血管內(nèi)皮鈣黏蛋白參與血管內(nèi)皮的完整性及其臨床意義

王淼　劉靜　綜述　趙鵑　審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

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血管內(nèi)皮鈣黏蛋白參與血管內(nèi)皮的完整性及其臨床意義

王淼劉靜綜述趙鵑審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

血管內(nèi)皮完整性是血管內(nèi)皮發(fā)揮作用的重要基礎(chǔ)，與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、腫瘤等；血管內(nèi)皮鈣黏蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞間黏附連接的一個組成成分，它在維持血管的完整性方面起著重要作用，但其作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。近年隨著分子生物學(xué)等的發(fā)展，人們對血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與血管內(nèi)皮完整性有了較深入的認(rèn)識，從而對相關(guān)疾病的診治起到重要的臨床意義。

血管內(nèi)皮鈣黏蛋白；血管內(nèi)皮完整性；臨床意義

血管內(nèi)皮是存在于血流與血管壁之間的一層扁平細(xì)胞，控制著血管和周圍組織之間物質(zhì)的雙向轉(zhuǎn)運，具有抗血小板聚集，抗血栓形成，抑制白細(xì)胞黏附及平滑肌增生等作用;然而，血管內(nèi)皮的完整是維持血管壁光滑和血流通暢的前提。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白作為內(nèi)皮細(xì)胞間黏附連接的重要組成成分之一，在維持血管的完整性等方面起著重要作用[1]。在胚胎發(fā)育期間，它是構(gòu)成穩(wěn)定的血管系統(tǒng)所必須的；內(nèi)皮成熟期，它調(diào)控著血管的完整性且抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的無限制生長，其作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，包括重塑和構(gòu)成內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架，以及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[2]。因此，對其深入研究對相關(guān)疾病診治有重要的臨床意義，現(xiàn)主要介紹血管內(nèi)皮鈣黏蛋白在維持血管內(nèi)皮功能的作用及臨床意義的相關(guān)研究進(jìn)展。

1　血管內(nèi)皮鈣黏蛋白結(jié)構(gòu)特點

20世紀(jì)90年代，學(xué)者發(fā)現(xiàn)且將定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處cadherin-5改名為血管內(nèi)皮鈣黏蛋白，即血管內(nèi)皮鈣黏蛋白。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白由784個氨基酸組成，5個細(xì)胞外重復(fù)區(qū)域、單跨膜區(qū)域、拓?fù)鋮^(qū)域及富含絲氨酸區(qū)域構(gòu)成，通過它的細(xì)胞質(zhì)片段連接到P120鏈蛋白和β-連環(huán)蛋白或盤狀球蛋白，這些蛋白聚集形成不同復(fù)合體而具有不同的特定功能。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與生長因子受體復(fù)合物[血管表皮生長因子受體2(VEGFR2)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR1)及轉(zhuǎn)化生長因子β1受體(TGFβ1R)]相互作用從而調(diào)節(jié)它們的下游信號與各種肌動蛋白結(jié)合蛋白的間接相互作用；如α-連環(huán)蛋白、黏著斑蛋白、輔肌動蛋白及其他蛋白，參與細(xì)胞骨架重構(gòu)的調(diào)節(jié)。

2　血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與血管內(nèi)皮完整性

內(nèi)皮細(xì)胞以單層細(xì)胞層的形式覆蓋于血管內(nèi)壁，保護(hù)組織免受有害血液成分及炎癥細(xì)胞的損害；血管內(nèi)皮的完整性維持依賴于多個細(xì)胞活動之間的復(fù)雜功能性平衡，即血管壁對血栓或炎性反應(yīng)抑制活動的調(diào)節(jié)；而血管內(nèi)皮鈣黏蛋白在這些進(jìn)程中起到至關(guān)重要的作用，它們不僅維持細(xì)胞間的黏附，而且傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、細(xì)胞極性和管腔形成的接觸抑制，以及血管周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的相互作用。因此，內(nèi)皮細(xì)胞連接的破壞可能不僅增加血管的通透性(通過打開細(xì)胞間的縫隙)，而且改變了內(nèi)皮細(xì)胞對其內(nèi)環(huán)境及周圍細(xì)胞的反應(yīng)[2]。

血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的內(nèi)化可誘導(dǎo)通透性增加的介質(zhì)起作用，并降低了黏合連接的血管內(nèi)皮鈣黏蛋白數(shù)量進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮屏障[3]；多種分子如P120鏈蛋白、焦點黏連激酶、胞質(zhì)酪氨酸激酶(Src)可影響血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的內(nèi)化及血管內(nèi)皮完整性[4-6]。然而，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的內(nèi)化并不能完全解釋黏合連接分解的所有步驟及屏障破壞，例如：在體內(nèi)通透性增加，并不能引起細(xì)胞間血管內(nèi)皮鈣黏蛋白黏合連接蛋白的無序分解[7]。

