非糜爛性胃食管反流病燒心癥狀感知機制的認識

吳麗權　張亞歷　朱薇

·綜述·

非糜爛性胃食管反流病燒心癥狀感知機制的認識

吳麗權張亞歷朱薇

【提要】非糜爛性胃食管反流病是一組異質(zhì)性疾病，目前其發(fā)病機制尚未明確，已有大量研究發(fā)現(xiàn)食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性是其燒心癥狀感知的重要機制。因此，本文將就這兩種重要機制在其發(fā)病中的作用作一綜述。

非糜爛性胃食管反流??；黏膜屏障完整性受損；細胞間隙增寬；食管阻抗基線；內(nèi)臟高敏感性

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起食管黏膜損傷及（或）典型臨床癥狀的一類疾病，分為伴有食管黏膜損傷的“糜爛性GERD”和僅有癥狀的“非糜爛性GERD”［1］。非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD）是GERD最常見的類型，表現(xiàn)為典型胃食管反流癥狀而內(nèi)鏡下未見黏膜損傷，其中燒心為其典型癥狀［2］。隨著24 h食管阻抗-pH值監(jiān)測技術的應用，人們對NERD燒心癥狀感知機制的認識不再限于食管酸異常暴露，還與食管高敏感性有關，表現(xiàn)為對酸或弱酸反流的高敏感性［3］。盡管NERD燒心癥狀感知機制目前尚不清楚，目前研究表明食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性是NERD燒心癥狀感知的重要機制。本文將先從了解NERD概念演變開始到以上的兩種機制的進展來闡述。

一、NERD概念的演變

1999年格瓦爾研討小組認為NERD是GERD較輕的疾病范疇，NERD→糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）→Barrett食管→食管腺癌是GERD不斷進展的過程，強調(diào)了NERD治療的基本原則與EE一致［4］。然而，2002年Fass等［5］提出將GERD劃分為NERD、EE、BE新模式，認為這三者是GERD相對獨立的類型，相互之間不轉(zhuǎn)化或很少轉(zhuǎn)化，并定義NERD為存在由食管內(nèi)酸反流引起胃食管反流典型的癥狀，而內(nèi)鏡下未可見食管黏膜損傷。該模式的轉(zhuǎn)變將NERD的發(fā)病機制研究及治療策略重點放在NERD的癥狀感知上。2006年蒙特利爾共識定義NERD為出現(xiàn)不適的反流相關癥狀但缺乏內(nèi)鏡下黏膜損害的依據(jù)［6］。從NERD概念的演變，我們認識到NERD缺乏內(nèi)鏡下黏膜損害的表現(xiàn)，是一組GERD癥狀相關性疾病，機制尚不清楚，其癥狀感知機制是研究的一大方向。近幾年大量的研究支持食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性是NERD燒心癥狀感知的重要機制［7-9］。

二、食管黏膜屏障完整性受損與NERD

1.食管黏膜屏障的結(jié)構(gòu)

人體對食管反流物的侵襲有不同的防御機制，解剖學上主要有食管蠕動、食管下括約肌及膈腳結(jié)構(gòu)抗逆流作用，同時存在微觀結(jié)構(gòu)及分子機制防御的天然屏障功能［7］，即食管鱗狀上皮保護屏障。當食管黏膜屏障完整性受損時，食管黏膜暴露于酸、弱酸、膽鹽等反流物，其對水、電解質(zhì)及小分子物質(zhì)的通透性增加，反流物中的酸和蛋白酶等通過增寬了的細胞間隙作用于食管黏膜的神經(jīng)末梢，引起燒心、胸痛等典型胃食管反流癥狀［10］。黏膜屏障完整性受損的微觀結(jié)構(gòu)表現(xiàn)形式是細胞間隙增寬（dilated intercellularspace，DIS）［7］。

