與其部位的因素影響，卒中的嚴(yán)重程度與ES就不再存在相關(guān)性。何亞華［28］的報(bào)道顯示，CT所顯影的梗死病灶的大小與癲癇的發(fā)作無關(guān)（P＞0.05）。因此，由臨床、影像學(xué)所判定的卒中的嚴(yán)重程度能否作為PSE獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前還存在一定的爭(zhēng)議。

5.5卒中后癲癇的發(fā)作類型PSE的發(fā)作類型很多，例如，SE、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性大發(fā)作、全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作及單純部分性發(fā)作等，其中以最單純部分性發(fā)作為常見。不同的卒中類型，其癲癇的發(fā)作形式也不盡相同。其中缺血性卒中以部分性發(fā)作最普遍，絕大部分是LS；此外，出血性卒中則以全身性發(fā)作最普遍，且絕大多數(shù)是ES。周發(fā)明等［29］在對(duì)98例腦卒中后癲癇患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ES多為部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作，卒中類型多為SAH和腦出血，而LS以單純部分性發(fā)作為主，其卒中類型則多為缺血性卒中。Velioglu等［30］調(diào)查了1 174例首次卒中的患者后發(fā)現(xiàn)，有180例出現(xiàn)PSE，并且在隨訪期間，該P(yáng)SE中有17例出現(xiàn)了SE。

5.6卒中后癲癇的腦電圖表現(xiàn)PSE患者的EEG主要表現(xiàn)為輕、中度異常。神經(jīng)元異常放電既可出現(xiàn)在病灶的同側(cè)，又可出現(xiàn)在對(duì)側(cè)或雙側(cè)，甚至為彌散性異常；最常見的表現(xiàn)是病灶同側(cè)局灶性的慢波；少部分PSE患者的EEG顯示為癇樣放電，也有的患者其EEG是正常表現(xiàn)。周發(fā)明等［29］對(duì)98例PSE患者的EEG進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)異常EEG的占73.5%，主要表現(xiàn)為局限性慢波活動(dòng)和癲樣放電。De Reuck等［31］在110例缺血性PSE患者的EEG回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在EEG上出現(xiàn)額葉彌漫性慢波或節(jié)律性、間歇性的δ波活動(dòng)的患者，其發(fā)生LS的概率較EEG正常的患者高。理論上而言，無論是何種形式的癲癇發(fā)作都應(yīng)能在EEG上記錄到其發(fā)作間期及發(fā)作期的癇樣放電。然而實(shí)際工作中，常規(guī)的頭皮EEG僅能記錄到49.5%癲癇患者的癇樣放電；但是如果對(duì)PSE患者進(jìn)行多次的EEG檢查，就可以很大程度上提高其癇樣放電的發(fā)現(xiàn)率［32］。

6　卒中后癲癇的防治及預(yù)后

6.1腦卒中危險(xiǎn)因素的一級(jí)預(yù)防腦卒中危險(xiǎn)因素的一級(jí)預(yù)防參考美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）2014卒中指南。不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素有：出生體質(zhì)量過低、遺傳因素、年齡、性別、民族及種族?？筛淖兊奈ｋU(xiǎn)因素有：日常飲食和營養(yǎng)、體育鍛煉的缺乏、肥胖與脂肪分布、血脂異常、高血壓、心臟?。ǚ前昴ば孕姆款潉?dòng)、瓣膜性心房顫動(dòng)及其他心臟?。?、糖尿病、飲酒吸煙、無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、偏頭痛、睡眠呼吸暫停、炎癥與免疫、女性口服避孕藥（oral contraceptive，OC）和激素替代療法、高同型半胱氨酸血癥、高凝狀態(tài)及藥物濫用等。嚴(yán)格按指南要求控制可改變的危險(xiǎn)因素，有利于預(yù)防腦卒中、預(yù)防卒中后癲癇的發(fā)生。

特別需要指出的是，關(guān)于AHA/ASA 2014卒中指南中的兩點(diǎn)新建議：（1）睡眠呼吸暫停對(duì)有缺血性卒中/ TIA病史且合并睡眠呼吸暫停的患者，通過積極治療睡眠呼吸暫停，就可明顯改善其預(yù)后。因此，應(yīng)對(duì)卒中患者進(jìn)行睡眠試驗(yàn)檢查，對(duì)那些曾經(jīng)患過缺血性卒中/TIA史伴睡眠呼吸暫停的患者，進(jìn)行持續(xù)性的氣道正壓通氣療法，就能夠改善患者的臨床預(yù)后（Ⅱb，B）。（2）高同型半胱氨酸血癥不建議對(duì)近期發(fā)生過缺血性卒中/TIA患者做常規(guī)的高同型半胱氨酸血癥篩查（Ⅲ，C）；而對(duì)于近期發(fā)生過缺血性卒中/TIA且合并有高同型半胱氨酸血癥的患者，可以給予維生素B6、維生素B12及葉酸進(jìn)行治療，盡管能夠降低同型半胱氨酸的水平，但是并無預(yù)防卒中的作用（Ⅲ，B）。

