程序性壞死與動(dòng)脈粥樣硬化

閻萌　田芳　綜述　田野　審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，黑龍江 哈爾濱150086)

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程序性壞死與動(dòng)脈粥樣硬化

閻萌田芳綜述田野審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，黑龍江 哈爾濱150086)

【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化作為慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中和外周動(dòng)脈疾病。程序性壞死是近年來(lái)提出的新型細(xì)胞死亡形式，被認(rèn)為是一種程序化的壞死，或可調(diào)控的非凋亡性細(xì)胞死亡方式，可以介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生，參與多種炎癥性疾病的病理過(guò)程。研究表明，程序性壞死參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，且可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】程序性壞死；動(dòng)脈粥樣硬化；炎癥

目前，心血管疾病仍是導(dǎo)致發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家人類(lèi)死亡的首要原因，而動(dòng)脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中和周?chē)芗膊?，具有高發(fā)病率、致死率的流行病學(xué)特點(diǎn)。在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的病理過(guò)程中，巨噬細(xì)胞發(fā)揮了極其重要的生物學(xué)作用，而其多種死亡方式參與的病理過(guò)程對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展起到關(guān)鍵的影響作用[1]。隨著對(duì)細(xì)胞死亡形式的不斷深入研究，一種新的死亡方式即程序性壞死(necroptosis)被發(fā)現(xiàn)參與并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[2]?，F(xiàn)對(duì)程序性壞死參與炎癥性疾病的機(jī)制及目前程序性壞死在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的研究進(jìn)展做一綜述，為動(dòng)脈粥樣硬化的防治提供新思路。

1細(xì)胞死亡

細(xì)胞死亡是機(jī)體發(fā)生發(fā)展中極為重要的過(guò)程，存活細(xì)胞與死亡細(xì)胞之間的平衡關(guān)系是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要因素，通過(guò)清除多余或受損細(xì)胞來(lái)保證組織的完整性，細(xì)胞死亡參與了許多疾病的病理過(guò)程，例如腫瘤、神經(jīng)退行性病變、自身免疫性疾病和缺血-再灌損傷等。2012年細(xì)胞死亡命名委員會(huì)發(fā)表的報(bào)告中提出新的細(xì)胞死亡形式，這些細(xì)胞死亡形式通過(guò)細(xì)胞形態(tài)、酶學(xué)特性、細(xì)胞功能和免疫學(xué)特征被分類(lèi)[3]。到目前為止，有三種細(xì)胞死亡形式因其自身均具有典型特征而被廣泛認(rèn)可：凋亡、自噬和壞死。

細(xì)胞凋亡被稱(chēng)作一型細(xì)胞死亡，早在1960年就被認(rèn)為是一種可調(diào)控的細(xì)胞死亡方式[4-5]。凋亡的發(fā)生與caspases的激活有關(guān)，并與機(jī)體的發(fā)展和穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。

自噬被稱(chēng)作二型細(xì)胞死亡，包含三種形式：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)。當(dāng)細(xì)胞成分處于不可控的過(guò)度降解并引發(fā)機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)，自噬會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的死亡[6-7]。

壞死又被稱(chēng)作三型細(xì)胞死亡，以細(xì)胞腫脹、細(xì)胞器腫脹、胞膜破裂等形態(tài)學(xué)為特征[8]。直到現(xiàn)在，多數(shù)人仍認(rèn)為壞死是機(jī)體面對(duì)無(wú)法抵御的壓力做出的“偶然”的不可調(diào)控的細(xì)胞死亡方式。但近來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示在特定的條件下，通過(guò)特殊的信號(hào)轉(zhuǎn)錄機(jī)制，壞死也許并沒(méi)有想象的那么簡(jiǎn)單。 Xu 等[9]在研究中表明，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly (ADP-ribose) polymerase 1，PARP 1]介導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能障礙且最終引發(fā)的細(xì)胞死亡與c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、受體相互作用蛋白激酶(receptor interaction protein kinase，RIPK)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)受體相關(guān)因子2有關(guān)。研究者用基因敲除的方法證明在PARP 1高表達(dá)細(xì)胞中，RIPK 1 和TNF受體相關(guān)因子2 是JNK-1的上游。過(guò)去的幾年中已經(jīng)有研究提出有一種細(xì)胞死亡形式同時(shí)擁有凋亡和壞死的特點(diǎn)，現(xiàn)在被稱(chēng)為程序性壞死。