當(dāng)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白和黏合連接發(fā)生了相對微小的改變，內(nèi)皮通透性增加是可能的，但這并不意味著內(nèi)皮細(xì)胞縫隙的明顯開放，而是僅僅連接結(jié)構(gòu)微小的修飾。同樣，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白聚集叢被破壞將導(dǎo)致血管內(nèi)皮鈣黏蛋白擴(kuò)散到細(xì)胞膜，其也不一定內(nèi)在化耦合。此外，連接的重組是基于血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的胞外域之間的復(fù)雜相互作用；這個過程同時發(fā)生了肌動蛋白和微管蛋白的重組；肌動蛋白聚合或激動球蛋白收縮性的失活可以改變黏合連接。所有這些證據(jù)表明細(xì)胞骨架能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的聚集，反之，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白相應(yīng)而相反地調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架再組裝及屏障的完整性[2]。然而，這些過程發(fā)生的分子機(jī)制仍不是很清楚。

2.1血管內(nèi)皮鈣黏蛋白參與細(xì)胞內(nèi)信號的傳導(dǎo)

血管內(nèi)皮鈣黏蛋白介導(dǎo)的黏合連接具有傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號性能，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞接觸時，它們通過相互交流信息去構(gòu)建和維持血管組織的完整性。

在不同功能狀態(tài)、血管生長或休眠時， 血管內(nèi)皮鈣黏蛋白轉(zhuǎn)換的信號網(wǎng)絡(luò)是相當(dāng)復(fù)雜和多變的[8-9]；作為一個普遍概念，在成熟期的血管，內(nèi)皮細(xì)胞的自然狀態(tài)是融合的，分裂不活躍的單細(xì)胞層，此時血管內(nèi)皮鈣黏蛋白聚集在細(xì)胞間接觸，黏合連接變成有序組織。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白介導(dǎo)信號可以促進(jìn)血管的穩(wěn)定；如接觸抑制生長、延緩程序性細(xì)胞死亡以及調(diào)控血管內(nèi)皮通透性。此外，在血管形成期間，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白也有助于維持內(nèi)皮細(xì)胞的主要和特性的性能，包括細(xì)胞極性的建立、正確內(nèi)腔的形成、血管管腔化、細(xì)胞骨架的重排、緊密連接的重構(gòu)以及基因轉(zhuǎn)錄[10-13]。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白參與的信號傳導(dǎo)是非常復(fù)雜的，其突出表現(xiàn)是其具有一長串的信號蛋白，這些蛋白直接或間接與血管內(nèi)皮鈣黏蛋白或血管內(nèi)皮的黏合連接相關(guān)，如P120鏈蛋白、α-連環(huán)蛋白、β-連環(huán)蛋白、黏著斑蛋白、輔肌動蛋白等[2]。

血管內(nèi)皮鈣黏蛋白分子在內(nèi)皮細(xì)胞膜上大量表達(dá)，因此，在同一個細(xì)胞，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白可以與不同的伙伴形成不同的復(fù)合體，比如VEGFR2、FGFR1及TGFβ1R; 這些復(fù)合體根據(jù)功能狀態(tài)，可能會給細(xì)胞傳遞不同信號，此外血管內(nèi)皮鈣黏蛋白可能會與一個或者另一個介質(zhì)關(guān)聯(lián)是可逆的，而且可以在時間和空間上被調(diào)控[2]。

2.2血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與血管內(nèi)皮生長因子受體的相互作用

在黏合連接， 血管內(nèi)皮鈣黏蛋白能與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體進(jìn)行相互作用和共聚集，有助于細(xì)胞的休眠狀態(tài)，從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號[8]。更確切地說，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白能與VEGFR2相互作用，通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1和2(ERK1和ERK2)抑制它的下游增殖信號，通過蛋白激酶B維持或增加抗程序性細(xì)胞死亡信號。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白胞質(zhì)域及β鏈蛋白的表達(dá)均需要與VEGFR2聯(lián)合，當(dāng)VEGFR2被綁定到血管內(nèi)皮鈣黏蛋白時，它就被保留在細(xì)胞膜上，此時它尤其會被像DEP-1的磷酸酯酶特異性酪氨酸殘基迅速的磷酸化[14-15]。同時其它生長因子受體參與信號傳導(dǎo)，VEGFR2的內(nèi)化作用也能顯著地影響VEGFR2與血管內(nèi)皮鈣黏蛋白參與的由外向內(nèi)及由內(nèi)向外的信號[16]。此外，VEGFR2也可被靶向性降解，而后回到細(xì)胞膜再循環(huán)或維持來自內(nèi)含體的信號活動。

