周細胞凋亡與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的研究進展

唐敏綜述，呂紅彬?qū)徯?/p>

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，四川瀘州646000）

周細胞凋亡與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的研究進展

唐敏綜述，呂紅彬?qū)徯?/p>

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，四川瀘州646000）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；周細胞凋亡；研究進展

據(jù)調(diào)查，至2010年，我國18歲以上成年人罹患糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）的人數(shù)約有超過1.1億，患病率高達11.6%，是糖尿病患病人數(shù)最多的國家[1]，西方國家的DM患病率也呈逐年上升趨勢。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）是隨著DM病程延長而逐漸出現(xiàn)的糖尿病性微血管病變，為DM的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)展至增殖期可致盲[2]。DR的早期病理改變主要為：視網(wǎng)膜毛細血管周細胞（Peripheral cell,PC）減少或消失、影周細胞形成及無細胞毛細血管出現(xiàn)、內(nèi)皮細胞增生、基底膜增厚及血-視網(wǎng)膜屏障破壞等，繼而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管管腔狹窄、血流動力學(xué)改變，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細血管閉塞，促進DR后期視網(wǎng)膜缺血、缺氧以及新生血管形成[3-4]。視網(wǎng)膜毛細血管周細胞丟失為DR最早期病理改變之一，在DR的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，然而，對視網(wǎng)膜周細胞凋亡的機制仍不十分清楚，多年來眾多學(xué)者致力于對周細胞凋亡機制的研究，本文就糖尿病視網(wǎng)膜病變早期周細胞凋亡的相關(guān)信號通路及細胞因子作一綜述，期望為糖尿病視網(wǎng)膜病變中周細胞凋亡的進一步研究提供新的思路。

1 周細胞與糖尿病視網(wǎng)膜病變概述

周細胞在調(diào)節(jié)微血管生理及病理性血管生成過程中起著舉足輕重的作用[5-6]。在微血管系統(tǒng)中，周細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞由共同的基底膜包繞，兩者通過物理接觸及旁分泌信號進行細胞通訊，共同調(diào)節(jié)血管形成、病理性血管新生、血管滲漏、腫瘤形成等病理生理過程。毛細血管形成早期，周細胞的募集可促使新生毛細血管的發(fā)生和發(fā)展；而血管形成后期，周細胞則抑制內(nèi)皮細胞增生，促進內(nèi)皮細胞分化，從而促進血管成熟，維持正常結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)其通透性。在慢性高血糖的刺激下，視網(wǎng)膜毛細血管最早出現(xiàn)周細胞的丟失，進而出現(xiàn)了影周細胞及無細胞毛細血管[7]，推測早期毛細血管周細胞凋亡可能是誘導(dǎo)病理性血管生成的前提。

2 糖尿病性視網(wǎng)膜病變周細胞凋亡相關(guān)信號通路及細胞因子

2.1 STAT1信號通路介導(dǎo)的Bim蛋白表達與視網(wǎng)膜周細胞凋亡

Bim蛋白屬于Bcl-2（B cell lymphoma-2）家族促凋亡成員之一。Bcl-2家族成員通過復(fù)雜的相互作用在細胞層面調(diào)控生物的生存和死亡信號，該家族可分為三大類：Bcl-2樣生存因子，Bax樣死亡因子，以及BH3-only死亡因子如Bim、Bik、Puma、Bid等。BH3-only死亡因子又被稱為BH3-only蛋白，其得名源于它只含有一個BH3域。BH3-only蛋白可通過翻譯后修飾（如磷酸化、乙酰化、泛素化等）和蛋白水解等方式激活，而Bim蛋白可與某些大分子結(jié)合來保持其失活狀態(tài)。Bcl-2蛋白家族可通過維持線粒體穩(wěn)態(tài)來調(diào)控細胞凋亡，并且這種調(diào)控作用依賴于抗凋亡和促凋亡蛋白的平衡[8]。

