肝癌熱消融治療與超聲造影研究進(jìn)展*

陶　冶綜述，熊　郁，2△審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實驗室，重慶40006；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院海扶醫(yī)院，重慶402）

肝癌熱消融治療與超聲造影研究進(jìn)展*

陶冶1綜述，熊郁1，2△審校
（1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實驗室，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院海扶醫(yī)院，重慶401121）

超聲療法；肝腫瘤；磁共振成像；導(dǎo)管消融術(shù)；微波；綜述

肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，占全球腫瘤發(fā)病率的第5位，占腫瘤病死率的第3位［1］。外科手術(shù)目前仍是治療早期肝癌的主要方法，但由于手術(shù)治療創(chuàng)傷大，據(jù)統(tǒng)計，采用手術(shù)切除治療方式的小肝癌患者5年生存率不足50%［2］。經(jīng)肝動脈介入化療栓塞術(shù)（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）是治療肝癌的另一種常用方法，也可以用于早期肝癌的治療，但由于原發(fā)性肝癌患者常伴有肝硬化，側(cè)支循環(huán)建立和栓塞不徹底等原因使TACE難以達(dá)到腫瘤病理上的完全壞死［3］；而轉(zhuǎn)移性肝癌的介入栓塞治療較原發(fā)性肝癌的治療更為困難。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的迅速進(jìn)步，局部熱消融治療如射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）及高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融技術(shù)越來越廣泛地用于肝癌的治療［4-5］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT及超聲造影是評價局部熱消融療效的常用方法，作為評價局部熱消融治療的手段，超聲造影具有其獨(dú)特的價值。

1　肝癌的RFA治療

RFA治療腫瘤的原理是利用射頻電流使電極區(qū)域腫瘤組織內(nèi)正負(fù)離子高速震蕩、相互摩擦產(chǎn)生高熱，局部溫度升高，持續(xù)熱效應(yīng)使癌細(xì)胞發(fā)生不可逆的生物學(xué)損害，最終致癌細(xì)胞脫水產(chǎn)生凝固性壞死，治療灶周圍形成反應(yīng)帶，限制腫瘤供血和轉(zhuǎn)移［6-7］。RFA治療肝癌具有微創(chuàng)高效、安全性高等優(yōu)勢。Rossi等［8］報道經(jīng)RFA治療的706例直徑小于或等于3.5 cm肝癌，首次治療后98.6%的患者獲得了完全消融，因此，RFA是安全有效且可反復(fù)應(yīng)用的肝癌治療手段。最近的一項前瞻性研究顯示，采用RFA治療小肝癌及中等大小肝癌，3年腫瘤局部進(jìn)展率僅11%［9］。RFA主要適用于無脈管癌栓、無鄰近器官侵犯的單發(fā)最大直徑小于或等于5 cm或者多發(fā)最大直徑小于或等于3 cm、數(shù)目3個或3個以下的腫瘤，也適用于不能手術(shù)切除的腫瘤（直徑大于或等于5 cm）的姑息治療或聯(lián)合治療中的一部分［10］。但是RFA不適合治療大肝癌，目前臨床上使用的射頻針多為集束多針爪形，在治療靠近胃腸道、膈肌及大血管等重要組織器官時，出現(xiàn)出血、腸道穿孔、膽道損傷及周圍組織臟器熱損傷的風(fēng)險會較高。

2　 肝癌的MWA治療

MWA則是通過利用微波的熱效應(yīng)原理和惡性腫瘤細(xì)胞對熱的耐受力和正常細(xì)胞相比較差，將植入式的微波天線埋入肝癌組織的內(nèi)部并且在極短時間內(nèi)產(chǎn)生局部高溫致癌細(xì)胞停止分裂，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，從而達(dá)到原位滅活腫瘤或局部根治腫瘤的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，MWA治療肝癌可增強(qiáng)患者局部的免疫應(yīng)答，由于治療后局部免疫細(xì)胞增加的前提就是原位整體滅活腫瘤，因此MWA可通過提高機(jī)體免疫力達(dá)到抑制腫瘤和殘留的癌細(xì)胞的目的，防止腫瘤復(fù)發(fā)［11-12］。MWA具有升高溫度速度快、消融范圍廣、實時控溫、可多點(diǎn)消融的優(yōu)點(diǎn)，此外，MWA較RFA有一個重要的優(yōu)勢，就是其療效受到腫瘤近端血管、胃腸道及膈肌的影響較少［13］。MWA的缺點(diǎn)為其穿刺針相對較粗從而產(chǎn)生的損傷較其他局部消融方法大，且鐵桿產(chǎn)熱易造成拖尾現(xiàn)象，使腹壁燒傷，另外微波的泄露對患者和術(shù)者均有危害。

