心力衰竭治療進(jìn)展述評*

楊永健

心力衰竭治療進(jìn)展述評*

楊永健

(成都軍區(qū)總醫(yī)院， 四川 成都 610083)

隨著人們對心衰發(fā)病機(jī)理的不懈探知，心力衰竭(心衰)治療方法不斷取得新的進(jìn)展。目前心臟再同步化治療、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體與腦啡肽酶的雙重抑制劑、超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道抑制劑和補(bǔ)鐵制劑等被證實(shí)有利于射血分?jǐn)?shù)減少型心衰(HFrEF)的治療。但是有關(guān)急性心衰和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)的治療研究尚未取得突破，迫切需要進(jìn)一步深入研究。為此，本文就心力衰竭治療進(jìn)展做一述評，供基礎(chǔ)與臨床研究借鑒。

心力衰竭； 心臟再同步化治療； 藥物治療；基因治療

執(zhí)行編委簡介：楊永健，成都軍區(qū)總醫(yī)院院長，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士、美國University of California(San Fracisco)博士后，第三軍醫(yī)大學(xué)博士研究生導(dǎo)師，國務(wù)院特殊津貼獲得者。1988年畢業(yè)于瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系；1994年獲華西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位；2001年獲得第三軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位；2001～2005年在北京協(xié)和醫(yī)院及美國University of California (San Francisco)博士后流動站工作 。從事臨床醫(yī)療工作26年，精通心血管病臨床診治，尤其對各種疑難重癥的診治和急救，擅長急性心肌梗死的急診介入治療、復(fù)雜冠脈病變的介入治療、心臟起搏器(CRT、CRTD等)植入術(shù)、心律失常射頻消融術(shù)、先天性心臟病介入治療、外周血管的介入治療，尤其在冠脈介入治療領(lǐng)域有很高的造詣。長期從事心血管疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，主持國家自然科學(xué)基金項目1項，全軍及省部級項目6項；在International Journal of Cardiology、American Journal of Hypertention、Cardiology等國外心臟病學(xué)權(quán)威SCI期刊發(fā)表論文30余篇，在國內(nèi)統(tǒng)計源期刊發(fā)表論文60余篇；獲得國家科技進(jìn)步二等獎1項，四川省科技進(jìn)步一等獎1項，四川省科技進(jìn)步二等獎2項，重慶市科技進(jìn)步一等獎1項，西藏自治區(qū)科技進(jìn)步二等獎1項。兼任四川省醫(yī)學(xué)會心血管專委會副主任委員、四川省醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會副會長、四川省康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管專委會副主任委員、成都市醫(yī)學(xué)會理事。2013、2015年在華西都市報“榜樣中國·我心目中的名醫(yī)”活動中被評選為“我心中的四川十大名醫(yī)”。

心力衰竭(心衰)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，為心臟疾病的終末階段。心衰的發(fā)病率與病死率居高不下，且其發(fā)病率隨著年齡增長而增加，已成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。在心衰的治療中，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)是治療的基石，其中ACEI、ARB、β-受體抑制劑等具有良好療效。近年來，心衰治療方法有了新的發(fā)展，許多治療理念和先進(jìn)技術(shù)逐漸引入臨床并為大家接受。本文就有關(guān)心衰治療方面的研究進(jìn)展做一述評。

1 射血分?jǐn)?shù)減少型心衰的治療

1.1 心臟再同步化治療 將心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy, CRT)應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)減少型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)患者是近20年來心血管治療領(lǐng)域最為巨大的進(jìn)展之一[1]。一系列研究表明，CRT能夠明顯改善一些HFrEF患者的預(yù)后，這些患者具有如下特征：心功能Ⅲ～Ⅳ級、QRS延長(>150ms)和/或左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤35%[2]。此外，PROSPECT、MADIT-CRT和 REVERSE3項研究結(jié)果也表明，CRT可能同樣有益于LVEF>35%和QRS延長(>130ms)的心衰患者。然而有研究表明，對于那些LVEF≤ 35%及QRS延長(<130 ms)的心衰患者，CRT并不能改善其臨床癥狀及心臟功能，甚至有可能最終增加患者的死亡率。因此，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該嚴(yán)格把握CRT的適用指針，正確地發(fā)揮其作用。

1.2 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮受體拮抗劑能夠改善晚期HFrEF患者及心梗后心衰患者生存，但對于癥狀輕微的HFrEF患者其作用尚不清楚。EMPHASISHF則研究了醛固酮受體拮抗劑對癥狀輕微的HFrEF患者的影響。該研究納入了近3000例心功能II級患者，比較依普利酮和安慰劑的療效，結(jié)果顯示，依普利酮明顯減少了主要終點(diǎn)(心血管死亡或心衰入院)發(fā)生[3]。值得注意的是，在患者已經(jīng)使用了ACEI和β阻滯劑基礎(chǔ)上，醛固酮受體拮抗劑降低了心血管死亡和/或心衰入院率。因此，醛固酮受體拮抗劑已成為輕微HFrEF患者的授權(quán)治療藥物。