ES Shin等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜周細胞和高糖條件下培養(yǎng)的大鼠視網(wǎng)膜周細胞中促凋亡蛋白Bim表達增多，并闡明視網(wǎng)膜周細胞中Bim表達增多依賴于持續(xù)活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducers and activators of transcriptions,STAT1）。Jenny等[10]也認(rèn)為，Bim促凋亡蛋白的表達受STAT1轉(zhuǎn)錄調(diào)控，而STAT1受炎癥因子特別是干擾素家族如IFN-α、IFN-β、IFN-γ及IL-1β等激活[11-12]。STAT1最早是在研究IFN信號通路時被發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，不同的IFN亞族激活STAT1形式不完全一致：IFN-α、IFN-β刺激可形成STAT1同型二聚體進而啟動GAS驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)錄，而IFN-γ誘導(dǎo)STAT1同型二聚體和STAT1/STAT2異型二聚體形成，后者可啟動ISRE驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)錄[13-14]。糖尿病患者血清中IFN-γ等明顯增加，最新研究表明，干擾素家族可通過激活JAK-STAT1信號途徑而使STAT1磷酸化，激活的STAT1蛋白從胞膜進入胞核而啟動基因轉(zhuǎn)錄[15]。ES Shin[9]等通過測量不同濃度葡萄糖培養(yǎng)下的視網(wǎng)膜周細胞中活化的STAT1及STAT1總量，發(fā)現(xiàn)高糖條件下培養(yǎng)的視網(wǎng)膜周細胞中STAT1磷酸化水平明顯提高，STAT1可能通過以上途徑上調(diào)Bim蛋白表達，進而調(diào)控視網(wǎng)膜周細胞凋亡。

2.2 氧化應(yīng)激與周細胞凋亡

目前的研究結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激（oxidative stress,OS）在DR的發(fā)生和發(fā)展過程中起了非常重要的作用[16]。線粒體呼吸鏈?zhǔn)求w內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要來源，高糖所致的代謝異?？烧T導(dǎo)線粒體電子運輸鏈（mitochondrial,electron transport chain，ETC）產(chǎn)生過多的ROS，一定濃度的ROS是維持機體基本生理過程必須的，而過量的ROS可對機體微環(huán)境產(chǎn)生破壞性的損傷。氧化還原反應(yīng)貫穿于細胞生存、活動的整個過程，活性氧增加導(dǎo)致視網(wǎng)膜代謝異常，而這些異常的代謝又能產(chǎn)生活性氧，由此構(gòu)成惡性循環(huán)，持續(xù)暴露于高活性氧壞境下最終導(dǎo)致線粒體DNA損傷，細胞死亡[17]。最新研究顯示，ROS可介導(dǎo)多個生物途徑參與糖尿病性微血管并發(fā)癥，包括活化核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3）炎癥小體，激活Keap1-Nrf2-ARE信號通路，以及SIRT1/ROS信號途徑活化[18-20]等。此外，多元醇途徑及細胞內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物的增加、蛋白激酶C的激活以及己糖胺途徑的增加等已成為研究相對成熟的途徑[21-22]，各信號途徑之間的相互聯(lián)系仍需進一步詳細闡明。研究顯示，高糖誘導(dǎo)的牛視網(wǎng)膜毛細血管周細胞（BRPs）線粒體產(chǎn)生過多ROS，提示氧化應(yīng)激是誘導(dǎo)周細胞凋亡的主要原因之一[23-25]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，ROS在體內(nèi)可作為一種信號分子通過多種途徑激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路而誘導(dǎo)細胞損傷、自噬和凋亡[26]。ROS-JNK信號通路對細胞生存狀態(tài)的調(diào)控高度依賴胞內(nèi)ROS水平，適宜水平的ROS可短暫激活JNK通路，從而引起細胞自噬而不足以引起細胞凋亡，但過量的ROS引起JNK通路持續(xù)活化，經(jīng)線粒體途徑引起細胞凋亡[27]。

2.3 多元醇通路與周細胞凋亡

持續(xù)高血糖刺激可激活由醛糖還原酶（aldose reductase，AR）和山梨醇脫氫酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）共同參與的葡萄糖多元醇通路，AR是此過程的限速酶。高糖刺激下，醛糖還原酶活性增加，過量的葡萄糖不能經(jīng)己糖激酶催化形成6-磷酸葡萄糖，而是在AR的催化下以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）為輔酶被還原為山梨醇，山梨醇在SDH作用下被氧化為果糖，其輔酶為氧化型輔酶Ⅰ（NAD+）。目前研究認(rèn)為，此途徑的致病機制如下：山梨醇及果糖代謝緩慢且不易通過細胞膜彌散，因而導(dǎo)致對微血管的滲透壓損傷；山梨醇的激活同時抑制磷酸己糖旁路，引起細胞內(nèi)肌醇減少，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性下降，DNA活性下降及細胞死亡；山梨醇在氧化過程中胞漿中NADP/NAD+比值增加，抑制了3-磷酸甘油醛脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）的活性，磷酸丙糖濃度增加，從而使甲基丙二醛和二酰甘油的形成增加，后兩者是一種糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的前體，從而可激活蛋白激酶C途徑而導(dǎo)致細胞損傷[28-29]。

