細(xì)胞外基質(zhì)代謝與動(dòng)脈管壁彈性和脈壓差的關(guān)系引起的關(guān)于高血壓病治療策略的新思考

孫偉　周元麗　王曉琳　李莉

250062 濟(jì)南，濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院(孫偉)；250013 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院(周元麗，李莉)；250013 濟(jì)南，　山東大學(xué)(王曉琳)

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·綜述·

細(xì)胞外基質(zhì)代謝與動(dòng)脈管壁彈性和脈壓差的關(guān)系引起的關(guān)于高血壓病治療策略的新思考

孫偉周元麗王曉琳李莉

250062 濟(jì)南，濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院(孫偉)；250013 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院(周元麗，李莉)；250013 濟(jì)南，山東大學(xué)(王曉琳)

【摘要】原發(fā)性高血壓病的反映指標(biāo)包括收縮壓、舒張壓及脈壓差。傳統(tǒng)高血壓病治療方案的重點(diǎn)放在降低收縮壓而較少涉及舒張壓及脈壓差的改善。本文旨在探討一種通過(guò)改善血管壁彈性從而改善舒張壓，縮小脈壓差的新型治療方案，以供臨床參考。

【關(guān)鍵詞】脈壓差；血管彈性；細(xì)胞外基質(zhì)代謝

目前我們對(duì)于高血壓病的定義、診斷及療效的評(píng)價(jià)主要是以收縮壓及舒張壓的水平作為標(biāo)準(zhǔn)。然而，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明脈壓差增大與心臟事件具有顯著獨(dú)立的密切關(guān)系。本文主要為通過(guò)探討細(xì)胞外基質(zhì)代謝的主要酶類(lèi)對(duì)動(dòng)脈管壁彈性的影響來(lái)提出一種關(guān)于改善脈壓差的高血壓病治療策略的新思考。

一、脈壓差增大與心臟事件發(fā)生的關(guān)系

原發(fā)性高血壓病是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征。目前，我國(guó)采用的高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。另外，血壓也可以分為兩個(gè)部分：一是穩(wěn)定部分(平均動(dòng)脈壓)，二是脈動(dòng)部分(脈壓差)。對(duì)于血管脈壓差，除心搏量和左心射血速率外，最主要的決定因素是大動(dòng)脈彈性和外周血管壓力反射波。其中又是因?yàn)榇髣?dòng)脈彈性減退使脈搏波傳導(dǎo)速度增快，使得反射波抵達(dá)中心動(dòng)脈的時(shí)相由舒張期變?yōu)槭湛s期，從而導(dǎo)致收縮壓升高，舒張壓降低，脈壓差增大[1-2]。因此，歸根結(jié)底，影響脈壓差最主要的因素就是動(dòng)脈管壁彈性。動(dòng)脈彈性減退，使脈搏波在血管中的傳播速度增快，這將增加收縮期壓力對(duì)時(shí)間積分的面積，增加收縮期心臟負(fù)荷。同時(shí)也將減少舒張期壓力對(duì)時(shí)間積分的面積，減少舒張期心臟供血。由于這種原因，脈壓差的增大也導(dǎo)致了各種心臟事件發(fā)生率增加[3-4]。有研究認(rèn)為隨著年齡的增長(zhǎng)，收縮壓和舒張壓作為危險(xiǎn)因素的影響程度也在發(fā)生變化[5]。對(duì)于60歲以上的群體來(lái)說(shuō)，舒張壓與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的發(fā)生密切相關(guān)，而脈壓差成為CAD發(fā)病率最強(qiáng)大的預(yù)測(cè)指標(biāo)。最近的一些研究也證實(shí)了這種猜想。Cheng等[6]的研究結(jié)果顯示脈壓差是CAD發(fā)生的一個(gè)重要而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，脈壓差每增加5 mm Hg，CAD患病的危險(xiǎn)性增加29%。Rinne[7]研究顯示脈壓差增高與高血壓病患者內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。Liu等[8]和Blumenthal等[9]研究表明，隨著脈壓差增大，急性心血管事件的發(fā)生及多因素死亡均逐漸增加。也有研究顯示脈壓差是突發(fā)心血管事件重要而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而且并沒(méi)有明顯的種族及地區(qū)差異[10]。這些研究均揭示了脈壓差增大與心血管事件之間顯著獨(dú)立的密切關(guān)系。長(zhǎng)期以來(lái)降壓藥物的應(yīng)用均是以降低總外周血管阻力為著眼點(diǎn)，雖也能降低脈壓差，但效果有限。本文旨在探討可以通過(guò)改善動(dòng)脈管壁彈性來(lái)降低脈壓差的新型治療途徑。

