糖尿病與前列腺癌發(fā)生及進展的關(guān)系探討

白培德 吳準(zhǔn) 王雪剛 邢金春

?

·綜述·

糖尿病與前列腺癌發(fā)生及進展的關(guān)系探討

白培德 吳準(zhǔn) 王雪剛 邢金春

前列腺癌和糖尿病都是嚴(yán)重威脅老年男性健康的常見疾病[1-2]。越來越多的研究認為糖尿病能夠降低前列腺癌的發(fā)生率及死亡率[3-10]，但是也有部分研究認為糖尿病與前列腺癌的發(fā)生及進展不相關(guān)[11]，甚至認為糖尿病會促進前列腺癌的發(fā)生及進展[12]。目前，對于糖尿病與前列腺癌發(fā)生及進展的關(guān)系尚不明確。本文對糖尿病與前列腺癌發(fā)生及進展的關(guān)系進行了綜述。

一、前列腺癌的流行病學(xué)

前列腺癌是一種嚴(yán)重威脅老年男性健康的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，居男性常見惡性腫瘤的第2位[1]。前列腺癌的發(fā)病率及死亡率在各個地區(qū)差異懸殊，西方人群中發(fā)病率及死亡率較高，亞洲人群中發(fā)病率及死亡率較低。2008年一項統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)亞太地區(qū)人群中前列腺癌的發(fā)病率大約僅占全球人群中前列腺癌發(fā)病率的14%(約122 000例)[13]，同時有研究顯示美國的中國或日本移民人群前列腺癌的發(fā)病率比中國和日本人群的發(fā)病率高[1]。另有研究發(fā)現(xiàn)加勒比地區(qū)人群前列腺癌死亡率最高，為每年26.3人/10萬人，其次是撒哈拉以南非洲人群，每年死亡率為10人/10萬人，亞洲地區(qū)人群前列腺癌死亡率最低，為每年2.5人/10萬人[14]。前列腺癌在東西方人群中發(fā)病率及死亡率的差異，可能與遺傳因素及環(huán)境因素密切相關(guān)。中國是前列腺癌發(fā)病率及死亡率較低的國家，但是近年來中國的前列腺癌發(fā)病率逐年上升，從1993年的每年1.71人/10萬人上升到2010年的每年10人/10萬人[15]，這可能與人們飲食習(xí)慣的改變(高脂飲食大量攝入)相關(guān)。高脂飲食的攝入會導(dǎo)致體內(nèi)瘦素、胰島素、類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平等生化改變及肥胖、糖尿病、高血壓、冠心病等代謝異常[16-18]，這些因素可能與前列腺癌的發(fā)生及進展有著密切的關(guān)系。

二、糖尿病的流行病學(xué)

糖尿病是一組以高血糖(空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)為特征的代謝性疾病，是嚴(yán)重威脅老年人群生命健康的慢性疾病之一。近年來因肥胖和高脂飲食大量攝入等不良生活方式的影響，全球糖尿病發(fā)病率快速增長，2010年全球約有2.85億人患有糖尿病[2]，2013年全球約有3.82億人患有糖尿病，預(yù)計到2035年全球約有5.92億人患糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病患者占總數(shù)的85%以上[3,7]。

