前列腺癌內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

吳　楠，馬志方

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原　030001)

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前列腺癌內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

吳楠，馬志方

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原030001)

前列腺癌是最常見的男性泌尿生殖系腫瘤之一，在我國，前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前，內(nèi)分泌治療是局部進(jìn)展期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌等的重要手段，雄激素的快速撤除，使多數(shù)患者生存期延長，但同時(shí)產(chǎn)生一系列雄激素缺乏癥狀如認(rèn)知功能障礙等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。本文介紹目前前列腺癌內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能損傷的概況、可能的發(fā)生機(jī)制等方面的研究進(jìn)展，為臨床早期發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能障礙，并對(duì)患者進(jìn)行早期的藥物、行為醫(yī)學(xué)等干預(yù)提供依據(jù)。

前列腺癌；內(nèi)分泌治療；認(rèn)知功能

前列腺癌是最常見的男性泌尿生殖系腫瘤之一，在歐美國家，前列腺癌高居男性惡性腫瘤發(fā)病率之首；在我國，隨著生活方式、膳食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1-2]。由于受到各種條件的制約，大部分前列腺癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)為腫瘤晚期，喪失了根治性治療的機(jī)會(huì)。因此，內(nèi)分泌治療(去除雄激素和抑制雄激素作用的治療)是我國治療局部進(jìn)展期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌的重要手段，然而雄激素的快速撤除使多數(shù)患者取得生存獲益的同時(shí)產(chǎn)生一系列雄激素缺乏癥狀如認(rèn)知功能障礙等，使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。本文就目前前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能損傷的概況、可能的發(fā)生機(jī)制、評(píng)估手段等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1　內(nèi)分泌治療與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

認(rèn)知功能包括感知覺、記憶、注意、語言、思維、意識(shí)、情感、結(jié)構(gòu)運(yùn)用及高級(jí)執(zhí)行能力、定向力和自知力等。男性在衰老過程中，一方面因雄性激素水平下降而出現(xiàn)一系列性腺機(jī)能減退的癥狀，稱為中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征(partial androgen deficiency in aging male，PADAM)。另一方面，老年人的認(rèn)知功能也隨年齡增長而不同程度的下降。記憶減退常是PADAM的癥狀之一[3]。研究提示老年男性認(rèn)知功能的減退可能與雄性激素水平的下降有關(guān)。

近年來，內(nèi)分泌治療導(dǎo)致老年前列腺癌患者的認(rèn)知功能損害引起國外學(xué)者的關(guān)注。一項(xiàng)研究表明，接受內(nèi)分泌治療的患者中有47%～69%存在至少1個(gè)認(rèn)知域的損害，如視空間能力損害、執(zhí)行能力損害等[4]，嚴(yán)重者進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)。MCI是介于正常老化與癡呆之間的一種過渡階段的認(rèn)知功能障礙，病情可以好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或進(jìn)展為癡呆，每年有10%～15%的MCI患者進(jìn)展為老年性癡呆，而僅有1.0%～2.5%的正常人群進(jìn)展為老年性癡呆[5]。正常老年男性睪酮撤退是緩慢漸進(jìn)的過程，而前列腺癌患者接受內(nèi)分泌治療3～4周后即達(dá)到去勢水平(睪酮<1.7 nmol/L)。研究表明，睪酮降低會(huì)導(dǎo)致老年男性認(rèn)知功能障礙。YAFFE等[6]對(duì)正常老年男性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，睪酮與簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)結(jié)果、連線B、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測驗(yàn)成績呈正相關(guān)，而總睪酮的含量與MMSE結(jié)果、連線B、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測驗(yàn)成績無關(guān)。MOFFAT等[7]研究發(fā)現(xiàn)，正常老年男性中游離睪酮較高的語詞記憶、視覺記憶和視覺空間與執(zhí)行能力成績較好，睪酮和游離睪酮與語詞知識(shí)、MMSE結(jié)果、抑郁癥狀無關(guān)。WOLF等[8]研究發(fā)現(xiàn)，睪酮補(bǔ)充治療可以改善老年男性的空間認(rèn)知能力而不影響其記憶力和詞語的流暢性。THILERS等[9]在對(duì)1 107例35～90歲男性的研究中發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，游離睪酮水平與事件記憶及語義記憶相關(guān)，并且與視空間功能存在正相關(guān)性。在對(duì)83例老年男性阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)病例和103例認(rèn)知功能正常的老年人進(jìn)行的病例對(duì)照研究中，HOGERVORST等[10]發(fā)現(xiàn)男性AD患者總睪酮顯著低于對(duì)照組。CHERRIER等[11]研究結(jié)果表明補(bǔ)充睪酮可以改善老年AD或MCI患者的空間記憶、構(gòu)造能力、語詞記憶等特定的認(rèn)知功能。而前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后睪酮處于非常低的水平，張志強(qiáng)等[12]在對(duì)75例前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療后的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙率明顯高于行根治性前列腺切除術(shù)的對(duì)照組?？傊G酮水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)性，能對(duì)不同認(rèn)知功能域產(chǎn)生影響，且具有一定選擇性及特異性。