2.細胞間隙增寬的物理化學基礎

Tobey NA等［11］建立酸灌注誘導兔子動物NERD模型，該研究發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)高濃度氫離子破壞上皮屏障、頂端連接復合物，有效地增加細胞旁通透性，同時管腔內(nèi)等量高濃度的氯離子通過細胞連接處的裂隙彌散入細胞間隙，產(chǎn)生滲透梯度，導致水分子流入，產(chǎn)生的靜水壓力促使過量的水滲入細胞間隙，導致細胞膜連接分開，從而出現(xiàn)DIS。當DIS存在，伴隨H+過多彌散入細胞胞漿和細胞間隙，碳酸氫鹽等化學屏障不能夠緩沖H+時，H+刺激細胞間隙的酸敏感傷害感受器，導致燒心癥狀產(chǎn)生。同時細胞間隙的酸化導致食管上皮細胞基底外側(cè)膜暴露于酸，活化Na+依賴性Cl--HCO3-交換體，誘發(fā)胞漿酸化，引發(fā)一系列的細胞滲透調(diào)節(jié)失衡、細胞水腫甚至細胞死亡，當細胞修復速度超過細胞死亡時，就會造成上皮細胞完整性受損。

3.DIS與NERD燒心癥狀感知

DIS在動物模型和胃食管反流病患者中已得到證實存在，有可能成為NERD的一個客觀診斷標準。1978年Charles Pope在電子透射顯微鏡（transmission electronm icroscopy，TEM）下首次發(fā)現(xiàn)動物EE模型存在DIS，1979年Hopwood D等也證實了該發(fā)現(xiàn)，2年后Carney CN等在兔子動物酸灌注模型實驗中發(fā)現(xiàn)細胞間隙增寬是兔子食管上皮損傷的形態(tài)學改變。基于該發(fā)現(xiàn)，1996年Tobey NA等［12］通過TEM首次證實DIS存在于酸異常暴露的NERD燒心患者中，提出DIS是酸對食管上皮損傷形態(tài)學的早期表現(xiàn)。隨后Caviglia R的團隊［13］證實了DIS存在于生理性酸暴露NERD燒心患者當中。早期國內(nèi)外有臨床研究發(fā)現(xiàn)NERD患者經(jīng)奧美拉唑治療后，DIS恢復的患者中反流癥狀均有緩解［14-15］。并且，食管反流物中除了酸，其他反流物如弱酸、膽汁酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶，甚至應激狀態(tài)等與NERD發(fā)病有關的事件均可誘發(fā)DIS，反流物通過增寬的細胞間隙達到黏膜層深處及黏膜間的神經(jīng)末梢，引起NERD的癥狀感知［16］?？梢姡珼IS是NERD常見且明顯的形態(tài)學改變，而內(nèi)鏡下未見黏膜損傷表現(xiàn)，TEM下DIS可作為反流所致NERD食管黏膜完整性受損的敏感指標，癥狀緩解和黏膜超微結(jié)構(gòu)愈合之間的一致性提示在細胞間隙的緊密性和上皮內(nèi)神經(jīng)元的敏感性之間存在一定的關系。

4.食管黏膜完整性的臨床評估

DIS目前成為是NERD食管黏膜屏障完整性受損的一個敏感客觀的指標，但其測量依賴于內(nèi)鏡下黏膜活檢，難以在臨床上廣泛應用。尤斯灌流室常用于測量上皮黏膜的跨膜電阻抗和滲透性以評估黏膜屏障完整性，然而，尤斯灌流室也因系統(tǒng)操作復雜性限于臨床上應用［17-18］。食管阻抗監(jiān)測技術最早由Silny于1991年報道，其原理是記錄絕緣導管上環(huán)形電極組成的交流電回路的電流阻力，即電阻抗，臨床上主要用于測量胃食管反流物的狀態(tài)和性質(zhì)。當沒有反流或吞咽事件時，阻抗值處于基線狀態(tài)，此時導管電極緊貼食管壁，阻抗基線值則反映的是食管壁本身的導電性能，與食管壁組織的生理狀態(tài)相關［19］。食管基線阻抗水平與尤斯灌流室的上皮黏膜跨膜電阻抗和滲透性及DIS相關，因此，食管基線阻抗監(jiān)測成為一種全新的臨床評估食管黏膜完整性的研究手段。