3　肝癌的HIFU消融治療

HIFU作為一種非侵入性的體外適形治療實體腫瘤的新技術(shù)，利用超聲波可聚焦性和良好的軟組織穿透性等物理特點(diǎn)，將體外超聲換能器發(fā)射的低聲強(qiáng)超聲波聚焦在體內(nèi)焦點(diǎn)處產(chǎn)生瞬間高溫、空化和機(jī)械效應(yīng)使腫瘤組織達(dá)到凝固性壞死［14-15］。而無論RFA還是MWA均屬于有創(chuàng)操作，需要穿刺介導(dǎo)，較難使治療劑量在病灶區(qū)域均勻分布，并且不能全面有效地監(jiān)控溫場的分布和擴(kuò)散。有研究發(fā)現(xiàn)，HIFU治療肝臟腫瘤具有下列優(yōu)點(diǎn)：（1）能直接破壞腫瘤組織，焦點(diǎn)布點(diǎn)可控，可完全覆蓋腫瘤組織；（2）治療區(qū)與非治療區(qū)之間分界清楚，焦點(diǎn)布點(diǎn)區(qū)以外的組織不會損傷；（3）HIFU治療腫瘤可刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，誘發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)；（4）為無創(chuàng)治療，具有良好的可控性和可視性，并且可以根據(jù)需要反復(fù)多次治療［16-18］；（5）由于不需要穿刺，對于臨近大血管的病灶，HIFU消融沒有損傷肝內(nèi)大血管的風(fēng)險，可完全消融臨近肝內(nèi)大血管的肝癌病灶［19］；（6）HIFU可作為計劃肝移植手術(shù)的患者在等待手術(shù)移植期間控制肝臟腫瘤的有效方法［20-21］。

4　肝癌熱消融治療的監(jiān)控及療效評價

準(zhǔn)確確定腫瘤邊界是熱消融成功的關(guān)鍵，因此在治療時選擇恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)控方法是十分重要的。常規(guī)超聲在肝癌消融治療時難以探及清楚邊界，也不能準(zhǔn)確區(qū)分凝固性壞死范圍，在療效評價上存在局限性［22］。因此，臨床上常采用超聲造影，增強(qiáng)CT或MRI監(jiān)控等技術(shù)評價肝癌熱消融治療的療效。CT評價標(biāo)準(zhǔn)為消融灶平掃顯示為低密度，增強(qiáng)掃描后各期均無強(qiáng)化，則判定腫瘤為完全滅活。雖然增強(qiáng)CT最常作為影像學(xué)評價方法，但有研究顯示其對腫瘤的陽性預(yù)測值較低［23］。而CT灌注成像定量獲取肝癌消融術(shù)后肝臟血管的灌注指數(shù)可反映術(shù)后腫瘤的微循環(huán)灌注變化情況，準(zhǔn)確判斷腫瘤是否有新生血管，可以此判斷腫瘤是否達(dá)到完全消融［24］。MRI的軟組織分辨能力良好，具備多參數(shù)成像，通過選擇不同的成像技術(shù)可獲取更高的敏感度，較CT能更早地顯示出殘留的腫瘤組織［25］。然而，袁惠等［26］研究發(fā)現(xiàn)，由于肝癌熱消融治療后組織周邊會出現(xiàn)充血水腫帶，而CT及MRI掃描無法準(zhǔn)確區(qū)別充血帶與腫瘤殘余，1個月后該充血水腫帶才能消失，所以CT及MRI掃描都需要等到治療過后1個月才能更準(zhǔn)確地評價肝癌局部熱消融的治療效果。由于CT及MRI費(fèi)用較貴，多次檢查將增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

