兩種蛋白酶基因多態(tài)性與慢阻肺相關(guān)性研究進展

王鑫，徐桂華，孫德俊1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特　010010；.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古呼和浩特010010；.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古呼和浩特　010010

兩種蛋白酶基因多態(tài)性與慢阻肺相關(guān)性研究進展

王鑫1，3，徐桂華2，孫德俊3
1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010010；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古呼和浩特010010；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古呼和浩特010010

慢性阻塞性肺病一直以來就是影響全世界健康的一個嚴重呼吸疾病。個體的遺傳因素被證明是慢性阻塞性肺病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。這篇文章回顧了近些年關(guān)于慢性阻塞性肺病蛋白酶/抗蛋白酶失衡機制中的a1-抗胰蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的基因多態(tài)性，以得出這兩種蛋白酶基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病患病風(fēng)險、嚴重程度和并發(fā)肺癌的相關(guān)性，同時提出了這兩種蛋白酶的基因多態(tài)性與蛋白酶血清水平的相關(guān)性，為診斷、治療和預(yù)防慢性阻塞性肺病提出了一個新的途徑。

慢性阻塞性肺病；a1-抗胰蛋白酶；基質(zhì)金屬蛋白酶；基因多態(tài)性

［Abstract］Chronic obstructive pulmonary disease has always been a serious respiratory disease.Individual genetic factors also are proved to be an important factor in occurrence and development of chronic obstructive pulmonary disease. This article reviewed a1-antitrypsin gene polymorphism and matrix metalloproteinases gene polymorphism of protease/ resistant protease imbalance mechanism on chronic obstructive pulmonary disease in recent years.To draw that the two proteases gene polymorphism is associated with increased risk，severity and lung cancer of chronic obstructive pulmonary disease.At the same time the artcle comes up with the correlation between the two proteases gene polymorphism and protease level in serum，and puts forward a new way for diagnosis，treatment and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.

［Key words］Chronic Obstructive Pulmonary Disease；a1-Antitrypsin；Matrix Metalloproteinases；Gene polymorphism

慢性阻塞性肺?。–OPD）一直是影響全世界健康的一個嚴重呼吸疾病，雖然環(huán)境污染和吸煙是重要的誘發(fā)因素，但并非所有吸煙者都會患慢性阻塞性肺病。個體遺傳因素也是慢性阻塞性肺病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。因此COPD是一種受到基因環(huán)境共同作用的復(fù)雜的人類疾?。?］。在COPD發(fā)展過程中，肺泡上皮細胞破壞，各種炎癥介質(zhì)釋放出來，在眾多分子參與的COPD發(fā)展途徑中，蛋白酶（中性粒細胞彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶）及其抑制劑（a1-抗胰蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子）被認為扮演重要的角色。蛋白酶系統(tǒng)能夠降解肺泡壁上的各種蛋白結(jié)構(gòu)，造成肺泡壁的破壞。抗蛋白酶系統(tǒng)則能有效的對抗蛋白酶這一作用，兩者達到動態(tài)平衡才能維持肺泡結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定［1-2］。本文就近年來關(guān)于COPD蛋白酶/抗蛋白酶失衡機制中的a1-抗胰蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的基因多態(tài)性進行一綜述。

1　a1-抗胰蛋白酶（a1-AT）基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病相關(guān)性

在COPD急性發(fā)作期，肺內(nèi)的中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）分泌增加，特異性破壞彈性蛋白等間質(zhì)成分，損害氣道上皮。a1-AT是NE的抑制因子，由肝臟的急性期蛋白質(zhì)合成，SERPINA1基因編碼，可以有效抑制NE對肺組織的破壞作用。當(dāng)a1-AT基因改變引起其功能改變時，破壞NE—a1-AT間的平衡狀態(tài)，可能導(dǎo)致COPD的發(fā)生。