Akagi Y等[30-31]通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)胰蛋白酶消化分離的人和狗視網(wǎng)膜周細胞中AR表達量十分豐富，而醛糖還原酶抑制劑（aldose reductase Inhibitors,ARI）可明顯減少高糖介導(dǎo)的周細胞凋亡[32-33]。新近研究表明，高糖條件下培養(yǎng)的牛視網(wǎng)膜周細胞中鈣離子濃度和caspase-3活性顯著增加，而還原型谷胱甘肽含量（GSH）含量明顯降低，周細胞活性降低，而加入醛糖還原酶抑制劑SNK-860后以上異常明顯被抑制[34]，這表明AR催化的多元醇通路在高糖誘導(dǎo)的周細胞凋亡中起著重要的作用。

2.4 硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）表達與周細胞凋亡

硫氧還蛋白相互作用蛋白（Thioredoxin Interacting Protein,TXNIP）又稱硫氧還蛋白結(jié)合蛋白-2（TBP-2）或維生素D3上調(diào)蛋白1（VDUP-1），可通過抑制硫氧還蛋白（Thioredoxin，TRX）系統(tǒng)發(fā)揮介導(dǎo)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細胞凋亡、對抗細胞增殖等作用而被稱為促氧化應(yīng)激/促凋亡蛋白[35]。Devi T S等[36]研究發(fā)現(xiàn)，TXNIP在實驗性糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中表達上調(diào)并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和細胞凋亡。不同濃度葡萄糖環(huán)境下培養(yǎng)實驗性大鼠視網(wǎng)膜周細胞，并予以抗氧化劑N-乙?；腚装彼幔∟AC）及TXNIP抑制劑Azas或siTXNIP3干預(yù)對比，結(jié)果表明，高糖環(huán)境下視網(wǎng)膜周細胞TXNIP表達增加，并與ROS產(chǎn)生、蛋白質(zhì)巰基亞硝基化及促凋亡蛋白caspase-3表達量呈正相關(guān)，提示TXNIP與視網(wǎng)膜周細胞凋亡密切相關(guān)。

最新研究表明，TXNIP與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3）在糖尿病微血管病變包括糖尿病視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用[37]。其機制可能為：持續(xù)高血糖代謝誘導(dǎo)產(chǎn)生大量活性氧族，可作為共同刺激信號激活NLRP3炎癥小體，TXNIP與TRX解離后隨之結(jié)合NLRP3進而激活炎癥小體，形成正反饋效應(yīng)，其直接效應(yīng)是裂解caspase-1，活化IL-1β，并促進其他炎癥反應(yīng)因子釋放，從而介導(dǎo)糖尿病性視網(wǎng)膜細胞損傷[38]，但是TXNIP與NLRP3是否在視網(wǎng)膜周細胞中產(chǎn)生同樣的作用而促進周細胞凋亡有待進一步研究。