然而國外多項(xiàng)以前列腺癌患者為對(duì)象的研究顯示，對(duì)于內(nèi)分泌治療后造成的認(rèn)知功能損害的具體領(lǐng)域未形成一致的結(jié)論，這可能與研究中所使用的神經(jīng)心理量表有限、樣本量小，隨訪時(shí)間不長以及治療方法不同有關(guān)。SALMINEN等[13]觀察了26例接受手術(shù)去勢治療的前列腺癌患者認(rèn)知功能的改變，發(fā)現(xiàn)睪酮下降導(dǎo)致患者視覺運(yùn)動(dòng)變慢，工作記憶的反應(yīng)時(shí)間延長，但物體再認(rèn)成績提高；而CHERRIER等[14]對(duì)接受間歇性雄激素阻斷治療的前列腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，其空間旋轉(zhuǎn)成績明顯減退，但詞語和空間記憶、執(zhí)行功能、語言功能無變化?？傊G酮下降是內(nèi)分泌治療引起的認(rèn)知功能障礙的主要原因之一，可導(dǎo)致患者不同功能認(rèn)知域的改變，主要表現(xiàn)為空間及記憶認(rèn)知功能的損害。

2　內(nèi)分泌治療后前列腺癌患者認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙的發(fā)生機(jī)制

機(jī)制尚不明確，多與雄激素下降引起認(rèn)知相關(guān)功能區(qū)域異常有關(guān)。GANDY等[15]對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行去雄激素治療6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)其血漿中的β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的含量增加了1倍；而MORLEY等[16]通過免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)SAMP8小鼠有Aβ的過度表達(dá)并伴有記憶障礙；FLOOD等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SAMP8小鼠在12個(gè)月時(shí)就出現(xiàn)了睪酮的快速下降，經(jīng)睪酮替代治療后記憶功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)而β-淀粉樣前體蛋白的過度生成也出現(xiàn)減少，提示睪酮對(duì)認(rèn)知功能的作用可能與其代謝過程有關(guān)。內(nèi)分泌治療后前列腺癌患者睪酮水平降低，血漿中Aβ含量的增加可能解釋出現(xiàn)的認(rèn)知功能減退。

除此之外，動(dòng)物試驗(yàn)表明雄激素水平影響錐體細(xì)胞特別是海馬CAI區(qū)錐體細(xì)胞正常棘突的數(shù)目[18]。雄激素的剝奪導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物海馬突觸明顯下將，增加人類和嚙齒類動(dòng)物腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物額葉前部皮層神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生改變，進(jìn)而影響相關(guān)認(rèn)知功能[19]。PAPASOZOMENOS等[20]研究發(fā)現(xiàn)睪酮可以防止Tau蛋白的磷酸化，Tau蛋白可促進(jìn)神經(jīng)元突起的生長，磷酸化后會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)異常和死亡。睪酮還可增加海馬區(qū)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)的表達(dá)，并上調(diào)前腦區(qū)的NGF受體[21]。GRUENEWALD等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善血管狀態(tài)，因此，血管性因素可能通過擴(kuò)張腦動(dòng)脈、改善腦供血同樣參與了認(rèn)知功能的改變進(jìn)程[23]。睪酮同樣可調(diào)節(jié)載脂蛋白E4(apolipoprotein4,APOEε4)的表達(dá)，BURKHARDT等[24]研究發(fā)現(xiàn)APOEε4顯著增加發(fā)生AD的危險(xiǎn)性，因此在討論去雄激素治療與認(rèn)知功能關(guān)系時(shí)，也要考慮患者是否攜帶APOEε4等位基因這一因素。睪酮及其代謝產(chǎn)物還可通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸、5-羥色胺水平等神經(jīng)活性物質(zhì)或通過轉(zhuǎn)化為雌激素影響認(rèn)知功能。有研究表明雄激素受體第一外顯子CAG重復(fù)序列減少是AD的危險(xiǎn)因素[25]。另外，睪酮還可以通過改善內(nèi)皮功能，促使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的釋放而擴(kuò)張動(dòng)脈[26]，改善腦部血液循環(huán)，從而預(yù)防認(rèn)知障礙的發(fā)展。

以上均為內(nèi)分泌治療后前列腺癌低睪酮水平與相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展，而相關(guān)認(rèn)知功能障礙除與睪酮水平有關(guān)外，年齡、病程、文化程度，社會(huì)支持情況、是否有抑郁癥狀及其他實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)等是否對(duì)于認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，目前相關(guān)報(bào)道較少，還有待進(jìn)一步研究。

3　展　望

隨著發(fā)病率的逐漸上升，前列腺癌成為影響我國老年男性整體健康水平的重要慢性病，而內(nèi)分泌治療是目前晚期前列腺癌患者應(yīng)用最廣泛的一種治療方法，它在控制疾病發(fā)展、延長生存時(shí)間方面的作用是肯定的。但是，內(nèi)分泌治療所造成的雄激素缺乏對(duì)前列腺癌患者的不良影響也是不可忽略的。開展接受內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者認(rèn)知功能損害的研究將有助于對(duì)我國老年前列腺癌患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)行早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，延緩其發(fā)生發(fā)展。目前，內(nèi)分泌治療相關(guān)認(rèn)知功能障礙的病因和機(jī)制仍未明確，除了與目前研究較多的低睪酮水平相關(guān)外，年齡、受教育程度、病程、吸煙量、社會(huì)支持情況、是否有抑郁癥狀及其他實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)等危險(xiǎn)因素是否與其有關(guān)，值得進(jìn)一步探討。另外，在對(duì)內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能障礙的評(píng)價(jià)方面，一套評(píng)估全面、可行性好、規(guī)范化的神經(jīng)心理學(xué)量表是很必要的。這不僅能幫助臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，還有助于進(jìn)行可比性研究，當(dāng)然這需要多學(xué)科參與及長時(shí)間、大樣本的臨床研究才能實(shí)現(xiàn)。

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(編輯何宏靈)

2016-02-29

2016-03-17

馬志方，副主任醫(yī)師．E-mail:zhifangma@163.com

吳楠(1989-)，男(漢族)，碩士研究生．研究方向：前列腺癌的基礎(chǔ)與臨床．E-mail:78854233@qq.com

R737

ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.10.021