在融合休眠的內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與VEGFR2結(jié)合是持久的，能維持VEGFR2的脫磷酸化及細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)[17]。在血管生長期間，通過誘導(dǎo)端細(xì)胞VEGFR2活動，VEGF可刺激新生血管的生長；而當(dāng)柄細(xì)胞生長時，VEGFR2活動被抑制。2013年，Hayashi等[17]報道：在內(nèi)皮連接時，柄細(xì)胞的VEGFR2被血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶磷酸化；血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶的失活將導(dǎo)致VEGFR2的過度活動，增加血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的酪氨酸磷酸化，從而對細(xì)胞極性和管腔形成產(chǎn)生影響。

其他分子也以相似方式起作用，Lampugnani等[10-19]研究發(fā)現(xiàn)：在體內(nèi)視網(wǎng)膜血管生長時，失效蛋白2(Dab2)和蛋白酶激活受體-3 (PAR3)通過內(nèi)涵蛋白包被小泡可調(diào)節(jié)VEGFR2的內(nèi)吞作用；進(jìn)一步研究證實了非典型蛋白激酶C(aPKC)可通過降低Dab2與VEGFR2的相互作用抑制Dab2活動，進(jìn)而抑制VEGFR2的內(nèi)吞作用[18]；血管內(nèi)皮鈣黏蛋白也被證實相互分布并與PAR3相關(guān)聯(lián)，在血管內(nèi)皮鈣黏蛋白缺乏時aPKC的活動被抑制。這些間接觀察表明：血管內(nèi)皮鈣黏蛋白可調(diào)節(jié)VEGFR2的信號及內(nèi)在化，這有賴于Dab2/PAR3的抑制及aPKC活動。其他的如多鏈蛋白、神經(jīng)纖維因子-1也影響VEGFR2，是否血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與這些分子的結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)聯(lián)或?qū)ζ洚a(chǎn)生影響，目前還不明確，需要進(jìn)一步深入探究。

VEGFR2的內(nèi)生和運輸取決于其協(xié)同受體，類似于其他輔助因子，如：神經(jīng)纖維因子-1，胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白2受體及蛋白磷酸酶，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白也能協(xié)調(diào)VEGFR2的活動以及內(nèi)在化作用，從而對信號的強度和持續(xù)時間進(jìn)行調(diào)控。

2.3血管內(nèi)皮鈣黏蛋白參與其他途徑

血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與非受體酪氨酸激酶(c-Src)和Src羧基端激酶(Csk)相關(guān)聯(lián)，而c-Src和Csk是Src活動的負(fù)調(diào)控因子及細(xì)胞生長的抑制劑[20]。與Csk的關(guān)聯(lián)需要血管內(nèi)皮鈣黏蛋白尾部酪氨酸685的磷酸化作用；將VEGF加入到體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，通過吸收SHP2(含有SH2區(qū)域的胞漿蛋白酪氨酸磷酸酶)至血管內(nèi)皮鈣黏蛋白信號復(fù)合體可以刺激Csk從血管內(nèi)皮鈣黏蛋白釋放出來，從而導(dǎo)致c-Src活動的增加。抑制血管內(nèi)皮鈣黏蛋白和SHP2的結(jié)合可增強ERK1/2對VEGF反應(yīng)的活動。這些發(fā)現(xiàn)提示：血管內(nèi)皮鈣黏蛋白在VEGF信號傳導(dǎo)及血管功能中的重要作用。

3　血管內(nèi)皮鈣黏蛋白參與臨床疾病形成和其臨床意義

3.1動脈粥樣硬化疾病

血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的損傷是動脈粥樣硬化(AS)形成的始動因素，血管內(nèi)皮的完整性與AS的發(fā)病密切相關(guān), 保護(hù)內(nèi)皮功能可以防治AS[21-22]。黏附分子的表達(dá)異?？蓪?dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面的異常高黏附性，黏附于內(nèi)皮的單核細(xì)胞遷移至動脈內(nèi)皮下間隙，分化、攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS 的發(fā)生發(fā)展。炎癥因子可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)較多的黏附因子和白細(xì)胞黏附遷移，而白細(xì)胞可釋放炎性介質(zhì)，從而引起血管內(nèi)皮損傷，以及鈣黏蛋白與連環(huán)蛋白復(fù)合體的崩解，結(jié)果血管內(nèi)皮鈣黏蛋白分解后被釋放到血液中[8]。因此血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的表達(dá)水平可能與AS的程度相關(guān)。

