姜黃素抗纖維化作用的研究進(jìn)展

韓桂香，李慶榮，朱萱萱

綜述·講座

姜黃素抗纖維化作用的研究進(jìn)展

韓桂香，李慶榮，朱萱萱

姜黃素；抗纖維化；研究；進(jìn)展

姜黃素(curcumin)是從姜黃屬中藥姜黃、郁金、莪術(shù)、石菖蒲等的根莖中提取的一種疏水性多酚化合物，具有破血行氣、通經(jīng)止痛之功，具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤、抗微生物等諸多藥理作用[1]。纖維化是由炎癥導(dǎo)致組織、器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生壞死，組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過(guò)度沉積的病理過(guò)程，其機(jī)制復(fù)雜。纖維化在肺、肝臟、腎臟、皮膚等組織、器官均可發(fā)生，嚴(yán)重危害患者生存質(zhì)量，甚至危及生命。近年來(lái)，諸多研究證實(shí)姜黃素具有明顯的抗纖維化藥理作用，其在纖維化疾病的臨床治療上具有廣闊的前景，本文就相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1　抗肝纖維化

肝纖維化為多種慢性肝病的重要病理過(guò)程，其最終可發(fā)展為肝硬化、甚至肝癌，目前尚無(wú)特效藥物治療肝纖維化。近年來(lái)諸多研究證實(shí)姜黃素可通過(guò)多種途徑逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

1.1抗炎、抗氧化，阻止肝損傷轉(zhuǎn)向肝纖維化炎癥是肝纖維化的重要誘因之一，在肝損傷初期，會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)作為機(jī)體防御機(jī)制。而隨著損傷的持續(xù)，炎癥反應(yīng)持續(xù)加重，各種促炎性細(xì)胞和趨化細(xì)胞分泌增多，導(dǎo)致肝細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過(guò)度沉積，最終導(dǎo)致纖維化。相關(guān)研究證實(shí)，姜黃素可通過(guò)抗炎、抗氧化等阻止肝損傷進(jìn)一步向肝纖維化方向發(fā)展。Samuhasaneeto等[2]研究了姜黃素對(duì)早期酒精性肝病大鼠模型的藥理作用，發(fā)現(xiàn)在酒精灌胃的大鼠肝臟可出現(xiàn)輕、中度的炎癥反應(yīng)，且肝組織中的丙二醛（MDA）水平、肝細(xì)胞壞死率及NF-κB表達(dá)水平均顯著升高，而姜黃素則能降低MDA和NF-κB水平，逆轉(zhuǎn)炎癥的發(fā)生。Bisht等[3]的研究也證實(shí)，姜黃素具有抗炎、抗肝損傷的作用。其設(shè)計(jì)了一種姜黃素納米聚合物(Nano CurcTM)，考察其對(duì)CCl4導(dǎo)致的肝損傷的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Nano CurcTM可修復(fù)受損的肝細(xì)胞，并可抑制IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子。并提高肝臟中谷胱甘肽（GSH）水平。黃小華等[4]探討了新型雙親姜黃素衍生物對(duì)CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的抗炎抗氧化作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素衍生物可明顯下調(diào)炎癥相關(guān)因子 NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2的 mRNA及蛋白表達(dá)水平，明顯降低肝組織中 MDA水平，提高GSH、SOD表達(dá)水平，增強(qiáng)抗氧化能力，有效延緩CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化進(jìn)程。

1.2多路徑抑制肝星狀細(xì)胞目前普遍認(rèn)為，肝星狀細(xì)胞（HSCs）在肝纖維化過(guò)程中起重要作用。伴隨著肝損傷的發(fā)生，HSCs發(fā)生表型轉(zhuǎn)變而大量增殖，進(jìn)而產(chǎn)生各種促炎性細(xì)胞與趨化細(xì)胞，加速肝臟的進(jìn)一步損傷；同時(shí)產(chǎn)生促纖維化細(xì)胞因子（如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子CTGF）與生長(zhǎng)因子（促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)增生），導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。相關(guān)研究證實(shí)，姜黃素具有抑制HSCs的作用。Zhang等[5]構(gòu)建了大鼠肝纖維化模型，在體試驗(yàn)證實(shí)，姜黃素可降低肝重/體重比，減少膠原蛋白生成，抑制前膠原、纖連蛋白、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白等HSCs相關(guān)蛋白，以逆轉(zhuǎn)肝纖維化過(guò)程。該研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)PDGF-β受體/ERK及mTOR路徑抑制HSCs中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，還可阻斷PDGF-β受體/黏著斑激酶/RhoA級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制HSCs的活力和生成。Lin等[6]也考察了姜黃素在體外對(duì)HSCs的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可濃度依賴性抑制HSCs的增殖，且與抑制AGE受體有關(guān)。