2.5 促凋亡轉(zhuǎn)錄因子FoxO1與周細胞凋亡

FoxO1轉(zhuǎn)錄因子屬于叉形頭轉(zhuǎn)錄因子的O亞型，是Fox（forkhead transcription factors of the O class）家族中的一員，此類轉(zhuǎn)錄因子的特點是具有鮮明的叉頭DNA結(jié)合域，目前已發(fā)現(xiàn)FoxO1、FoxO3a、FoxO4、FoxO6等至少4個FoxO亞族成員，其中FoxO1基因定位于人染色體13q14.1，可編碼655個氨基酸[39]。FoxO1轉(zhuǎn)錄因子通過轉(zhuǎn)錄和傳導(dǎo)各種生長因子及細胞因子來調(diào)節(jié)細胞氧化應(yīng)激、增殖、凋亡和炎癥等多種病理生理過程。FoxO1是PI3K/AKT信號通路的直接下游分子，PI3K/AKT信號通路激活可使其發(fā)生磷酸化，F(xiàn)oxO1從細胞核轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)，其轉(zhuǎn)錄活性降低，從而抑制其調(diào)控的下游基因表達，抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK信號通路使Fox-O1轉(zhuǎn)錄因子活性增強，促進細胞凋亡[40]。Alikhani M[41]等認(rèn)為，高糖刺激下FoxO1轉(zhuǎn)錄因子的活化可能通過絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑激活。絲裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是一系列絲氨酸/蘇氨酸激酶，可磷酸化其他細胞質(zhì)蛋白，并從胞漿轉(zhuǎn)移至胞核而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，目前已發(fā)現(xiàn)4個MAPK亞族，其中p38（SAPK2，PK，CSBP或Mxi2）和JNK（c-Jun氨基末端激酶）在大多數(shù)細胞中產(chǎn)生促凋亡信號，而即細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular-signal regulated protein kinase，ERK）產(chǎn)生典型的抗凋亡信號[42-43]。Mani A等[44]通過體外實驗表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）或CML（羥甲基賴氨酸，一種糖基化終末產(chǎn)物）刺激下的視網(wǎng)膜周細胞中的FoxO1DNA結(jié)合活性明顯增強，周細胞活性顯著降低，并且siRNA干擾技術(shù)抑制FoxO1表達可明顯抑制周細胞凋亡，提示FoxO1在視網(wǎng)膜周細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。

3 小結(jié)與展望

視網(wǎng)膜毛細血管壁由內(nèi)皮細胞和周細胞兩種細胞組成，周細胞緊靠內(nèi)皮細胞，由共同的基底膜包繞。周細胞和內(nèi)皮細胞在結(jié)構(gòu)和功能上都聯(lián)系緊密，它們之間通過物理接觸及旁分泌信號進行通訊，共同調(diào)節(jié)血管形成、病理性血管新生、血管滲漏、腫瘤形成等病理生理過程。毛細血管形成早期，周細胞的募集可促使新生毛細血管的發(fā)生和發(fā)展；血管形成后期，周細胞則抑制內(nèi)皮細胞增生，促進內(nèi)皮細胞分化，從而促進血管成熟，早期周細胞的丟失可能是啟動內(nèi)皮細胞增殖及觸發(fā)新生血管生成的“調(diào)控開關(guān)”[45]。研究表明，在糖尿病視網(wǎng)膜病變早期病理改變即出現(xiàn)周細胞丟失，繼而出現(xiàn)內(nèi)皮細胞增殖、基底膜增厚、血-視網(wǎng)膜屏障破壞等病理變化，最終發(fā)展為增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變。因此，作為糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的早期事件，周細胞凋亡相關(guān)研究成為熱點。綜上所述，持續(xù)高糖刺激下視網(wǎng)膜周細胞凋亡與氧化應(yīng)激、多元醇通路激活、促凋亡相關(guān)因子激活等多因素相關(guān)，但是目前的大多數(shù)研究仍局限于體外實驗，且細胞凋亡相關(guān)的信號途徑及調(diào)控因子等在諸如病理性新生血管形成、腫瘤發(fā)生等過程中存在交互作用，因此，視網(wǎng)膜毛細血管周細胞凋亡與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展的確切機制仍有待進一步研究闡明，不斷總結(jié)既往研究有助于為新的研究進展提供新的思路，最終闡明糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制。

1.Wenying Y,Juming L,Jianping W,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].New England Journal of Medicine,2010,362（12）:1 090-1 101.

2.Laatikainen L,Ojamo M,Rudanko S L,et al.Improving visual prognosis of the diabetic patients during the past 30years based on the data of theFinnish Register of Visual Impairment[J].Acta Ophthalmologica,2016.93（3）:226-231.

3.Cai X,Mcginnis J F.Diabetic Retinopathy:Animal Models,Therapies,and Perspectives[J].Journal of Diabetes Research,2016,2016（10）:1-9.

4.Hans-Peter H,Yuxi F,Frederick P,et al.Diabetic retinopathy:targeting vasoregression[J].Diabetes,2011,60（1）:9-16.

5.Chen Z,Xu X H,Hu J.Role of pericytes in angiogenesis: focus on cancer angiogenesis and anti-angiogenic therapy[J]. Neoplasma,2016.63（2）:173-182.

6.Orlova V V,Drabsch Y,Freund C,et al.Functionality of endothelial cells and pericytes from human pluripotent stem cells demonstrated in cultured vascular plexus and zebrafish xenografts[J].Arteriosclerosis Thrombosis&Vascular Biology,2014,34（1）:177-186.