1.3 血管緊張素Ⅱ受體與腦啡肽酶雙重抑制劑 當(dāng)前，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)是治療心衰的重要基礎(chǔ)。大規(guī)模臨床試驗證實(shí)，ACEI、ARB和β-受體抑制劑，醛固酮受體拮抗劑(MRA)等的應(yīng)用具有良好的心衰治療效果，在心衰藥物治療策略中處于重要地位[4]。歐洲心臟病學(xué)會公布的PARADIGM-HF研究表明，在患者已經(jīng)使用了β-受體阻滯劑和MRA基礎(chǔ)之上，新藥物L(fēng)CZ696 (血管緊張素Ⅱ受體與腦啡肽酶的雙重抑制劑) 能夠降低心血管病死亡風(fēng)險，減少住院率，客觀地證明LCZ696在心衰中的良好療效。此外，LCZ696組不良反應(yīng)(停止用藥、癥狀性低血壓、咳嗽)的發(fā)生率低于依那普利組。這些結(jié)果表明，LCZ696在治療HFrEF患者時優(yōu)于依那普利標(biāo)準(zhǔn)治療[5]。上述研究引起了醫(yī)藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，LCZ696有望替代ACEI成為HFrEF患者的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。

1.4 超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道抑制劑 正常心臟起搏源于竇房結(jié)，心律快慢取決于竇房結(jié)細(xì)胞自動除極頻率。目前已知竇房結(jié)自動除極離子流有以下幾種：超極化激活的陽離子電流If，延遲整流鉀電流Ik，內(nèi)向鈣電流ICa-T，鈉鈣交換電流INa/Ca和持續(xù)性內(nèi)向離子流IST等。If通道是超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel, HCN)，支持鈉、鉀、鈣等離子通過。HCN通道有4種基因亞型， HCN3主要存在于神經(jīng)纖維內(nèi)，而HCN1,2,4主要存在于心臟組織中。值得注意的是，人類竇房結(jié)細(xì)胞高表達(dá)HCN4亞型。伊伐布雷定是目前唯一的一個應(yīng)用于臨床的HCN通道選擇性抑制劑，其在HCN開放狀態(tài)下從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入，與通道內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合抑制If電流，作用效果與HCN開放的數(shù)量有關(guān)。此前發(fā)現(xiàn)，β受體抑制劑治療心衰的臨床獲益或許部分歸因于心率的降低。SHIfT研究通過If通道阻斷劑進(jìn)一步驗證了“心率減慢”假設(shè)。這一研究旨在比較在β受體抑制劑基礎(chǔ)上增加伊伐布雷定是否減少心血管死亡或心衰住院等主要終點(diǎn)。研究結(jié)果表明，伊伐布雷定能夠降低終點(diǎn)事件發(fā)生，但此種獲益可能與降低心率相關(guān)[6]?，F(xiàn)在，伊伐布雷定被批準(zhǔn)用于竇性心律>70次/分且有癥狀的HFrEF患者，作為ACEI、β受體抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的輔助治療。

1.5 補(bǔ)鐵制劑 近年來研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者(chronic heart failure, CHF)常存在鐵缺乏癥，其不僅影響慢性收縮性心衰患者的癥狀，而且影響了患者的病死率。通過治療心衰合并癥從而改善心衰預(yù)后的概念越來越受到人們的重視，其中就包括糾正心衰相關(guān)性貧血和鐵缺乏。促紅細(xì)胞生成素刺激藥物通常用于治療貧血，但研究表明其并不能降低心衰患者主要心血管事件。相反的，糾正鐵缺乏帶來了鼓舞人心的結(jié)果。FAIR-HF研究納入NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、LVEF≤40% (NYHA心功能分級Ⅱ級)或≤45%(NYHA心功能分級Ⅲ級)的合并鐵缺乏(基于血清鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和程度)的HFrEF患者，隨機(jī)分為靜脈用鐵劑和生理鹽水組，結(jié)果表明靜脈補(bǔ)鐵治療組的患者更多的得到改善(根據(jù)患者整體評估)[7]。因此，在臨床治療中有必要常規(guī)篩查CHF患者是否存在鐵缺乏。對于合并鐵缺乏癥的CHF患者，無論是否合并貧血，補(bǔ)鐵治療可改善患者的生活質(zhì)量、運(yùn)動能力及NYHA心功能分級。