1999年，Bobryshev等[23]在研究人AS血管內(nèi)皮鈣黏蛋白在新生血管的表達(dá)時就發(fā)現(xiàn)：AS患者頸動脈血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的表達(dá)明顯增加,且血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的表達(dá)與頸動脈管腔狹窄程度呈正相關(guān)。最近Wang等[24]研究也發(fā)現(xiàn)：冠心病患者血液中血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的質(zhì)量濃度與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)。經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)目前已成為治療急性冠狀動脈綜合征的主要手段，挽救了患者生命，改善了其預(yù)后，但支架內(nèi)再狹窄一直困擾著臨床實踐，如何能早期預(yù)測和檢測支架內(nèi)再狹窄是目前臨床關(guān)注焦點和研究熱點。最近有研究[25]探究118例經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)患者血清血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平與支架內(nèi)再狹窄是否存在相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度再狹窄血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平明顯高于中度和輕度再狹窄，中度再狹窄的水平也明顯高于輕度狹窄，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血清血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平與C反應(yīng)蛋白、空腹血糖質(zhì)量濃度呈正相關(guān)；盡管本研究不是大規(guī)模隨機(jī)研究，且未進(jìn)行長期跟蹤隨訪，但提示血管內(nèi)皮鈣黏蛋白對支架內(nèi)再狹窄具有一定的診斷價值及敏感性。這些都提示血管內(nèi)皮鈣黏蛋白可作為評價AS的一個生物學(xué)指標(biāo)。

3.2糖尿病

糖尿病血管病變是較常見的糖尿病并發(fā)癥之一，而血管通透性的增高是其的一個標(biāo)志性事件，其作為糖尿病血管病變的最初表現(xiàn)并且是引起其他改變的病理基礎(chǔ)，Bernard等[26]對2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)：多層螺旋CT提示有AS和血管狹窄患者的血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平顯著高于正常，由此認(rèn)為血管內(nèi)皮鈣黏蛋白可能成為2型糖尿病心血管病變風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)。國內(nèi)學(xué)者謝瑩等[27]也發(fā)現(xiàn)：血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平與糖尿病患者病程、餐后血糖相關(guān)，其可作為預(yù)測AS的危險因子。因此測定糖尿病患者血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平可有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病血管病變及了解病變程度。

3.3高血壓病

血管內(nèi)皮與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，有人提出“內(nèi)皮-高血壓-心血管事件”鏈。班開斌等[28]對妊娠期高血壓疾病患者研究發(fā)現(xiàn)：各種程度的妊娠期高血壓患者的血管內(nèi)皮鈣黏蛋白水平明顯高于正常對照組，且與妊娠期高血壓病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與原發(fā)性高血壓及其他繼發(fā)性高血壓的關(guān)系目前研究甚少，對血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與高血壓病的關(guān)系深入研究，將為高血壓疾病的防治開辟新的思路。

3.4腫瘤

腫瘤細(xì)胞的局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特征和患者死亡的主要原因，但其必須依靠新生血管提供營養(yǎng)等支持，否則腫瘤在直徑較小(1～2 mm)時就將不再增大；而這些都需要破壞血管內(nèi)皮的完整性，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白在維持血管完整性方面起到重要作用。近年已發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與多個系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其水平較正常明顯升高，如乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌等[29-30]，對其相關(guān)機(jī)制還未完全清楚，需要進(jìn)一步闡明。

4　總結(jié)與展望

血管內(nèi)皮鈣黏蛋白與血管內(nèi)皮的完整性關(guān)系密切，人們對其的研究從未止步，血管內(nèi)皮鈣黏蛋白可通過多個分子及信號傳導(dǎo)維持著血管內(nèi)皮完整性，但某些過程的分子機(jī)制還不是很確切，需要我們進(jìn)一步去探究。目前已發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮鈣黏蛋白在AS、高血壓、糖尿病、腫瘤等多個疾病的表達(dá)水平異常，對其檢測有助于疾病的早期診治，有很重要的臨床意義，但其研究樣本量較少、缺少隨機(jī)對照等，因而血管內(nèi)皮鈣黏蛋白在臨床的廣泛應(yīng)用之路仍充滿挑戰(zhàn)。

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Research Progress and Its Clinical Value of VE-Cadherin on Vascular Integrity

WANG Miao, LIU Jing，ZHAO Juan

(DepartmentofCardiology，TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，Heilongjiang，China)

Vascular integrity is the basis for function of vascular endothelium,which associates with the development and advances of atherosclerosis, diabetes, hypertension and tumors. As a component of interendothelial adherens junctions, VE-cadherin has a key role in the maintenance of vascular integrity. In recent years, research has gained a deeper understanding of VE-cadherin on vascular integrity, and here we review the research progress of VE-cadherin association with vascular integrity and its clinical value.

VE-cadherin; Vascular integrity; Clinical value

2015-11-06

黑龍江省教育廳基金項目(12541544)

王淼(1988—)，在讀碩士，主要從事冠心病和心律失常研究。 Email：wangmiao548@126.com

趙鵑(1973—),副教授，副主任醫(yī)師，博士，主要從事動脈粥樣硬化機(jī)制研究。Email：hrbzyz@sina.com

R322.1+2；R54

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.015