二、影響動(dòng)脈管壁彈性的因素

1. 高血壓導(dǎo)致血管壁彈性的病理生理變化

是什么影響了動(dòng)脈管壁的彈性呢？除了在例如高齡、高血壓、微量白蛋白尿等宏觀層面上反映動(dòng)脈彈性的指標(biāo)外，我們也應(yīng)該關(guān)注血管功能改變中的病理生理變化。高血壓病患者血管管壁成分改變主要表現(xiàn)為彈力纖維減少，平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外膠原成分增加。動(dòng)脈僵硬度增加是源于其彈力薄板層的斷裂和破碎，管壁中膠原和彈性蛋白比值改變以及鈣沉積。因此，動(dòng)脈管壁彈性減弱的主要原因是包括膠原和彈力蛋白在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的代謝失衡[11-13]。

2. 影響動(dòng)脈管壁彈性的酶類(lèi)

在高血壓引起動(dòng)脈彈性減退從而導(dǎo)致脈壓差增大的過(guò)程中關(guān)注ECM代謝的酶學(xué)十分重要?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其組織抑制劑(TIMP)是膠原分解的關(guān)鍵酶，而脯氨酰4羥化酶(P4H)是膠原合成的關(guān)鍵酶，是促進(jìn)膠原合成的關(guān)鍵因素[14]。在高血壓病理生理變化中，血管壁是感受急慢性刺激并對(duì)其做出反應(yīng)的器官，結(jié)構(gòu)和組成成分處于持續(xù)和復(fù)雜的變化中。血管外膜是在動(dòng)脈血管功能下降時(shí)最早發(fā)生病理變化的血管結(jié)構(gòu)[15]。其主要的細(xì)胞類(lèi)型是外膜成纖維細(xì)胞，在機(jī)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)下分泌ECM，ECM是存在于細(xì)胞之間的大分子蛋白質(zhì)，膠原是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。在動(dòng)脈彈性發(fā)生減退的過(guò)程中，ECM代謝紊亂，在顯微鏡下表現(xiàn)為彈性纖維數(shù)量減少，彈性膜出現(xiàn)斷裂，網(wǎng)孔間隙中膠原纖維增多，纖維基質(zhì)與平滑肌結(jié)合松散[16]。MMP與TIMP的失衡導(dǎo)致的彈性蛋白的分解斷裂，P4H表達(dá)異常導(dǎo)致的膠原合成大于分解，是血管壁彈性纖維向膠原轉(zhuǎn)化，血管順應(yīng)性下降最根本的原因。