2程序性壞死

程序性壞死是近幾年被關(guān)注的一種新型的細(xì)胞死亡方式，被認(rèn)為是一種程序化的壞死或可調(diào)控的非凋亡性細(xì)胞死亡方式[10]。程序性壞死的概念在2005年由Degterev等[11]提出，然而在之前，F(xiàn)ormigli等[12]更早的發(fā)現(xiàn)了程序性壞死在分子和形態(tài)學(xué)特征上與凋亡和壞死都極為相似，將這種死亡方式命名為aponecrosis。Degterev等在研究中提出，向細(xì)胞中加入TNF-α可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并激活死亡結(jié)構(gòu)域受體。當(dāng)存在caspase抑制劑(例如zVAD.fmk)、caspase 8突變體或缺乏Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(Fas associated death domain，F(xiàn)ADD)時(shí)，細(xì)胞會(huì)進(jìn)行壞死或非細(xì)胞凋亡性細(xì)胞死亡方式。其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可以與凋亡壞死相區(qū)別：細(xì)胞器腫脹、線(xiàn)粒體功能受損、胞膜通透性增加或形態(tài)受損但細(xì)胞核完整。

目前，對(duì)程序性壞死的了解基本來(lái)源于對(duì)TNF信號(hào)通路的研究。TNF是一種多效性的細(xì)胞因子，在感染或組織損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但在某些情況下，TNF是細(xì)胞死亡的潛在誘發(fā)因素[10]。雖然早期有研究證明了TNF也誘導(dǎo)了與RIPK 1相關(guān)的caspase非依賴(lài)性細(xì)胞死亡[13]，但是這些年來(lái)更多的研究都將TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡關(guān)注在凋亡上。RIPK 1的特異性抑制劑necrostatin-1(Nec-1)的提出證明了TNF誘導(dǎo)的壞死是一個(gè)激酶調(diào)控的過(guò)程即程序性壞死[14]，而RIPK 3的發(fā)現(xiàn)則是闡明程序性壞死通路的關(guān)鍵點(diǎn)，是TNF誘導(dǎo)壞死的關(guān)鍵調(diào)控因子[15]。RIPK 3與RIPK 1通過(guò)它們各自的RIP家族相互作用序列的部分相互作用，壞死體(necrosome)即RIPK 1和RIPK 3的復(fù)合物與程序性壞死的起始密切相關(guān)。程序性壞死概念的提出改變了以往人們對(duì)壞死是不可調(diào)控的認(rèn)知，且有研究發(fā)現(xiàn)其參與了神經(jīng)退行性病變、缺血-再灌損傷、心肌梗死和腦卒中等疾病的病理過(guò)程[16]。因此，更多的研究者開(kāi)始研究程序性壞死在動(dòng)脈粥樣硬化及其他炎癥性疾病中起到的作用[2, 17]。

3程序性壞死與炎癥

雖然細(xì)胞死亡過(guò)去一直被認(rèn)為是炎癥后的結(jié)果，但越來(lái)越多的研究者認(rèn)為細(xì)胞死亡也可在炎癥反應(yīng)之前發(fā)生[18-19]。雖然在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中研究細(xì)胞死亡方式是非常困難，因?yàn)闊o(wú)法清晰的分辨細(xì)胞死亡與炎癥兩者的因果關(guān)系，但仍有研究證明了細(xì)胞死亡在炎癥的發(fā)病機(jī)理中的作用[2,17,20]。

腫瘤壞死因子受體1(TNFR 1)對(duì)多數(shù)細(xì)胞的刺激沒(méi)有細(xì)胞毒性且可以通過(guò)形成膜相關(guān)蛋白復(fù)合物(complex)Ⅰ直接誘導(dǎo)促炎信號(hào)通路。在被激活的細(xì)胞中，TNFR 1通過(guò)形成胞內(nèi)complex Ⅱa和Ⅱb誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡；而在特定情況下，TNFR 1也可通過(guò)形成necrosome執(zhí)行程序性壞死。RIPK 1參與了4種不同的復(fù)合物(complexⅠ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc/necrosome)，且這些復(fù)合物的形成取決于TNF與TNFR結(jié)合的動(dòng)態(tài)過(guò)程。TNF與TNFR 1的結(jié)合誘導(dǎo)了complexⅠ的形成，complexⅠ由TNFR 1相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(TNFR 1-associated death domain protein，TRADD)、RIPK 1、TNFR相關(guān)因子2(TNF-receptor-associated factor 2，TRAF 2)、細(xì)胞凋亡抑制蛋白(cellular inhibitors of apoptosis，cIAP 1或cIAP 2)與線(xiàn)性泛素鏈連接起來(lái)構(gòu)成，它參與了促炎信號(hào)通路，同時(shí)抑制了細(xì)胞死亡，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB和絲裂原活化蛋白激酶通路[21]。