7.Barber A J,Gardner TW,Abcouwer SF.The significance of vascular and neural apoptosis to the pathology of diabetic retinopathy[J].Investigative Ophthalmology&Visual Science,2011,52（2）:1 156-1 163.

8.Lomonosova E,Chinnadurai G.BH3-only proteins in apoptosis and beyond:an overview[J].Oncogene，2008, 27（Suppl 1）:S2-S19.

9.Shin ES,Huang Q,Gurel Z,et al.STAT1-mediated Bim expression promotes the apoptosis of retinal pericytes under high glucose conditions[J].Cell Death&Disease,2014,5（1）:986-986.

10.Jenny,Barthson,Carla M,Germano,Fabrice,Moore,ect. Cytokines tumor necrosis factor-α and interferon-γ induce pancreatic β-cell apoptosis through STAT1-mediated Bim protein activation[J].Journal of Biological Chemistry,2011,286（45）:39 632-39 643.

11.Moore F,Santin I,Nogueira TC.et al.The transcription factor C/EBP delta has anti-apoptotic and anti-inflammatory roles in pancreatic beta cells[J].PLoS One,2012,7:（2）:268-270.

12.Barthson J,Germano CM,Moore F,et al.Cytokines tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma induce pancreatic beta-cell apoptosis through STAT1-mediated Bim protein activation[J].J Biol Chem,2011,286:39 632-39 643.

13.Katarzyna B?aszczyk,Olejnik A,Chmielewski S,et al.25: STAT2 and IRF9-dependent IFN-I signaling restores ISRE-mediated transcription and anti-viral activity independent of STAT1[J].Cytokine,2013,63（3）:248-249.

14.Overmeire E V,Laoui D,Keirsse J,et al.STAT of the union:Dynamics of distinct tumor-associated macrophage subsets governed by STAT1[J].European Journal of Immunology,2014,44（8）:2 238-2 242.

15.Dong G,Ming Y,Fan H,et al.STS-1 promotes IFN-α induced autophagy by activating the JAK1-STAT1 signaling pathway in B cells[J].European Journal of Immunology,2015,45（8）:2 377-2 388.

16.Shashi Sharma MD,Saxena S,Khushboo Srivastav MD,et al.Nitric oxide and oxidative stress is associated with severity of diabetic retinopathy and retinal structural alterations[J].Clinical&Experimental Ophthalmology,2015, 43（5）:429-436.

17.Kowluru RA,Mishra M.Oxidative stress,mitochondrial damage and diabetic retinopathy[J].Biochimica Et Biophysica Acta,2015,1852（11）:2 474-2 483.

18.Huanqi S,Zhen Z,Xiaodan W,et al.Inhibition of autophagy induces IL-1β release from ARPE-19 cells via ROS mediated NLRP3 inflammasome activation under high glucose stress[J].Biochemical&Biophysical Research Communications,2015,463（4）:1 071-1 076.

19.Kovac S,Angelova PR,Holmstr?m KM,et al.Nrf2 regulates ROS production by mitochondria and NADPH oxidase[J].Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-General Subjects,2015,1850（4）:794-801.

20.Jiang Y,Sun Y,Yuan Y.Mechanism of Anti-glioblastoma Effect of Temzolomide Involved in ROS-Mediated SIRT1 Pathway[J].國際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志（英文版）,2014（1）.

21.Brownlee M．The pathobiology of diabetic complications：a unifying mechanism[J]．Diabetes,2005,54：1 615-1 625.

22.Giacco F，Brownlee M．Oxidative stress and diabetic complications[J]．Circ Res，2010,107：1 058-1 070.

23.Cui Y Xu X，Bi H，Zhu Q，et al．Expression modification of uncoupling proteins and MnSOD in retinal endothelial cells and pericytes induced by high Nucose：the role of reactive oxygen species in diabetic retinopathy[J]．Exp Eye Res,2006,83（4）：807-816.

24.Mustapha NM,Tarr JM,Kohner EM,et al.NADPH Oxidase versus Mitochondria-Derived ROS in Glucose-Induced Apoptosis of Pericytes in Early Diabetic Retinopathy[J].Journal of Ophthalmology,2010,2010（1）:85-92.

25.Amano S,Yamagishi S,Inagaki Y,et al.Pigment epithelium-derived factor inhibits oxidative stress-induced apoptosis and dysfunction of cultured retinal pericytes[J].Microvascular Research,2005,69（69）:45-55.