a1-AT的M等位基因表達正常水平的a1-AT，Z等位基因由于點突變使其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致肝細胞分泌出有缺陷的a1-AT。以往研究認為攜帶ZZ基因型的COPD患者a1-AT水平較低 ，這說明a1-AT的基因多態(tài)性增加了COPD的患病風(fēng)險，但除ZZ基因型外并沒有找到其他基因型相對肯定的結(jié)論。例如：一些研究認為可能MZ基因型較MM基因型患COPD風(fēng)險更高，另一些研究認為可能SZ基因型患COPD風(fēng)險更高［3］。而朝鮮人口中a1-AT基因多態(tài)性可能不是COPD發(fā)病的一個重要原因［4］。有些a1-AT基因型并沒有表達出任何a1-AT水平的缺乏，但卻出現(xiàn)在某些人口的COPD患者中。Sandford AJ等研究了這些a1-AT基因多態(tài)性與COPD的聯(lián)系，證實這些基因型可能和肺氣腫的加重有關(guān)［1，5］。雖然目前僅有ZZ基因型引起的a1-AT缺乏是惟一確定的COPD遺傳易感因素，但ZZ基因型的突變在大多數(shù)人口中是罕見的，a1-AT基因完整的生理作用還不清楚，我們需要更多的臨床證據(jù)來證明慢性阻塞性肺病與a1-抗胰蛋白酶基因遺傳易感性的關(guān)系。

肺功能檢查是判斷持續(xù)氣流受限的主要客觀指標，是診斷COPD的重要輔助手段。有研究證明COPD患者肺功能指標第一秒用力呼氣容積（FEV1）的大小與MM、MZ、MS、MM基因型沒有相關(guān)性［6，7］。這證明了a1-抗胰蛋白酶基因型的不同可能與慢性阻塞性肺病的嚴重程度無關(guān)。

NE-a1-AT系統(tǒng)的失衡狀態(tài)可能導(dǎo)致肺癌的患病風(fēng)險增高。但LINDSEY ENEWOLD等最新研究認為SERPINA1和ELA2（編碼中性粒細胞彈性蛋白酶）基因多態(tài)性和COPD或肺癌沒有相關(guān)性［8］。在此研究前有研究則認為這兩種基因的多態(tài)性與COPD或肺癌具有一定的聯(lián)系［9］。雖然COPD是公認的臨床肺癌風(fēng)險指標，但兩者是否有共同的遺傳易感因素仍是未知的。

目前，COPD的治療還未涉及到基因領(lǐng)域，但有研究認為根據(jù)a1-AT的不同基因型測定出血清中a1-AT濃度分布在范圍較窄的不同水平［10］。這為a1-AT提出一個具有保護意義的濃度閾值，這可以用在治療方案和替代治療中，未來制定更精確的a1-AT濃度的中間值是一級預(yù)防的目標。這種具有保護意義的濃度閾值為診斷、治療和預(yù)防COPD提出了一個新的途徑。

2　基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病相關(guān)性

基質(zhì)金屬蛋白酶屬于蛋白水解酶家族，幾乎能夠降解細胞外基質(zhì)的所有成分。MMMPs的增多使氣道結(jié)構(gòu)失去正常的支撐作用，在炎癥組織細胞修復(fù)和重塑中起重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）具有細胞生長因子樣作用，可促進成纖維細胞增生及膠原合成，使細胞外基質(zhì)沉積并抑制其降解。當(dāng)MMPs基因的改變引起其活性變化，影響MMPs-TIMPs間的平衡狀態(tài)時，可能導(dǎo)致COPD的發(fā)生。

MMPs基因多態(tài)性和COPD發(fā)病機制有關(guān)，回顧以往對MMPs基因多態(tài)性的研究結(jié)果，MMP9-1562C/ T多態(tài)性可能是亞洲人群COPD發(fā)生的危險因素［11］，在歐洲人群中MMP12 A等位基因可能與COPD的發(fā)生相關(guān)［12］，還有一些研究則認為MMPs基因多態(tài)性和COPD的發(fā)生不相關(guān)［13］。這表明，基因多態(tài)性對不同人群有不同的影響，遺傳因素與環(huán)境因素共同影響了個體易感性。吸煙所誘發(fā)COPD的發(fā)病機制中包括MMPs—TIMPs失衡。有研究證實MMP-1啟動子遠端存在一個能被香煙煙霧激活的區(qū)域，同時轉(zhuǎn)錄因子SP1也被激活，通過測序分析確定了這個特定區(qū)域的10個基因多態(tài)性［14］。雖然這項研究沒有證明這個特定區(qū)域的基因多態(tài)性是吸煙者肺功能迅速下降的風(fēng)險因素，但確實證明了吸煙直接誘發(fā)MMP-1的表達，突出了MMP-1特定區(qū)域在吸煙者肺損傷基因易感性中的重要性，這有助于進一步分析MMP-1啟動子區(qū)域基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病易感性的聯(lián)系?；騿幼訁^(qū)域的基因多態(tài)性可能會導(dǎo)致蛋白質(zhì)活動的變化，這可能與COPD的易感性有關(guān)。