當(dāng)complexⅠ不穩(wěn)定時(shí)，胞內(nèi)就會(huì)形成第二種complex Ⅱa，由TRADD、FADD和caspase 8構(gòu)成，此復(fù)合物介導(dǎo)了細(xì)胞凋亡[22]。當(dāng)存在凋亡抑制蛋白(IAP)抑制劑或基因敲除IAP時(shí)，胞內(nèi)complex Ⅱb就形成了。ComplexⅡb由RIPK 1、RIPK 3、FADD和caspase 8組成，參與RIPK 1激酶活性依賴(lài)的細(xì)胞凋亡。當(dāng)RIPK 3與混合連接激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白表達(dá)水平很高而caspase 8水平降低時(shí)，complexⅡb可能會(huì)形成necrosome。Caspase 8可以通過(guò)拆分RIPK 1和RIPK 3而抑制程序性壞死，而頭帕腫瘤綜合征蛋白(cylindromatosis, CYLD)，一種去泛素化酶，它也可以通過(guò)將泛素鏈從RIPK 1上移除而抑制程序性壞死[15]，但目前，蛋白之間的拆分機(jī)制尚不明確。Fas 相關(guān)死亡域樣白介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白[cellular FADD-like interleukin(IL)-1β-converting enzyme(FLICE)-inhibitory protein，F(xiàn)LIPL]的表達(dá)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行程序性壞死還是凋亡至關(guān)重要，F(xiàn)LIPL的高表達(dá)導(dǎo)致了complexⅡ中異源二聚體caspase 8-FLIPL的形成，阻止細(xì)胞進(jìn)行complex Ⅱa依賴(lài)的凋亡通路[10]。

在細(xì)胞瀕死的環(huán)境下，走向死亡的細(xì)胞可以通過(guò)分泌損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)直接介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。因?yàn)榈蛲黾?xì)胞不產(chǎn)生或只釋放少量的DAMPs，因此凋亡通常被認(rèn)為是不具有免疫原性的，但程序性壞死卻被認(rèn)為因釋放大量DAMPs而直接介導(dǎo)炎癥[23]。白介素(IL)-1家族(IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36和IL-37)是構(gòu)成DAMPs的重要細(xì)胞因子，它們作為介導(dǎo)程序性壞死誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)仍有待在基因敲除的動(dòng)物模型中被證實(shí)。DAMPs是炎癥性疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血-再灌注、阿爾茲海默癥等發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。已有研究在缺血-再灌注模型中證實(shí)，RIPK 1介導(dǎo)的程序性壞死與多種臟器的損傷都有重要關(guān)系，且程序性壞死的特異性抑制劑Nec-1可以減緩這種作用[24]。許多研究應(yīng)用遺傳和壞死化學(xué)抑制劑等方法也依次證明了程序性壞死在炎癥性疾病中的作用。

4程序性壞死與動(dòng)脈粥樣硬化

經(jīng)過(guò)大量研究證明，慢性炎癥過(guò)程中多種細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致了血管中膽固醇的沉積。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，動(dòng)脈粥樣硬化是由許多危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的，如高血脂，糖尿病和高血壓等。這些危險(xiǎn)因素導(dǎo)致血管的內(nèi)皮層受損，從而促進(jìn)了內(nèi)皮表達(dá)黏附分子，介導(dǎo)了白細(xì)胞的黏附并遷移至內(nèi)皮下。當(dāng)白細(xì)胞一旦侵入至內(nèi)皮下，巨噬細(xì)胞就會(huì)被激活來(lái)吞噬脂質(zhì)顆粒，成為泡沫細(xì)胞，并釋放大量細(xì)胞因子吸引白細(xì)胞。血管平滑肌細(xì)胞同時(shí)也會(huì)被斑塊內(nèi)的白細(xì)胞釋放的部分因子激活，并遷移進(jìn)入斑塊內(nèi)，促進(jìn)纖維帽的形成，這一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成了最終的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。炎癥細(xì)胞和斑塊平滑肌細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶可導(dǎo)致纖維帽不穩(wěn)定及斑塊易破裂。破裂的斑塊誘導(dǎo)了血栓的形成，若血栓阻塞了心肌組織的血流即引起心肌梗死；阻塞了流向腦組織的血流即引起腦卒中；阻塞了外周血管即引起四肢缺血[25-26]。