26.Scherz-Shouval R,Elazar Z.Regulation of autophagy by ROS:physiology and pathology[J].Trends in Biochemical Sciences,2011,36（1）:30-38.

27.Iman F,Heba AH,Narayana K.Resveratrol alleviates diabetes-induced testicular dysfunction by inhibiting oxidative stress and c-Jun N-terminal kinase signaling in rats[J]. Toxicology&Applied Pharmacology,2015,289（3）:482-494.

28.Lorenzi M.The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy:attractive,elusive,and resilient[J].Experimental Diabetes Research,2006,2007（1）:164-173.

29.Dagher Z,Park YV,Hoehn T,et al.Studies of rat and human retinas predict a role for the polyol pathway in human diabetic retinopathy[J].Diabetes,2004,53（9）:2 404-2 411.

30.Akagi Y,Kador PF,Kuwabara T,et al.Aldose reductase localization in human retinal mural cells[J].Invest Ophthalmol Vis Sci.1983;24:1516-1519.

31.Akagi Y,Terubayashi H,Millen J,et al.Aldose reductase localization in dog retinal mural cells[J].Curr Eye Res, 1986,5:883-886.

32.Hohman TC,Nishimura C,Robison WG Jr.Aldose reductase and polyol in cultured pericytes of human retinal capillaries[J].Exp Eye Res,1989,48:55-60.

33.Naruse K,Nakamura J,Hamada Y,et al.Aldose reductase inhibition prevents glucose-induced apoptosis in cultured bovine retinal microvascular pericytes[J].Exp Eye Res,2000,71:309-315.

34.Miwa K,Nakamura J,Hamada Y,et al.The role of polyol pathway in glucose-induced apoptosis of cultured retinal pericytes[J].Diabetes Research&Clinical Practice, 2014,9（9）:104 396-104 396.

35.Singh LP.Thioredoxin Interacting Protein（TXNIP）and Pathogenesis of Diabetic Retinopathy[J].Journal of Clinical &Experimental Ophthalmology,2013,4（1）:30-42.

36.Devi TS,Ken-Ichi H,Tetsuya T,et al.Critical role of TXNIP in oxidative stress,DNA damage and retinal pericyte apoptosis under high glucose:implications for diabetic retinopathy[J].Experimental Cell Research,2013,319（7）: 1 001-1 012.

37.Li Y,Yang J,Chen MH,et al.Ilexgenin A inhibits endoplasmic reticulum stress and ameliorates endothelial dysfunction via suppression of TXNIP/NLRP3 inflammasome activation in an AMPK dependent manner[J].Pharmacological Research,2015,99:101-115.

38.Tseng WA,Thein T,Kinnunen K,et al.NLRP3 inflammasome activation in retinal pigment epithelial cells by lysosomal destabilization:implications for agerelated macular degeneration[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2013,54: 110-120.

39.Kaestner KH,Knochel W,Martinez DE.Unified nomenclature for the winged helix/forkhead transcription factors [J].Genes&Development,2000,14（2）:142-146.

40.Roy SK,Srivastava RK,Shankar S.Inhibition of PI3K/ AKT and MAPK/ERK pathways causes activation of FOXO transcription factor,leading to cell cycle arrest and apoptosis in pancreatic cancer[J].Journal of Molecular Signaling,2014,5（1）:10.

41.Alikhani M,Maclellan CM,Raptis M,et al.Advanced glycation end products induce apoptosis in fibroblasts through activation of ROS,MAP kinases,and the FOXO1 transcription factor[J].Am J Physiol Cell Physiol,2007, 292:850-856.

42.Johnson GL,Lapadat R.Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK,JNK,and p38 protein kinases[J].Science,2002,298:1 911-1 912.

43.2 4.Kumar S,Boehm J,Lee JC.p38 MAP kinases:key signaling molecules as therapeutic targets for inflammatory diseases[J].Nat Rev Drug Discov,2003,2:717-726.

44.Mani A,Sayon R,Graves D T.FOXO1 plays an essential role in apoptosis of retinal pericytes[J].Molecular Vision, 2010,16:408-415.

45.Arboleda-Velasquez JF,Valdez CN,Marko CK,et al. From pathobiology to the targeting of pericytes for the treatment of diabetic retinopathy[J].Current Diabetes Reports,2015,15（2）:573-573.

（2016-04-27收稿）

R774.1+3

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.026

唐敏（1989-），女，碩士生。E-mail:470080275@qq.com