2 射血分?jǐn)?shù)保留型心衰的治療

與HFrEF研究領(lǐng)域相反，由于ACEI、ARB類藥物及β受體阻滯劑均不能使射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)明顯獲益，目前為止仍缺乏足以改善此類患者預(yù)后的治療方法。鑒于醛固酮受體拮抗劑對于HFrEF患者的益處，研究人員開展了TOPCAT研究，旨在評估安體舒通對于射血分?jǐn)?shù)>45%的心衰患者的療效。結(jié)果表明，安體舒通組與安慰劑組主要終點(diǎn)(心血管死亡、心跳驟?；蛐乃プ≡?無顯著性差異[8]。雖然目前缺乏改善HFpEF的治療方法，但防治策略仍應(yīng)“源頭干預(yù)”與“上游防治”為主，即對可能增加HFpEF發(fā)生率的危險因素進(jìn)行早期干預(yù)，從而延緩甚至阻止HFpEF的發(fā)生與進(jìn)展。在各種常見危險因素中，高血壓、肥胖、糖尿病是導(dǎo)致左室舒張功能異常的重要原因。因此，在心臟尚未發(fā)生結(jié)構(gòu)和/或功能異常時積極控制這些危險因素，可能有助于減少HFpEF的發(fā)生。

3 急性心衰的治療

近40多年來，急性心衰的治療可謂毫無改變。大量被提議的藥物有利于尿鈉排泄，但均以損害腎功能為代價，且對預(yù)后無明顯益處。目前松弛素成為了急性心衰的研究熱點(diǎn)。松弛素最初是作為一種妊娠相關(guān)激素被發(fā)現(xiàn)，具有利尿、排鈉、擴(kuò)張血管和抗纖維化的作用。RELAXAHF研究通過納入1000多例患者，隨機(jī)分為serelaxin(重組松弛素)組和安慰劑組，發(fā)現(xiàn)serelaxin可改善呼吸困難的癥狀，減少心衰惡化，縮短住院天數(shù)，降低急性心衰患者的死亡率。但要把松弛素作為藥物運(yùn)用到臨床仍然有許多問題要解決，比如RELAXAHF-3期臨床研究中有關(guān)松弛素能降低死亡率和緩解呼吸困難的結(jié)論是有爭議的[9]。為了對以上問題進(jìn)行更進(jìn)一步的評估，還需要進(jìn)行更大規(guī)模更高質(zhì)量的前瞻性的隨機(jī)臨床試驗。

4 心衰標(biāo)志物

近年來，基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)一步推動了心衰生物標(biāo)志物的發(fā)展，這些生物標(biāo)志物可能會改變未來心衰的診斷。其中BNP、生長分化因子15(GDF-15)、基質(zhì)裂解素2(ST2)、正五聚體蛋白-3(PTX-3)、半乳凝集素-3、多配體蛋白聚糖-4是近年來研究的重點(diǎn)。例如，STOP-HF研究即是一項針對BNP而開展的篩查項目[10]。BNP指導(dǎo)心衰治療能夠顯著減少70歲以下患者全因死亡率和心衰入院率。Wollert等[11]研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15既可用于急性冠脈綜合征的危險分層，又可作為制定治療方案的有力指標(biāo)，提示GDF-15具有良好的應(yīng)用前景。 此外，CardioMEMSTM心衰系統(tǒng)測量肺動脈壓也可以進(jìn)一步輔助生物標(biāo)志物指導(dǎo)心衰治療，有利于及早進(jìn)行干預(yù)[12]。

5 小結(jié)與展望

隨著分子生物學(xué)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)及載體技術(shù)的發(fā)展，心衰基因治療逐漸進(jìn)入人們的視野。由于在心肌中SERCA2a是參與鈣離子調(diào)節(jié)的主要蛋白，在心肌細(xì)胞胞漿鈣循環(huán)及心肌的收縮和舒張周期中起著關(guān)鍵作用。因此，通過轉(zhuǎn)基因上調(diào)SERCA2a受體數(shù)量或提高其活性成為治療慢性心力衰竭的一項策略。CUPID研究納入了39例心衰患者，接受冠脈內(nèi)注射SERCA2a1型腺相關(guān)病毒或安慰劑。結(jié)果表明，基因轉(zhuǎn)染可改善相關(guān)替代終點(diǎn)并減少心血管事件[13]。此外，Del Monte等[14]以心力衰竭患者及正常人為研究對象，通過轉(zhuǎn)染反義受磷蛋白、SERCA2a基因及含熒光蛋白的β半乳糖苷酶，發(fā)現(xiàn)可通過抑制PLB(受磷蛋白)來提高SERCA2a對鈣的親和性，可以增強(qiáng)心衰心肌細(xì)胞的收縮功能。另外，甲狀腺激素類似物、卡維地洛、代謝活性復(fù)合物等都可以上調(diào)SERCA2a達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力作用。目前SERCA2a基因從動物實(shí)驗階段向臨床應(yīng)用邁出了一個里程碑，但仍然面臨著許多未知的困難，有待于進(jìn)一步探索。