健康人的食管黏膜上皮具有較大的跨膜電阻，而NERD患者基線阻抗處于低水平狀態(tài)。國內(nèi)外學者開展的大量臨床研究，通過分析NERD患者食管阻抗基線與酸暴露、上皮細胞間隙的相關性，發(fā)現(xiàn)NERD患者食管阻抗基線降低與上皮細胞間隙呈負相關［19-21］。食管基線阻抗低水平可反映食管黏膜完整性受損狀態(tài)，因此被廣泛用于臨床評估食管黏膜完整性［22］。并且，在酸灌注誘導食管高敏感性可對食管黏膜損傷基礎上，食管基線阻抗低水平還與食管酸異常暴露有關，因此食管基線阻抗也被用于評估燒心癥狀患者對酸的高敏感性［23-25］。

5.食管黏膜完整性受損的治療趨勢

對于PPI難治性NERD的患者，改善食管黏膜屏障完整性可能為改善NERD癥狀提供新的導向。在嗜酸性食管炎的一項研究可值得借鑒，該研究發(fā)現(xiàn)激素丙酸氟替卡松治療嗜酸細胞性食管炎8周后，食管黏膜屏障完整性改善［17］。另外，日本學者發(fā)現(xiàn)酸誘導上皮內(nèi)產(chǎn)生的PGE2，可通過其受體EP1作用于食管黏膜下神經(jīng)，從而引起燒心癥狀，并且健康人食管酸灌注可誘導食管黏膜PGE2產(chǎn)生，并食管黏膜PGE2水平與燒心癥狀程度呈正相關［26］。該團隊最近開展的一項前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)非甾體類抗炎藥雙氯芬酸在健康志愿者中通過抑制食管PGE2過度表達減緩酸誘導燒心癥狀［27］?？梢?，食管黏膜完整性受損為NERD燒心癥狀感知機制及治療藥物探索上提供了新的思路。

三、食管內(nèi)臟高敏感性與NERD

1.食管內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟對生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻獜娏业默F(xiàn)象，稱為內(nèi)臟高敏感性（visceralhypersensitivity，VH）。NERD患者的內(nèi)臟高敏感性表現(xiàn)在不僅對食管酸敏感性增強，而且對食管腔內(nèi)機械性刺激、膽堿能藥物的敏感性也增強。24 h pH監(jiān)測提示NERD患者只有45%酸暴露異常而EE患者中占75%，前者的反流事件次數(shù)及酸暴露范圍相對少，兩者卻有同等嚴重程度的燒心癥狀表現(xiàn)，這與NERD和VH密切關系分不開［28］。食管內(nèi)臟高敏感性在NERD燒心機制中扮演重要作用，盡管其深入的機制目前尚不清晰，傷害感受器及神經(jīng)肽在其感覺和疼痛方面機制尤受重視［29］。

2.傷害感受器及神經(jīng)肽與NERD

常見受體的傷害感受器主要是酸敏感離子通道（acidsensing ion channels，ASICs）、瞬時感受器電位通道（transient receptor potential channels，TRP通道）、蛋白激酶受體2（pro-tease-activated receptor2，PAR2），神經(jīng)肽主要是P物質(zhì)、降鈣素基因相關肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP）以及它們的受體分別是神經(jīng)激肽受體（neurokinin 1 receptor，NK1R）和受體活性修飾蛋白-1（receptor activity-modifying protein 1，RAMP1）。

ASICs是一類由細胞外質(zhì)子H+激活的陽離子通道，廣泛存在于細胞膜上，屬于上皮通道蛻變蛋白離子通道超家族，在感受體液PH值和調(diào)控痛覺、酸味覺等方面有重要作用［30］。其中ASIC 1-3型在小鼠食管上皮黏膜中均有表達，而在人食管黏膜只有ASIC3型表達［31］。ASIC3型主要位于外周傷害性感受器，對炎癥環(huán)境中痛覺過敏的形成起著不可忽視的作用，其中，炎癥介質(zhì)神經(jīng)生長因子、5-羥色胺可誘導ASIC3通過ASIC3啟動子調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄，使ASIC3的表達水平提高。