超聲造影是超聲診斷學(xué)領(lǐng)域近年發(fā)展起來的一項新的診斷技術(shù)。其原理是利用造影劑進(jìn)入組織微循環(huán)產(chǎn)生強(qiáng)回聲散射性能，顯著地提高了超聲圖像的對比分辨率、特異性及敏感性，從而增強(qiáng)二維超聲影像及彩色多普勒信號的顯像效果，使正常組織和病變組織在造影劑充填及時相上顯現(xiàn)出差異［27］。超聲造影技術(shù)的出現(xiàn)使利用超聲無創(chuàng)性觀察活體組織和器官的微循環(huán)灌注成為可能，標(biāo)志著超聲技術(shù)從形態(tài)學(xué)成像發(fā)展到功能性成像。超聲造影被認(rèn)為是繼二維超聲、多普勒彩色血流成像技術(shù)之后超聲發(fā)展史上的第三次技術(shù)革命。由于其操作簡單方便和可重復(fù)性，超聲造影在肝癌的臨床診斷、治療監(jiān)控及治療后的療效評價中應(yīng)用越來越廣泛。有研究表明其評價肝癌是否達(dá)到完全消融的準(zhǔn)確率為91.5%～98.8%［28］。與CT和MRI造影劑不同，超聲造影劑不會向組織細(xì)胞間隙彌散，故能更準(zhǔn)確地反映出病灶的血供情況，同時可配合諧波成像技術(shù)，提高正常肝臟實質(zhì)和腫瘤病灶之間的聲學(xué)差異，由于諧波成像技術(shù)可以使腫瘤內(nèi)部血流信號的信噪比提高，故其對腫瘤內(nèi)部的低速血流較敏感，可以用來實時觀察腫瘤內(nèi)血管的血流灌注過程［29-30］。另外，通過對腫瘤內(nèi)部血流微循環(huán)灌注特點(diǎn)的觀察，監(jiān)測腫瘤強(qiáng)化的整個動態(tài)過程，客觀地反映出腫瘤治療前后形態(tài)學(xué)及血流動力學(xué)改變，可準(zhǔn)確判斷熱消融治療后腫瘤是否完全滅活，若未完全滅活，可及時對腫瘤的殘余部分進(jìn)行補(bǔ)充治療，即達(dá)到完全消融［31］。腫瘤完全消融表現(xiàn)為灰階超聲造影（CEUS）的各時相消融的病灶內(nèi)完全無強(qiáng)化，即無血流灌注；不完全消融多表現(xiàn)為消融病灶內(nèi)在CEUS的動脈期（0～30 s）部分區(qū)域呈結(jié)節(jié)狀、月牙狀、楔形或不規(guī)則形增強(qiáng)區(qū)，而門脈期及實質(zhì)期消退呈低增強(qiáng)。此外，CEUS用于肝癌熱消融治療的優(yōu)勢在于其經(jīng)濟(jì)實惠，有較大的社會效益；由于超聲造影劑代謝快，可多次反復(fù)注射，毒性反應(yīng)較低，安全可靠；超聲造影可實時動態(tài)觀察病灶血流灌注情況。另外有研究顯示，超聲造影劑還可增強(qiáng)HIFU的消融效率［32］。

5　CEUS用于肝癌熱消融治療的局限性與展望

CEUS評價肝癌熱消融治療后療效也有其局限性，主要表現(xiàn)在：（1）由于動脈時相較短暫，而B超探頭檢測范圍有限，因此只能評價部分肝臟病灶，一次造影不能獲得全肝各個時相圖，故難以全面評價或可能出現(xiàn)漏診；（2）對于有多發(fā)病灶的病例則有可能需要多次注射造影劑；（3）由于超聲探頭在接收諧波信號時頻率較高，穿透力較差，對于位置深、鄰近肺底的小腫瘤或者合并脂肪肝的患者增強(qiáng)效果欠佳，而位于左葉臟面的病灶則易受腸氣及心臟搏動影響［33］；（4）病灶內(nèi)的血流信號是超聲造影檢查顯現(xiàn)病灶的基礎(chǔ)，故對于術(shù)前乏血供肝臟腫瘤消融后殘留病灶評估仍存在一定的困難。因此遇到肝臟超聲造影顯現(xiàn)不滿意的病灶，還需結(jié)合CT、MRI或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，以彌補(bǔ)超聲造影的不足。

綜上所述，RFA、MWA及HIFU消融是肝癌治療的有效方法。CEUS以其簡便、安全、可重復(fù)性好、可在術(shù)后即刻實時進(jìn)行評估的優(yōu)勢及在HIFU治療中的增效作用，在肝癌熱消融治療后療效評價中有較高的應(yīng)用價值和良好的應(yīng)用前景。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.018

A

1009-5519（2016）07-1012-03

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（2011CB707900）。

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（2016-01-07）