2.1膠原分解的關(guān)鍵酶： MMP及TIMP

ECM合成多于降解，膠原蛋白異常表達(dá)是動(dòng)脈彈性減退的重要病理變化。維持膠原的分解和合成平衡對(duì)于保證血管壁的正常功能具有十分重要的作用。膠原分解的關(guān)鍵酶MMP及TIMP。正常動(dòng)脈壁的主要成分是Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白，膠原蛋白的變化是動(dòng)脈彈性減退的重要特點(diǎn)。MMP是膠原的降解酶，TIMP是其特異性的內(nèi)源性抑制劑。MMP介導(dǎo)的ECM的調(diào)整是血管彈性減退的重要原因[17-19]。已被發(fā)現(xiàn)的MMP家族成員有五類(lèi)：第一類(lèi)是膠原酶，水解底物是纖維類(lèi)膠原；第二類(lèi)是明膠酶，水解底物是變性膠原；第三類(lèi)是基質(zhì)水解酶類(lèi)，其水解底物比較廣泛，包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原，以及明膠、蛋白聚糖及糖蛋白等；第四類(lèi)是膜型-MMP,其中MMP-14和MMP-16可以激活MMP-2；第五類(lèi)為其他MMP。MMP的活性受5種形式的調(diào)節(jié)，包括轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)、潛酶活化、特異性組織抑制因子、其他抑制因子和負(fù)反饋調(diào)節(jié)。它們都以酶原的形式分泌到ECM中，并在適當(dāng)?shù)臈l件下被激活而發(fā)生生理作用，例如MMP可以被體內(nèi)的天然激活劑如胰蛋白酶、糜蛋白酶、組織蛋白酶B和G、MMP等所激活[20-21]。TIMP主要從兩個(gè)方面抑制MMP的激活：一是在酶原活化階段阻礙proMMP-1的酶原自我激活；二是在活化的MMP階段直接與MMP形成緊密的1∶1復(fù)合體，進(jìn)而抑制其活性。已發(fā)現(xiàn)的TIMP有四種，包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。許多因素刺激TIMP的表達(dá)如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、佛波酯、IL-1等，而且不同的細(xì)胞和組織類(lèi)型表達(dá)不同的TIMP表明每個(gè)TIMP的生理作用是有差別的?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)TIMP-1由巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織產(chǎn)生，受多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，廣泛存在于體內(nèi)；TIMP-2隨MMP-2的產(chǎn)生而產(chǎn)生；TIMP-3只存在于ECM中；TIMP-4在心臟中有高表達(dá)，具有器官特異性[22]。

2.2膠原合成的關(guān)鍵酶：P4H

P4H是膠原合成的關(guān)鍵酶，是促進(jìn)膠原合成的關(guān)鍵因素。人體內(nèi)的P4H是一個(gè)具有2個(gè)α亞基和2個(gè)β亞基的四聚體，α亞基是催化集團(tuán)，可分為三種形式，為膠原合成的限速酶[23]。P4Hα1是大多數(shù)細(xì)胞中主要的存在形式，所以理論上P4Hα1是促進(jìn)膠原合成的主要?jiǎng)恿?；P4Hα2僅存在于軟骨細(xì)胞等有限的細(xì)胞中；P4Hα3雖分布極廣但表達(dá)量極低[24]。P4Hα1能有效地促進(jìn)膠原的合成，其作用機(jī)理是使前膠原肽鏈上的脯氨酸羥化，使3條對(duì)熱不穩(wěn)定的前膠原α-多肽鏈互相纏繞成繩索狀，轉(zhuǎn)化為對(duì)熱穩(wěn)定的成熟膠原分子分泌到ECM中[25]。所以P4H是通過(guò)膠原的翻譯后修飾來(lái)促進(jìn)膠原的成熟和分泌的。誠(chéng)如上文所表述的，P4Hα1是膠原合成的關(guān)鍵酶，MMP是膠原降解的關(guān)鍵酶，MMP和TIMP保持動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系共同維持膠原的代謝平衡。那么P4Hα1和MMP之間又是如何調(diào)節(jié)的呢？有研究表明，P4Hα1除能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)使效應(yīng)底物Ⅰ、Ⅲ型膠原在血管壁表達(dá)量增高，還可以減輕炎癥反應(yīng)及抑制MMP的表達(dá)和活性，從而抑制膠原的降解，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。許多因素可以影響P4H的表達(dá)，例如TGF-β1可以促進(jìn)P4H的產(chǎn)生，吸煙和炎癥因子TNF-α和IL-6可抑制其表達(dá),另外，環(huán)境因素如低氧可以刺激P4H的分泌[25]。