TRP通道是一類在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛的陽離子通道蛋白。瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potentialvanilloid 1，TRPV1）是TRP通道的家族成員之一，它是一種非選擇性配體門控陽離子通道，主要功能是感受傷害性的熱刺激和化學刺激，參與疼痛和體溫的調(diào)節(jié)［32］。消化道炎癥所致的化學性或機械性的痛覺過敏，多半與TRPV 1的表達上調(diào)以及激活有關［33-35］。TRPV1在初級傳入神經(jīng)元活化，可激發(fā)牽張敏感性疼痛及釋放神經(jīng)肽以誘導神經(jīng)源性炎癥［34］。TRPV1蛋白及mRNA在NERD患者較健康對照組的食管黏膜中高表達，表明TRPV1的痛覺過敏是NERD食管高敏感性的機制之一［36］。

PAR2是G蛋白偶聯(lián)受體，受絲氨酸蛋白激酶激活，是胃腸道炎癥及功能性障礙疾病重要發(fā)病機制。PAR2的活化起促炎反應，促進神經(jīng)肽誘導神經(jīng)源性炎癥釋放，介導內(nèi)臟高敏感性及疼痛。

基于以上基礎研究，Yoshida N等［29］通過分析NERD患者食管黏膜標本的TRPV1及PAR2的mRNA表達水平，發(fā)現(xiàn)NERD患者內(nèi)臟敏感性和神經(jīng)源性炎癥與TRPV1及PAR2的活化有關。最近Wu L等［31］進一步研究燒心癥狀感知的機制，發(fā)現(xiàn)弱酸可誘導人食管上皮細胞釋放ATP來激活PAR2，同時可活化ASICs、TRPV1，而ATP受ASICs、TRPV1調(diào)控，并介導感覺和疼痛作用。并且，PAR2的活化可加強ASICs和TRPV 1的敏感性，從而介導食管高敏感性。因此，食管高敏感性與ASICs、TRPV1、PAR2的活化相關。

TRPV1及PAR2在傷害感受神經(jīng)纖維的活化誘導神經(jīng)肽釋放，神經(jīng)肽P物質(zhì)通過其受體NK1R及CGRP通過其受體RAMP1釋放神經(jīng)源性炎癥參與疼痛和炎癥過程。研究發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)蛋白及其受體NK1R的m RNA在NERD患者食管黏膜表達增加，而且P物質(zhì)蛋白水平與燒心癥狀有一定的相關性，表明P物質(zhì)及其受體的表達與NERD燒心癥狀有一定的關系［29］。

TRPV1和PAR2表達水平上調(diào)與食管高敏感性有關，提示它們可作為NERD靶向基因藥物治療策略之一。2011年，Krarup AL團隊［37］開展藥物臨床試驗支持TRPV1拮抗劑AZD1386可提高GERD的疼痛耐受，降低食管敏感性，可安全使用。然而，2013年該團隊在NERD患者食管疼痛誘導模型的臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn)AZD1386對NERD患者誘導疼痛無鎮(zhèn)痛作用，不支持TRPV1拮抗體可緩解NERD患者疼痛癥狀，盡管該藥可提高皮溫耐受性［38］。可見，TRPV1拮抗體是否可用于NERD食管高敏感性治療仍需深入的探討。

四、結(jié)論與展望

本文就NERD的食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性這兩種發(fā)病機制研究進行了闡述?？梢?，盡管DIS是NERD食管黏膜受損常見的超微結(jié)構(gòu)變化，難以應用于臨床評估，與之相關的食管基線阻抗技術得益于臨床開展，拓展了NERD研究思路。盡管目前臨床試驗不支持TRPV1拮抗劑在食管高敏感性作用，至少目前的傷害感受器及神經(jīng)肽等分子機制探討，認識到食管酸敏感受體ASICs、TRPV1和PAR2的活化以及P物質(zhì)的釋放可使NERD食管敏感性增強，使其癥狀感知易化且持續(xù)。因此，食管黏膜屏障及食管敏感性在探討NERD燒心癥狀感知機制上為NERD將來的藥物治療提供了全新的視角，特別是對改善質(zhì)子泵抑制劑難治性NERD患者癥狀尤其重要。

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2015-12-07）

（本文編輯：吳嘉煖）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.04.057

510515南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化內(nèi)科通訊作者：朱薇，E-mail：chnz_w@126.com；

張亞歷，E-mail：zyl41531@163.com

廣東省科技計劃項目（2012B050600020）