Joos L等研究認為MMPs基因多態(tài)性與肺功能下降的速率有關(guān)［15］。但Mari K等最新研究認為TIMP而不是MMPs基因多態(tài)性可能與肺功能下降的速率有關(guān)［16-17］。這說明TIMPs而不是MMPs基因多態(tài)性與COPD的嚴重程度相關(guān)。肺功能的進行性減退，將嚴重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量，所以確定COPD患者肺功能和基因多態(tài)性之間的關(guān)系對COPD的分級治療有重要意義。

COPD往往和肺癌相伴隨。MMPs破壞腫瘤細胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。但目前研究只發(fā)現(xiàn)純合子MMP3可能是COPD患者并發(fā)肺癌的一個易感性標志［18］，并未得出MMPs基因多態(tài)性與COPD合并肺癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移方面的結(jié)論。

許多臨床研究表明COPD患者血清或誘導(dǎo)痰中MMPs的濃度高于未患COPD者［19］。而墨西哥最新研究認為有吸煙病史的COPD患者血清中MMP2水平低于吸煙未患COPD者，而血清中MMP9的水平則相反［19］。值得我們注意的是，目前為止還沒有找到任何這些基質(zhì)金屬蛋白酶血清水平范圍與基因多態(tài)性的關(guān)系。

有研究顯示在a1-AT缺乏的COPD患者中MMP3 G等位基因的攜帶者具有較低的氣體交換，MMP1 T等位基因的攜帶者具有較高的氣體交換［21］，說明在a1-AT缺乏的COPD患者中一氧化碳彌散量可能和MMP3和MMP1基因相關(guān)。那么攜帶有缺陷的MMPs基因的COPD患者是否也存在a1-AT基因改變，這兩種基因之間是否有相互作用仍待我們進一步去研究。

COPD作為一種具有多基因遺傳傾向的復(fù)雜的慢性肺部疾病，其發(fā)生可能與多個易感基因有關(guān)。在COPD的發(fā)病過程中，每一個易感基因可能都發(fā)揮了不同的作用。人類基因組計劃和HapMap的完成使COPD這類疾病的遺傳學(xué)GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)研究）成為現(xiàn)實。通過對COPD基因易感性的研究，識別具有功能的基因多態(tài)性將使我們對健康和疾病的管理有更深的認識，并可能提供有用的信息來識別高危人群，可以更好的預(yù)防和早期診斷COPD，從而降低COPD患者的痛苦和治療費用［22］。但目前研究存在局限性，例如：樣本容量太小、混淆因素（種族、吸煙、肺功能）影響最終的結(jié)果、大部分的研究都是在亞洲或白種人。近年來COPD的易感基因研究已有一定進展，我們要克服以上的局限性去研究更多和COPD相關(guān)的基因。

［1］Kuma rM，Phougat N，Ruhil S，et al.Genomics ofChronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD）；Exploring the SNPsof Protease-Antiprotease Pathway［J］.Curr Genomics，2013，14（3）：204-213.

［2］Annerose Berndt，Adriana S Leme，Steven D Shapiro，et al.Emerging genetics of COPD［J］.EMBO Mol Med，2012，4（11）：1144-1155.

［3］Wu X，Yuan B，López E，et al.Gene polymorphisms and chronic obstructive pulmonary disease［J］.Cell Mol Med，2014，18（1）：15-26.

［4］Kim CH，Yim JJ，Yoo CG，et al.Alpha-antitrypsin genotypes in Korean patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Respirology，2005，10（2）：223-228.

［5］Sandford AJ，Chagani T，Weir TD，et al.Susceptibility Genes for Rapid Decline of Lung Function in the Lung Health Study.Am ［J］.Respir.Crit.Care Med，2001，163：469-473.

［6］Denden S，Khelil AH，Knani J，et al.Alpha-1 antitrypsin gene polymorphism in Chronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD）［J］.Genet Mol Biol，2010，33：23-26.

［7］Quint JK，Donaldson GC，Kumari M，et al.SERPINA1 11478G→A variant，serum α1-antitrypsin，exacerbation frequency and FEV1 decline in COPD［J］.Thorax，2011，66 （5）：418-424.