動(dòng)脈粥樣硬化的最初，血液中的單核細(xì)胞被募集進(jìn)入血管內(nèi)皮下，并分化成為巨噬細(xì)胞。在炎癥狀態(tài)下，隨著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，單核細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)入斑塊內(nèi)分化成為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞對(duì)斑塊形態(tài)、斑塊內(nèi)壞死核心的形成以及纖維帽的厚度都有很大影響。巨噬細(xì)胞的凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的研究最為廣泛，在動(dòng)脈粥樣硬化形成的不同時(shí)期，巨噬細(xì)胞的凋亡既可以抑制又可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[27]。在動(dòng)脈粥樣硬化早期，有效吞噬仍然有效時(shí)，巨噬細(xì)胞凋亡可以阻撓動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；而在進(jìn)展期斑塊中，當(dāng)?shù)蛲龅木奘杉?xì)胞不能充分發(fā)揮其吞噬作用時(shí)，推測(cè)凋亡的巨噬細(xì)胞經(jīng)歷凋亡后的壞死，且形成動(dòng)脈粥樣硬化中的壞死核心。壞死核心的形成會(huì)導(dǎo)致斑塊的破裂以及急性心血管疾病的發(fā)生[1]。

動(dòng)脈粥樣硬化患者病變部位通過(guò)透射電鏡可以觀察到壞死的巨噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化，如腫脹的細(xì)胞器、細(xì)胞容積增加、胞膜破裂且細(xì)胞內(nèi)容物流失。以前，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞壞死被認(rèn)為是凋亡后發(fā)生的事件，但近期的體外研究表明過(guò)多的游離脂質(zhì)負(fù)荷可以導(dǎo)致巨噬細(xì)胞壞死，也有研究者證實(shí)用脂蛋白孵育后的巨噬細(xì)胞經(jīng)歷caspase非依賴(lài)途徑，其存在與壞死、自噬相同的特征，可能成為加重動(dòng)脈粥樣硬化壞死的新途徑[27]。這些實(shí)驗(yàn)有力地說(shuō)明了動(dòng)脈粥樣硬化中的巨噬細(xì)胞壞死可以被調(diào)控。2013年Lin等[2]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在可調(diào)控的壞死方式即RIPK 3依賴(lài)的程序性壞死，且RIPK 3依賴(lài)的程序性壞死占進(jìn)展期斑塊壞死細(xì)胞的半數(shù)之多，并促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，對(duì)斑塊的進(jìn)展起到了決定性的作用。Lin等[2]利用基因敲除小鼠進(jìn)行了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型LDLR-/-或ApoE-/-敲除鼠中，RIPK 3的缺乏可以緩解進(jìn)展期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞程序性壞死。因此證明抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)細(xì)胞的程序性壞死，具有減輕血管內(nèi)負(fù)荷、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。

5結(jié)語(yǔ)

程序性壞死作為一種誘導(dǎo)炎癥疾病發(fā)生的介質(zhì)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。因此，雖然對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中程序性壞死的機(jī)制依然有待深入研究，但抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)細(xì)胞的程序性壞死很可能成為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的新療法，對(duì)程序性壞死信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白復(fù)合物的干預(yù)也可能成為阻止或治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在靶點(diǎn)。

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Necroptosis and Atherosclerosis

YAN Meng, TIAN Fang, TIAN Ye

(DepartmentofPathophysiology,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,Heilongjiang,China)

【Abstract】Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease of the vasculature that causes myocardial infarction, stroke and peripheral vascular disease. Necroptosis is a newly identified type of cell death that has been considered as a form of programmed necrosis or regulated nonapoptotic cell death which may trigger inflammation and is involved in many inflammatory diseases. Researches have shown that necroptosis contributes to the formation and development of atherosclerosis.

【Key words】Necroptosis;Atherosclerosis;Inflammation

收稿日期：2015-11-25

【中圖分類(lèi)號(hào)】R329.2+6；R543.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：閻萌(1990—)，在讀碩士，主要從事動(dòng)脈粥樣硬化疾病研究。Email:zixuan016@126.com通信作者：田野(1965—)，教授，主任醫(yī)師，博士，博士后，主要從事心血管疾病研究。Email: yetian@ems.hrbmu.edu.cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81371709)