隨著新藥、新設(shè)備和干預(yù)措施以及正在發(fā)展的細(xì)胞和基因治療的出現(xiàn)，HFrEF患者的預(yù)后正在改善。同時將神經(jīng)激素、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝物組學(xué)以及基因組信息等進(jìn)行綜合考慮制定治療方案的個體化醫(yī)療將成為研究的焦點(diǎn)，會為心衰患者帶來更大的益處。但是我們也要看到，急性心衰和HFpEF的治療研究依然沒有大的進(jìn)展，迫切需要醫(yī)務(wù)工作者投入更大的精力。

[1]Krum H. Decade in review-heart failure: 10 Years of progress in HF research-what have we learned [J]. Nat Rev Cardiol, 2014, 11(11):631-634.

[2]Linde C, Curtis AB, Fonarow GC,etal. Cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure with moderately reduced left ventricular ejection fraction: Lessons from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation MIRACLE EF study [J]. Int J Cardiol, 2016, 202:349-355.

[3]Rywik TM. Summary of the article: Zannad F, McMurray JJV, Krum Hetal. for the EMPHASIS-HF Study Group Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms [J]. N Engl J Med, 2011, 69(6): 631-632.

[4]von Scheidt W, Zugck C, Pauschinger M,etal. Characteristics, management modalities and outcome in chronic systolic heart failure patients treated in tertiary care centers: results from the EVIdence based TreAtment in Heart Failure (EVITA-HF) registry[J]. Clin Res Cardiol, 2014,103(12):1006-1014.

[5]Kaplinsky E. PARADIGM-HF trial: will LCZ696 change the current treatment of systolic heart failure [J]. J Geriatr Cardiol, 2015, 12(5):470-473.

[6]B?hm M, Borer J, Ford I,etal. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study[J]. Clin Res Cardiol, 2013, 102(1):11-22.

[7]Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G,etal. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency [J]. N Eng J Med, 2009, 361(25):2436-2448.

[8]Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF,etal. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction [J]. N Eng J Med, 2014, 370(15): 1383-1392.

[9]Teerlink JR, Cotter G, Davison BA,etal. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2013, 381(9860): 29-39.

[10] Ledwidge M, Gallagher J, Conlon C,etal. Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart failure: the STOP-HF randomized trial [J]. Jama, 2013, 310(1): 66-74.

[11] Wollert KC, Kempf T, Lagerqvist B,etal. Growth differentiation factor 15 for risk stratification and selection of an invasive treatment strategy in non ST-elevation acute coronary syndrome[J]. Circulation, 2007, 116(14):1540-1548.

[12] Troughton RW, Frampton CM, Brunner-La Rocca HP,etal. Effect of B-type natriuretic peptide-guided treatment of chronic heart failure on total mortality and hospitalization: an individual patient meta-analysis [J]. Eur Heart J , 2014, 35(23): 1559-1567.

[13] Jessup M, Greenberg B, Mancini D,etal. Calcium Upregulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease (CUPID): a phase 2 trial of intracoronary gene therapy of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in patients with advanced heart failure [J]. Circulation, 2011, 124(3): 304-313.

[14] del Monte F, Harding SE, Dec GW,etal. Targeting phospholamban by gene transfer in human heart failure [J]. Circulation, 2002, 105(8): 904-907.

The therapeutic advancement in heart failure

YANG Yongjian

(ChengduMilitaryGeneralHospital,Chengdu610083,China)

With great efforts to explore the pathogenesis of heart failure, many new breakthroughs have been gradually achieved in the treatment. Up to date, there have been some measurements exhibiting therapeutic effects in heart failure with reduced ejection fraction, such as cardiac resynchronization therapy, aldosterone receptor antagonist, dual-acting inhibitors of angiotensin II receptor and neprilysin, inhibitors of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel, and ferric carboxymaltose. However, there are still no good ways to treat acute heart failure and heart failure with preserved ejection fraction.

Heart failure; Cardiac resynchronization therapy; Drug therapy; gene therapy

國家自然科學(xué)基金 (81070191; 81500208; 81470396)

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.03.001

2015-12-01； 編輯： 母存培)