三、糖尿病與前列腺癌發(fā)生及進展的關(guān)系

糖尿病是嚴(yán)重威脅老年人群生命健康的慢性疾病之一，目前研究發(fā)現(xiàn)糖尿病會增加乳腺癌、大腸癌及肝癌等惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率，是乳腺癌、大腸癌及肝癌等惡性腫瘤較為明確的一個獨立危險因素。而大部分對前列腺癌的研究則認為糖尿病反而會降低前列腺癌的發(fā)病率及死亡率[3-10]。Waters等[10]統(tǒng)計了1993年至2005年期間包括5 941例前列腺癌在內(nèi)的86 303例美國人，發(fā)現(xiàn)在所有人群中糖尿病患者前列腺癌的發(fā)病率是非糖尿病組的0.81倍, 95%可信區(qū)間為0.74～0.87，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；在歐裔美國人中糖尿病患者前列腺癌的發(fā)病率是非糖尿病組的0.65倍，95%可信區(qū)間為0.50～0.84，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)；在亞裔美國人中糖尿病患者前列腺癌的發(fā)病率是非糖尿病組的0.89倍，95%可信區(qū)間為0.77～1.03，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)。該研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可降低前列腺癌的發(fā)病率。Gong等[5]統(tǒng)計了包括1 936例前列腺癌在內(nèi)的10 258例糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患低級別前列腺癌的風(fēng)險是非糖尿病患者的0.53倍，95%可信區(qū)間為0.34～0.83，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；糖尿病患者患高級別前列腺癌的風(fēng)險是非糖尿病患者的0.72倍，95%可信區(qū)間為0.55～0.94，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Bonovas等[4]對糖尿病與前列腺癌的發(fā)生及進展的關(guān)系進行了薈萃分析研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者前列腺癌發(fā)病率及死亡率比非糖尿病患者低。

與此相反，也有部分研究提示糖尿病與前列腺癌的發(fā)生及進展不存在相關(guān)性。Calton等[11]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者其前列腺癌的發(fā)生率及死亡率與非糖尿病患者不存在統(tǒng)計學(xué)差異，在去除年齡等多因素影響后，糖尿病并不是前列腺癌發(fā)病率及死亡率的一個獨立危險因素。甚至有少部分研究特別是在日本、中國臺灣的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病會增加前列腺癌的發(fā)病率及死亡率。Tseng等[19]對2005年的臺灣國民健康體檢數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者其患前列腺癌的風(fēng)險比非糖尿病組高，特別是在40～64歲人群中，糖尿病患者患前列腺癌的風(fēng)險是非糖尿病患者的5.83倍，95%可信區(qū)間為5.10～6.66，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Li等[12]統(tǒng)計了1995年至2003年包括230例前列腺癌在內(nèi)的22 458例日本人發(fā)現(xiàn),糖尿病患者患高級別前列腺癌的風(fēng)險是非糖尿病患者的1.89倍，95%可信區(qū)間為1.02～3.50，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這些研究提示糖尿病會增加前列腺癌的發(fā)病率，且可能會促進前列腺癌的進展，增加前列腺癌的惡性潛能。

目前有關(guān)糖尿病與前列腺癌的發(fā)生及進展之間的關(guān)系尚不明確，而糖尿病與前列腺癌的發(fā)生率及死亡率的關(guān)系在不同研究中存在差異，甚至是截然相反的結(jié)果。這可能是因為在不同研究人群中，其研究的人群種族、生活方式、糖尿病病程、糖尿病的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥和控制糖尿病的藥物等因素的差異引起的。提示糖尿病與前列腺癌發(fā)生及進展的關(guān)系可能不僅與糖尿病患者體內(nèi)激素水平的變化相關(guān)，包括胰島素水平的下降、IGF-1的減少、睪酮水平的降低等；同時也和不同人群種族、不同生活方式、糖尿病病程、糖尿病的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥和控制糖尿病藥物的應(yīng)用等因素相關(guān)[3,11-12,19-20]。

目前有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與前列腺癌之間存在有基因相關(guān)性，Stevens等[21]研究發(fā)現(xiàn)HNF1B和JAZF1基因是糖尿病與前列腺癌發(fā)生及進展中的相關(guān)基因，這也提示糖尿病與前列腺癌之間可能存在相關(guān)性。糖尿病會引起一系列體內(nèi)生化改變，如胰島素、IGF-1水平的改變等，這些因素可能與前列腺癌的發(fā)生及進展存在密切相關(guān)。胰島素是一種具有調(diào)節(jié)血糖作用的激素，同時也是一個有力的促進細胞有絲分裂的因子[22]。Ma等[23]發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織中胰島素受體的表達增加，白人前列腺癌組織中胰島素受體的表達比中國人高，提示胰島素可能與前列腺癌發(fā)生及進展相關(guān)。 Albanes等[24]研究發(fā)現(xiàn)血胰島素水平與高級別前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險呈正相關(guān)。還有部分研究發(fā)現(xiàn)胰島素水平與前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險呈正相關(guān)[22,25-26]。但也有少部分研究認為胰島素與前列腺癌的發(fā)生及進展不存在相關(guān)性[27]。胰島素與前列腺癌的關(guān)系可能是通過增加IGF-1水平，降低胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor blinding protein，IGFBP)的表達，提高IGF-1的生物利用度來促進前列腺癌的發(fā)生及進展，還可能通過增加雄激素、睪酮、雙氫睪酮的水平，增加性激素結(jié)合球蛋白比例，提高睪酮的生物利用度來影響前列腺癌的發(fā)生及進展[28-29]。