3.藥物對(duì)動(dòng)脈管壁彈性的影響

有研究顯示中藥對(duì)于改善血管壁彈性的作用：丹參或復(fù)方丹參注射液對(duì)LDL誘導(dǎo)的MMP-2和MMP-9表達(dá)以及骨橋蛋白的合成和分泌具有明顯的下調(diào)作用，能夠有效抑制TGF-β1刺激引起的MMP在外膜成纖維細(xì)胞的高表達(dá)，且可顯著抑制血管平滑肌的DNA合成[26]。Musikhina等[27]的研究發(fā)現(xiàn)非洛地平可以通過(guò)提高血管內(nèi)皮的功能較培哚普利有更好的抗高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的效果，并能明顯改善高血壓病患者的大動(dòng)脈彈性。同時(shí)，有學(xué)者在治療老年肺心病時(shí)發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療可使一氧化氮水平明顯升高，內(nèi)皮素、高敏CRP、腦鈉肽、磷脂磷酸酶及右心Tei指數(shù)明顯下降，顯著改善血管內(nèi)皮功能[28]。聶劼等[29]將182例原發(fā)性高血壓病患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組(96例)和對(duì)照組(90例)，對(duì)照組單純使用降壓藥物，阿托伐他汀組在降壓藥物基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療。6個(gè)月后觀察到阿托伐他汀能改善高血壓病患者的血壓變異性。冉群釵等[30]的研究也表明了他汀類(lèi)藥物確實(shí)可以改善COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者的血管內(nèi)皮功能，降低肺動(dòng)脈高壓。Ott等[31]的研究也發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可明顯改善高血壓病患者血管及內(nèi)皮的功能。并探討他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低高膽固醇血癥患者LDL及CRP的水平增加一氧化氮合成和釋放，減少氧自由基產(chǎn)生改善動(dòng)脈彈性，減少脈壓差，同時(shí)可以通過(guò)增強(qiáng)ACEI的作用擴(kuò)張血管。而國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)臨床研究也證實(shí)阿托伐他汀能有效降低血中CRP、IL-6的水平[32]。亦有臨床研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀能顯著降低高血壓病患者的頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，收縮壓及脈壓差，且脈壓差指數(shù)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)降低越明顯。

三、結(jié)語(yǔ)

脈壓差增大可增大動(dòng)脈管壁的剪切力，促使動(dòng)脈管壁彈力纖維的斷裂及血管內(nèi)膜的損傷，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)，脈壓差增大所對(duì)應(yīng)的高收縮壓會(huì)增加心臟后負(fù)荷，促成心肌肥厚及心室重構(gòu)，低舒張壓會(huì)減少舒張期心臟供血，導(dǎo)致心肌損傷。也就是說(shuō)單純性收縮型高血壓病患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)要比收縮壓與舒張壓平行增長(zhǎng)的患者的風(fēng)險(xiǎn)大，這具有十分重要的意義。在我國(guó)，對(duì)于50歲以上的高血壓病患者來(lái)說(shuō)最常見(jiàn)的高血壓病類(lèi)型就是單純型收縮期高血壓。這或許就能說(shuō)明為什么傳統(tǒng)治療方案即單純降低收縮壓或舒張壓并不能降低冠心病的發(fā)病率。傳統(tǒng)中藥例如丹參，他汀類(lèi)調(diào)脂藥雖不能直接降低收縮壓或舒張壓，但均可改善動(dòng)脈管壁彈性，縮小脈壓差。未來(lái)的降壓藥物是否需要加上這類(lèi)可以抑制甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈管壁退行性變的藥物，仍需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)。

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New insights in treatment strategy of hypertension by exploring the relationship between extracellular matrix metabolism, arterial elasticity and pulse pressure

SunWei，ZhouYuanli，WangXiaolin，LiLi.

Schoolofmedic-ineandLifeSciences,Univer-sityofJi’nanShandongAcademyofMedicalScience,Ji’nan250062,ChinaCorrespondingauthor，LiLi,E-mail：lili74@medmail.com.cn

【Abstract】Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure serve as indicators of primary hypertension. Conventional treatment of hypertension mainly emphasizes systolic blood pressure rather than diastolic blood pressure or pulse pressure. This study aims to explore a novel treatment of hypertension by improving arterial wall elasticity to regulate diastolic pressure and reduce pulse pressure, providing reference for clinicians.

【Key words】Pulse pressure; Vascular elasticity; Extracellular matrix metabolism

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.004

(收稿日期：2015-11-06)(本文編輯：楊江瑜)

通訊作者，李莉，E-mail：lili74@medmail.com.cn