6.2腦卒中危險(xiǎn)因素的二級(jí)預(yù)防（1）病因預(yù)防。同一級(jí)預(yù)防。（2）抗血小板聚集治療缺血性卒中/TIA患者其發(fā)病不超過24 h的，可立即啟動(dòng)氯吡格雷和阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療；連續(xù)服藥90 d（Ⅱb，B）。對(duì)于有TIA、缺血性卒中、冠心病及心房顫動(dòng)的患者，通過抗血小板聚集藥物與維生素K拮抗劑的聯(lián)合治療，能否降低腦血管及缺血性心血管事件尚且沒有結(jié)論（Ⅱb，C）。冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后及不穩(wěn)定性心絞痛的患者或許是抗血小板聚集藥物聯(lián)合維生素K拮抗劑的適宜人群（AHA/ASA 2014卒中指南）。（3）抗凝治療對(duì)已明確的非瓣膜性心房顫動(dòng)所致的心源性栓塞患者應(yīng)予以華法林進(jìn)行抗凝治療。（4）干預(yù)TIA。對(duì)于反復(fù)發(fā)作TIA的患者，其發(fā)生完全性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)極大，應(yīng)積極尋找并治療其病因。

6.3卒中后癲癇的治療治療原發(fā)卒中是如今PSE治療的首要任務(wù)。預(yù)防ES重要的環(huán)節(jié)有：保持呼吸道通暢，維持水、酸堿度及電解質(zhì)的穩(wěn)定，控制腦水腫程度等。當(dāng)今，多數(shù)專家學(xué)者建議不必對(duì)PSE患者采取常規(guī)的預(yù)防性抗癲癇治療措施。ES發(fā)作能隨著其原發(fā)疾病的改善而得到較好的控制，一般不需要進(jìn)行較長時(shí)間的抗癲癇治療，僅少數(shù)患者需加用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDS）短期的治療。對(duì)LS患者來說，由于其顱內(nèi)已形成致癇病灶，所以需要進(jìn)行長期的、規(guī)范化的抗癲癇治療，多數(shù)PSE患者的癲癇發(fā)作控制得比較滿意，僅少數(shù)患者療效不佳，此時(shí)需給予聯(lián)合用藥或外科手術(shù)。Broderick等［33］的研究顯示，針對(duì)缺血性PSE患者而言，僅需要對(duì)于缺血性卒中進(jìn)行規(guī)范化的治療外，而不必予以AEDS治療。Schachter等［34］認(rèn)為，那些癇性發(fā)作得到控制的PSE患者，在病情平穩(wěn)2～3個(gè)月后，可適當(dāng)考慮逐漸停用AEDS并密切觀察；但是，對(duì)于再次發(fā)生PSE的患者，應(yīng)當(dāng)予以正規(guī)抗癲癇治療。目前，一些學(xué)者認(rèn)為，目前對(duì)于需要抗凝、抗血小板聚集治療的老年患者來說，左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁及托吡酯等一些新型的AEDS，是控制PSE的效果最佳的一線藥物。目前，針對(duì)SE患者的治療，首選藥物仍為苯二氮類，尤其是地西泮（diazepam）及勞拉西泮（lorazepam）。

6.4卒中后癲癇的預(yù)后PSE患者的預(yù)后一般良好。據(jù)多個(gè)研究顯示，單藥治療PSE，1年內(nèi)完全控制率為54% ～67%［35-36］。PSE可使病情加重，甚至死亡，其病死率報(bào)道各有差異。Vercueil等［37］研究發(fā)現(xiàn)，LS與ES的患者比較，二者的病死率并不存在較大差異。卒中后癇性發(fā)作是住院病卒中患者死亡率高的重要預(yù)測(cè)因素［38］。

7　展　望

只有做好卒中的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防，盡量防止卒中的發(fā)生，才有降低PSE發(fā)生率的可能。其次，關(guān)于PSE的治療，到目前為止，仍然沒有任何指南能夠給出具體的指導(dǎo)性意見。因此，對(duì)PSE的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)危險(xiǎn)因素、致死率、預(yù)防治療及預(yù)后等多方面的研究，需有待于進(jìn)一步全面、深入的探索。對(duì)PSE進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究，可以幫助臨床醫(yī)務(wù)工作者選擇更有利的AEDS對(duì)患者進(jìn)行治療，以幫助提高療效及患者的生活質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.031

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