2　抗肺纖維化

肺纖維化是由多種因素導(dǎo)致的彌漫性肺間質(zhì)疾病，多因肺成纖維細(xì)胞受到化學(xué)性或物理性傷害時(shí)，分泌膠原蛋白修補(bǔ)肺間質(zhì)組織，最終導(dǎo)致肺臟纖維化。

2.1抑制炎癥因子與纖維化因子與抗肝纖維化相似，姜黃素抗肺纖維化的作用亦可通過(guò)抗炎來(lái)實(shí)現(xiàn)。Avasarala 等[7]考察了姜黃素的抗肺炎與抗肺纖維化的作用，其用呼腸孤病毒建立了小鼠急性病毒性肺炎模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素組小鼠肺組織中IL-6、IL-10、IFN-γ及MCP-1等炎癥因子均明顯降低，此外姜黃素還能有效抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白及肌腱蛋白C等纖維化因子。Lee等[8]發(fā)現(xiàn)，每天口服姜黃素能通過(guò)增加肺內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的血紅素加氧酶-1（HO-1）水平增加抗氧化體系，抑制輻射誘發(fā)的活性氧簇（ROS）；同時(shí)可顯著降低脂多糖（LPS）誘導(dǎo)產(chǎn)生的TNF-α。肖夢(mèng)等[9]探討姜黃素對(duì)肺纖維化大鼠骨髓及外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞 （EPCs）數(shù)量、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)的影響及其機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可上調(diào)肺纖維化大鼠骨髓及外周血EPCs數(shù)量，促進(jìn)EPCs入血，增強(qiáng)eNOS蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)炎癥、低氧、氧化應(yīng)激等微環(huán)境，最終達(dá)到抗肺纖維化的作用。

2.2促進(jìn)肺細(xì)胞外基質(zhì)降解細(xì)胞外基質(zhì)及肌成纖維細(xì)胞的異常增生是肺纖維化的特征之一。相關(guān)研究表明，姜黃素可促使肺細(xì)胞外基質(zhì)降解，逆轉(zhuǎn)肺纖維化。Zhang 等[10]通過(guò)一次性氣管內(nèi)注入博來(lái)霉素(BLM)建立小鼠肺纖維化動(dòng)物模型，觀察姜黃素對(duì)小鼠肺纖維化形成過(guò)程中不同時(shí)期的病理形態(tài)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠促進(jìn)組織蛋白酶cathepsins K、cathepsins L的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解；同時(shí)能明顯降低肺組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 （TGF-β1）的活性，解除TGF-β1對(duì)組織蛋白酶cathepsins表達(dá)的抑制，從而發(fā)揮預(yù)防和治療肺纖維化的作用。郝小惠等[11]觀察了姜黃素對(duì)矽肺纖維化大鼠肺組織血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)和膠原表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，姜黃素可通過(guò)抑制肺組織總膠原水平、PDGF及Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達(dá)，抑制肺細(xì)胞外基質(zhì)形成，降低矽肺纖維化程度，在矽肺纖維化的發(fā)病過(guò)程中具有一定保護(hù)作用。

3　抗腎臟纖維化

腎臟纖維化是各種不同病因的慢性腎臟疾病的共同病理過(guò)程，包括腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化。經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為腎臟纖維化的主要過(guò)程為：各種因素引發(fā)腎損傷后，腎小管上皮細(xì)胞釋放炎癥因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腎間質(zhì)。巨噬細(xì)胞可釋放大量的細(xì)胞因子，合成大量的胞外基質(zhì)，同時(shí)抑制基質(zhì)蛋白酶活性，導(dǎo)致胞外基質(zhì)堆積，促使纖維化發(fā)生。

3.1對(duì)細(xì)胞因子的影響單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)可趨化單核細(xì)胞，在腎組織中產(chǎn)生單核細(xì)胞浸潤(rùn)的現(xiàn)象，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子釋放，破壞腎組織，加速腎纖維化，姜黃素則可通過(guò)抑制MCP-1來(lái)逆轉(zhuǎn)腎纖維化。Jain等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖尿病模型大鼠，姜黃素可明顯抑制MCP-1的分泌，進(jìn)而降低血液中TNF-α、IL-6等炎癥因子的含量，阻止腎損傷及纖維化。TGF-β與CTGF是公認(rèn)的纖維化關(guān)鍵因子，在腎間質(zhì)纖維化中起關(guān)鍵作用，Soetikno等[13]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)減弱TGF-β1、CTGF、VEGF及其受體的表達(dá)，保護(hù)腎臟功能，逆轉(zhuǎn)腎纖維化進(jìn)程。除上述因子外，姜黃素還可抑制TNF-α、IL-1、ET-1、AngⅡ等因子來(lái)逆轉(zhuǎn)腎纖維化[14]。