［8］LINDSEY ENEWOLD，LEAH E.MECHANIC，ELISE D. BOWMAN，et al.SERPINA1 and ELA2 Polymorphisms Are Not Associated with COPD or Lung Cancer.Anticancer Res［J］.Author manuscript；available in PMC，2013：3.

［9］Yang P，Bamlet WR，Sun Z，et al.Alpha1-antitrypsin and neutrophil elastase imbalance and lung cancer risk［J］. Chest，2005，128（1）：445-452.

［10］Ottaviani S，Gorrini M，Scabini R，et al.C reactive protein and alpha1-antitrypsin：relationship between levels and gene variants［J］.Transl Res，2011，157（6）：332-328.

［11］Zhou H，Wu Y，Jin Y，et al.Genetic polymorphism of matrix metalloproteinase family and chronic obstructive pulmonary disease susceptibility：a meta-analysis［J］.Sci. Rep，2013，2818（3）.

［12］Haq I，Chappell S，Johnson SR，et al.Association of MMP-2 polymorphisms with severe and very severe COPD：a case control study of MMPs-1，9 and 12 in a European population［J］.BMC Med Genet，2010，15（11）：7.

［13］Schirmer H，Basso da Silva L，Teixeira PJ，et al.Matrix metalloproteinase gene polymorphisms：lack of association with chronic obstructive pulmonary disease in a Brazilian population［J］.Genet Mol Res，2009，8（3）：1028-1034.

［14］Wallace AM，Mercer BA，He J，et al.Functional characterization of the matrix metalloproteinase-1 cigarette smoke-responsive region and association with the lung health study［J］.Respir Res，2012，19（13）：79.

［15］Joos L.The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function［J］.Hum Mol Genet，2002（11）：569-576.

［16］Diemen CCV，Postma DS，Siedlinski M.“Genetic variation in TIMP1 but not MMPs predict excess FEV1 decline in two general population-based cohorts［J］.Respiratory Research.doi.2011，10.1186/1465-9921-12-57.

［17］Mari K Kukkonen，Emmi Tiili，Tapio Vehmas，et al.Association of genes of protease-antiprotease balance pathway to lung function and emphysema subtypes［J］.BMC Pulm Med，2013（13）：36.

［18］Brzóska K，Bart omiejczyk T，Sochanowicz B，et al Matrix metalloproteinase 3 polymorphisms as a potential marker of enhanced susceptibility to lung cancer inchronic obstructive pulmonary disease subjects［J］.Ann Agric Environ Med，2014，21（3）：546-551.

［19］Louhelainen N.Elevation of sputum matrix metalloproteinase-9 persists up to 6 months after smoking cessation：a research study［J］.BMC Pulm Med，2010，10（13）.

［20］Jazmín Hernández-Montoya，JuliaPérez-Ramos，Martha-Monta o Genetic，et al.polymorphisms of matrix metalloproteinases and protein levels in chronic obstructive pulmonary disease in a Mexican population［J］.2015，9（10）：979-988.

［21］McAloon CJ，Wood AM，Gough SC，et al.Matrix metalloprotease polymorphisms are associated with gas transfer in alpha 1 antitrypsin deficiency［J］.Ther Adv Respir Dis. 2009，3（1）：23-30.

［22］李仰瑞，丁薇，熊偉，等.慢性阻塞性肺疾病易感基因及其多態(tài)性的研究進展［J/CD］.中華肺部疾病雜志：電子版，2015，8（3）：370-373.

Adrances in Correlation of Two Protease Gene Polymorphosm and COPD

WANG Xin1，3，XU Gui-hua2，SUN De-jun3
1.Inner Mongolia Medical University，Hohhot，Inner Mongolia，010010 China；2.Clinical Medical Research Center，The Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital，Hohhot，Inner Mongolia，010010 China；3.Department of Respiration，The Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital，Hohhot，Inner Mongolia，010010 China

R563

A

2096-1782（2016）07-0159-04

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.07.159

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院院內(nèi)基金（201403）。

王鑫（1991.8-），女，內(nèi)蒙古包頭人，在讀碩士，研究方向：慢性阻塞性肺病。徐桂華（1978.6-），女，內(nèi)蒙古呼和浩特人，博士，醫(yī)師，研究方向：慢性阻塞性肺病。

孫德俊（1960.7-），男，內(nèi)蒙古包頭人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：慢性阻塞性肺病，E-mail：nmg_sdj@163. com。

2016-04-05）（

2016-04-05）