IGF-1是一種主要由肝臟組織分泌的生長因子，其他組織，包括前列腺組織，也會少量分泌。目前研究發(fā)現(xiàn)IGF-1通過與胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)結(jié)合來影響前列腺癌細胞的增殖、遷移，游離的IGF-1水平受IGFBP特別是IGFBP-3水平的影響，高水平的IGFBP-3會降低血游離IGF-1水平，IGFBP-3的表達與前列腺癌的發(fā)生率及死亡率呈負相關(guān)[30]，IGF-1與前列腺癌的發(fā)生率及死亡率呈正相關(guān)[30-32]。IGF-1可以促進前列腺癌細胞系DU145、LNCaP、PC-3細胞系的增殖、遷移及侵襲，誘導(dǎo)細胞的有絲分裂及凋亡，進而影響前列腺癌的發(fā)生及進展[31-32]。

有部分研究認為糖尿病本身并不會降低前列腺癌的發(fā)生率及死亡率，而糖尿病的病程與前列腺癌的發(fā)生及進展存在密切相關(guān)，認為在Ⅱ型糖尿病早期階段會增加前列腺癌的發(fā)病率，因為高胰島素水平是前列腺癌發(fā)生及進展的危險因素；而在Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病晚期階段會降低前列腺癌的發(fā)病率及死亡率，因為低胰島素水平是預(yù)防前列腺癌發(fā)生及進展的保護因素[11]。但是也有部分研究認為糖尿病的病程與前列腺癌的發(fā)生及進展不存在相關(guān)性[19]。有研究認為糖尿病患者應(yīng)用控制血糖的藥物，如二甲雙胍等，該類藥物可以降低前列腺癌的發(fā)生率及死亡率。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍治療的糖尿病患者前列腺癌的發(fā)生率及死亡率比沒有使用二甲雙胍組低，二甲雙胍可以保護前列腺癌的發(fā)生及進展[12,33-41]。在體外細胞實驗中，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以抑制前列腺癌細胞系DU145、LNCaP、PC-3的增殖、遷移及侵襲，可以降低雄激素受體的表達，進而抑制前列腺癌的發(fā)生及進展[34,42]。研究認為二甲雙胍主要通過降低胰島素及IGF-1水平，降低IGF-1R的表達，可能通過影響其下游信號通路(PI-3K/Akt通路)，抑制前列腺癌細胞的增殖、遷移及侵襲[43]。

綜上所述，糖尿病與前列腺癌的發(fā)生及進展存在密切相關(guān)，糖尿病可能會降低前列腺癌的發(fā)生率及死亡率，這可能與前列腺癌相關(guān)基因、胰島素水平的下降、IGF-1水平的減少、睪酮水平的降低、二甲雙胍等降糖藥物的使用等因素有關(guān)，同時糖尿病與前列腺癌的這種關(guān)系可能也受到不同人群種族、不同生活方式、糖尿病病程、糖尿病的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥和控制糖尿病藥物的應(yīng)用等因素的影響。

我們將通過臨床回顧性分析探討糖尿病及二甲雙胍對前列腺癌發(fā)生及進展的關(guān)系，同時通過動物實驗和細胞實驗驗證二甲雙胍對前列腺癌的發(fā)生及進展的抑制作用，闡明其通過胰島素/IGF-1信號通路對前列腺癌作用的分子機制，為臨床預(yù)防前列腺癌的發(fā)生及進展提供一定的幫助。

[1] Mandair D, Rossi RE, Pericleous M, et al.Prostate cancer and the influence of dietary factors and supplements: a systematic review[J].Nutr Metab (Lond),2014,11(1):30.