3.2對(duì)膠原蛋白及纖維蛋白的影響細(xì)胞外基質(zhì)的異常增生與積聚是腎纖維化及腎炎的主要病理特征之一，而細(xì)胞外基質(zhì)主要由各種膠原蛋白及纖維蛋白構(gòu)成。Zhou 等[15]考察了姜黃素對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻模型（UUO）大鼠腎組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可明顯降低UUO模型大鼠腎組織中Ⅰ型膠原的分泌與腎小球中纖維連結(jié)蛋白（FN）的沉積，其機(jī)制可能與上調(diào)PPAR-γ通路及下調(diào)p-Smad 2/3通路相關(guān)。馮愛(ài)橋等[16]將30只雄性大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、UUO模型組和姜黃素組，以觀察姜黃素對(duì)UUO模型大鼠腎間質(zhì)纖維化的拮抗作用，結(jié)果顯示，姜黃素組大鼠腎間質(zhì)纖維化相對(duì)面積顯著減少，Ⅰ型膠原與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá)明顯降低。

4　抗皮膚纖維化

皮膚纖維化普遍發(fā)生在硬皮病與皮膚瘢痕形成過(guò)程中，皮膚纖維化的主要特征為真皮層出現(xiàn)增厚，毛囊、汗腺等出現(xiàn)阻塞，Ⅰ型和Ⅲ型纖維化膠原蛋白大量積累于皮膚內(nèi)。目前，關(guān)于姜黃素抗皮膚纖維化的藥理研究多集中在抑制皮膚瘢痕形成方面。Jia等[17]考察了在非缺血、缺血性和缺血再灌注的條件下，靜脈注射姜黃素對(duì)兔耳損傷性瘢痕的藥理作用，結(jié)果證明在非缺血狀態(tài)下，姜黃素可促進(jìn)傷口愈合，減少增生性瘢痕，其作用可能與減少傷口中炎癥因子的產(chǎn)生相關(guān)。Hsu等[18]體外培養(yǎng)了瘢痕成纖維細(xì)胞（KFs），考察姜黃素對(duì)KFs的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素?cái)z入KFs后可明顯降低TGF-β1與p-SMAD-2的表達(dá)，抑制過(guò)剩的細(xì)胞外基質(zhì)增生。

5　展望

綜上所述，當(dāng)前比較明確的姜黃素抗纖維化的機(jī)理可歸納為抑制細(xì)胞外基質(zhì)的異常增生與積聚以及通過(guò)抗炎保護(hù)相應(yīng)的器官與組織，阻止纖維化的過(guò)程。隨著姜黃素抗纖維化的作用機(jī)理進(jìn)一步被揭示，其在纖維化疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景必然更加廣闊。然而，目前姜黃素的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)還存在幾個(gè)問(wèn)題有待解決：（1）盡管姜黃素的基礎(chǔ)研究很多，但相關(guān)的臨床研究卻寥寥無(wú)幾，如何將實(shí)驗(yàn)室里的研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，尚需要進(jìn)行一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)與循證依據(jù)。（2）姜黃素溶于甲醇、乙醇，微溶于水，在中性pH中不穩(wěn)定，能分解產(chǎn)生阿魏酸甲烷和阿魏酸。由于姜黃素的水溶解度較低，且在中性條件下穩(wěn)定性較差，故可以推測(cè)姜黃素臨床使用時(shí)可能存在釋藥緩慢、累積釋藥量達(dá)不到治療濃度的缺陷，Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠口服姜黃素的生物利用度僅為1%，嚴(yán)重影響了其的臨床療效。如何開(kāi)發(fā)提高其生物利用度的新型制劑或衍生物，如何增加姜黃素給藥后的靶濃度，還有待于進(jìn)一步的探究。（3）盡管姜黃素抗不同器官與組織的纖維化作用機(jī)制有共同特征，但同時(shí)應(yīng)注意其中亦存在區(qū)別，應(yīng)根據(jù)組織或器官的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合適的給藥途徑與劑量，以提升療效。

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R 243

A

1004-0188（2016）01-0102-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.040

江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目（YB2015174）

211800南京，江蘇建康職業(yè)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合系（韓桂香，李慶榮）；江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)部（朱萱萱）

（2015-11-04）