[2] Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Res Clin Pract,2010,87(1):4-14.

[3] Anwar MA, Kheir WA, Eid S, et al.Colorectal and prostate cancer risk in diabetes: metformin, an actor behind the scene[J].J Cancer,2014,5(9):736-744.

[4] Bonovas S, Filioussi K, Tsantes A.Diabetes mellitus and risk of prostate cancer: a meta-analysis[J].Diabetologia,2004,47(6):1071-1078.

[5] Gong Z, Neuhouser ML, Goodman PJ, et al.Obesity, diabetes, and risk of prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(10):1977-1983.

[6] Haggstrom C, Stocks T, Nagel G, et al.Prostate cancer, prostate cancer death, and death from other causes, among men with metabolic aberrations[J].Epidemiology,2014,25(6):823-828.

[7] Joost HG.Diabetes and cancer: epidemiology and potential mechanisms[J].Diab Vasc Dis Res,2014,11(6):390-394.

[8] Kasper JS, Giovannucci E.A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(11):2056-2062.

[9] Snyder CF, Stein KB, Barone BB, et al.Does pre-existing diabetes affect prostate cancer prognosis? A systematic review[J].Prostate Cancer Prostatic Dis,2010,13(1):58-64.

[10] Waters KM, Henderson BE, Stram DO, et al.Association of diabetes with prostate cancer risk in the multiethnic cohort[J].Am J Epidemiol,2009,169(8):937-945.

[11] Calton BA, Chang SC, Wright ME, et al.History of diabetes mellitus and subsequent prostate cancer risk in the NIH-AARP Diet and Health Study[J].Cancer Causes Control,2007,18(5):493-503.

[12] Li Q, Kuriyama S, Kakizaki M, et al.History of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer: the Ohsaki Cohort Study[J].Cancer Causes Control,2010,21(7):1025-1032.

[13] Baade PD, Youlden DR, Cramb SM, et al.Epidemiology of prostate cancer in the Asia-Pacific region[J].Prostate Int,2013,1(2):47-58.

[14] Jones AL, Chinegwundoh F.Update on prostate cancer in black men within the UK[J].Ecancermedicalscience,2014,8(1):455.

[15] Ren SC, Chen R, Sun YH.Prostate cancer research in China[J].Asian J Androl,2013,15(3):350-353.

[16] Hu MB, Liu SH, Jiang HW, et al.Obesity affects the biopsy-mediated detection of prostate cancer, particularly high-grade prostate cancer: a dose-response meta-analysis of 29,464 patients[J].PLoS One,2014,9(9):e106677.

[17] Hu MB, Xu H, Bai PD, et al.Obesity has multifaceted impact on biochemical recurrence of prostate cancer: a dose-response meta-analysis of 36,927 patients[J].Med Oncol,2014,31(2):829.

[18] Xu H, Hu MB, Bai PD, et al.Will metformin postpone high-fat diet promotion of TRAMP mouse prostate cancer development and progression?[J].Int Urol Nephrol,2014,46(12):2327-2334.

[19] Tseng CH.Diabetes and risk of prostate cancer: a study using the National Health Insurance[J].Diabetes Care,2011,34(3):616-621.

[20] Rastmanesh R, Hejazi J, Marotta F, et al.Type 2 diabetes: a protective factor for prostate cancer? An overview of proposed mechanisms[J].Clin Genitourin Cancer,2014,12(3):143-148.

[21] Stevens VL, Ahn J, Sun J, et al.HNF1B and JAZF1 genes, diabetes, and prostate cancer risk[J].Prostate,2010,70(6):601-607.

[22] Fountas A, Rosiou G, Tsatsoulis AA.Insulin therapy and cancer risk (October 2014)[J].Cleve Clin J Med,2015,82(1):11.

[23] Ma J, Li H, Giovannucci E, et al.Prediagnostic body-mass index, plasma C-peptide concentration, and prostate cancer-specific mortality in men with prostate cancer: a long-term survival analysis[J].Lancet Oncol,2008,9(11):1039-1047.

[24] Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME, et al.Serum insulin, glucose, indices of insulin resistance, and risk of prostate cancer[J].J Natl Cancer Inst,2009,101(18):1272-1279.

[25] Dayyani F, Varkaris A, Araujo JC, et al.Increased serum insulin-like growth factor-1 levels are associated with prolonged response to dasatinib-based regimens in metastatic prostate cancer[J].Prostate,2013,73(9):979-985.

[26] Lehrer S, Diamond EJ, Stagger S, et al.Increased serum insulin associated with increased risk of prostate cancer recurrence[J].Prostate,2002,50(1):1-3.

[27] Chen C, Lewis SK, Voigt L, et al.Prostate carcinoma incidence in relation to prediagnostic circulating levels of insulin-like growth factor I, insulin-like growth factor binding protein 3, and insulin[J].Cancer,2005,103(1):76-84.

[28] Haffner SM.Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and insulin resistance: epidemiological and clinical correlation[J].Int J Obes Relat Metab Disord,2000,24(2):S56-58.

[29] Hsing AW, Chua S Jr, Gao YT, et al.Prostate cancer risk and serum levels of insulin and leptin: a population-based study[J].J Natl Cancer Inst,2001,93(10):783-789.

[30] Rowlands MA, Gunnell D, Harris R, et al.Circulating insulin-like growth factor peptides and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis[J].Int J Cancer,2009,124(10):2416-2429.

[31] Mathur RS, Mathur SP.In vitro downregulation of growth factors by insulin-like growth factor binding protein-3 in cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2003,91(2):410-415.

[32] Xiong W, Luo G, Zhou L, et al.In vitro and in vivo antitumor effects of acetylshikonin isolated from Arnebia euchroma (Royle) Johnst (Ruanzicao) cell suspension cultures[J].Chin Med,2009,4(1):14.

[33] Azoulay L, Dell'aniello S, Gagnon B, et al.Metformin and the incidence of prostate cancer in patients with type 2 diabetes[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2011,20(2):337-344.

[34] Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, et al.The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level[J].Oncogene,2008,27(25):3576-3586.

[35] Berstein LM, Boyarkina MP, Teslenko SY.Familial diabetes is associated with reduced risk of cancer in diabetic patients: a possible role for metformin[J].Med Oncol,2012,29(2):1308-1313.

[36] Clements A, Gao B, Yeap SH, et al.Metformin in prostate cancer: two for the price of one[J].Ann Oncol,2011,22(12):2556-2560.

[37] Currie CJ, Poole CD, Gale EA.The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes[J].Diabetologia,2009,52(9):1766-1777.

[38] Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al.Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J].BMJ,2005,330(7503):1304-1305.

[39] Gonzalez-Perez A, Garcia Rodriguez LA.Prostate cancer risk among men with diabetes mellitus (Spain)[J].Cancer Causes Control,2005,16(9):1055-1058.

[40] Hense HW, Geier AS.Re: "reduced risk of lung cancer with metformin therapy in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis"[J].Am J Epidemiol,2014,180(11):1130-1131.

[41] Hsieh MC, Lee TC, Cheng SM, et al.The influence of type 2 diabetes and glucose-lowering therapies on cancer risk in the Taiwanese[J].Exp Diabetes Res,2012(2012):413782.

[42] Zhang T, Zhang L, Zhang T, et al.Metformin sensitizes prostate cancer cells to radiation through EGFR/p-DNA-PKCS in vitro and in vivo[J].Radiat Res,2014,181(6):641-649.

[43] Seibel SA, Chou KH, Capp E, et al.Effect of metformin on IGF-1 and IGFBP-1 levels in obese patients with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2008,138(1):122-124.

(本文編輯：徐漢玲)

361000 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

邢金春,E-mail:xmcua2007@sina.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.019

2016-06-02)