前列腺癌雄激素受體和TGF-β信號通路相互作用研究進(jìn)展

吳官清 徐楠 王志華

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·綜述·

前列腺癌雄激素受體和TGF-β信號通路相互作用研究進(jìn)展

吳官清 徐楠 王志華

隨著老齡化的到來和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國前列腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年增高，已成為威脅老年男性最常見的惡性腫瘤之一[1]。因去勢能夠緩解前列腺腫瘤的發(fā)展態(tài)勢，藥物和手術(shù)去勢成為晚期前列腺癌,特別是經(jīng)濟(jì)條件不佳而無法承受藥物治療的晚期前列腺癌患者的一個(gè)重要治療手段。對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的前列腺癌，其治療主要采取內(nèi)分泌激素療法。但所有的內(nèi)分泌治療往往只能延緩腫瘤進(jìn)展或緩解患者癥狀，通常,前列腺癌患者經(jīng)歷12～20個(gè)月的病程發(fā)展后將轉(zhuǎn)化為雄激素非依賴性前列腺癌(androgen independent prostate cancer,AIPC)，甚至是激素難治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC)，這類患者放化療效果較差，內(nèi)分泌治療也不再有效，患者最終往往死于癌細(xì)胞的惡性增殖與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前尚無有效的方法以應(yīng)對[2]。多數(shù)AIPC患者的細(xì)胞核內(nèi)可陽性表達(dá)雄激素受體(androgen receptor,AR)[3]。AIPC的發(fā)生和AR異常激活相關(guān)，其中也包括TGF-β信號通路和AR的相互作用。

一、AR通路

1.AR：雄激素通過結(jié)合AR調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、凋亡。AR是一種110 kD鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，屬于類固醇核受體超家族。作為當(dāng)前前列腺腫瘤發(fā)展和療效檢測重要指標(biāo)的PSA便是其目的基因之一[4]。AR一般由4個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域組成，N端(氨基端)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(N-terminal transcription domain,NTD)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)區(qū)(DNA binding domain,DBD)、鉸鏈區(qū)和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)區(qū)(ligand binding domain,LBD)，不同的結(jié)構(gòu)區(qū)域具有特定的功能[5]。NTD即轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，保守性很差，據(jù)稱也是抗原決定簇區(qū)。此區(qū)N端含有直接參與AR的N/C端相互作用的激活功能區(qū)1(activation function 1,AF-1)。AR的N端有3個(gè)同聚物重復(fù)區(qū)域，即Gln/Pro/Gly重復(fù)序列，均可影響AR活化。DBD是一個(gè)較小的蛋白結(jié)構(gòu)域，包含由3個(gè)α螺旋組成的2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，N端第一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)的α螺旋可識別含特殊序列的DNA六聚體，第二個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)可使受體與靶基因上的激素反應(yīng)元件(hormone response element,HRE)穩(wěn)定結(jié)合。鉸鏈區(qū)作為一個(gè)重要的調(diào)控區(qū)域，在DNA粘附和二聚過程中起重要作用。LBD是C端的AR與雄激素的結(jié)合區(qū)域，具有高度保守的特性。LBD的主要作用在于確保結(jié)合過程的特異性，包含核定位信號區(qū)、二聚體化區(qū)、熱休克蛋白作用區(qū)和激活功能區(qū)2(activation function 2,AF-2)。大多數(shù)情況下，AR與雄激素結(jié)合才會被活化，而當(dāng)雄激素缺失時(shí)，LBD通常與熱休克蛋白相結(jié)合，此時(shí)AR無表達(dá)活性。

2.AR信號通路：AR的活化是通過與NTD和LBD相互作用來啟動的，其中NTD的AF-1是主要激活區(qū)域，而AF-2是LBD中保守且具有疏水性的區(qū)域。AR作為受體，與雄激素如睪酮或二氫睪酮進(jìn)行特異性結(jié)合，會使AF-2保持穩(wěn)定，進(jìn)而利于其他的共激活因子與AR結(jié)合[6]。二氫睪酮與AR在胞質(zhì)特異性結(jié)合后，將會使AR與熱休克蛋白解離，在蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的作用下被磷酸化,然后形成同源二聚體而被激活，此時(shí)AR將與位于雄激素調(diào)節(jié)基因啟動子中的雄激素反應(yīng)原件 (androgen response element,ARE)結(jié)合。此二聚體將招募其他調(diào)節(jié)其活性的共激活、共抑制因子和相關(guān)的共調(diào)節(jié)蛋白至該復(fù)合體，可激活或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄,對雄激素靶組織如前列腺的細(xì)胞增殖、分化起重要作用[7]。正常前列腺中，激活的AR帶來的是上皮細(xì)胞生長停滯，而在前列腺癌中，AR信號通路將提升腫瘤細(xì)胞的生存和增殖能力[8]。

二、AR通路與多種信號通路交聯(lián)

文獻(xiàn)報(bào)道，有多種信號通路與AR有相互作用，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和轉(zhuǎn)錄生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等信號通路[9]。

1.PI3K/Akt信號通路：前列腺癌中PTEN普遍缺失，可引發(fā)信號通路的異常活化。而在AIPC進(jìn)展過程中，PI3K/Akt信號通路與AR可相互抑制或促進(jìn)。例如Akt可引起AR位點(diǎn)磷酸化，抑制AR轉(zhuǎn)錄活性。但人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)激活A(yù)kt通路則引起AR殘基磷酸化，使細(xì)胞存活并具備雄激素非依賴的特性[10]。相反，AR缺失或抑制可通過下調(diào)其靶基因FKBP5的表達(dá)，抑制PHLPP介導(dǎo)的Akt去磷酸化，從而增強(qiáng)Akt-mTOR活性[11]。

2.EGF信號通路：EGF及其膜受體都參與了前列腺癌在內(nèi)的許多腫瘤的發(fā)生過程，其配體和信號在晚期前列腺癌中通常上調(diào)。Culig等[12]首次揭示EGF處理可以誘導(dǎo)DU145細(xì)胞中AR相關(guān)報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄。ERBR2作為受體酪氨酸激酶EGFR家族的首要成員，被發(fā)現(xiàn)在前列腺癌進(jìn)展為雄激素非依賴性的過程中過表達(dá)[13]。AR和Erb2之間交聯(lián)相關(guān)的重要機(jī)制已被報(bào)道，即通過HER-2/neu酪氨酸激酶調(diào)節(jié)AR信號通路，提升AIPC細(xì)胞的生長和增殖能力[14]。

3.IGF信號通路：血漿中高水平的IGF1與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，然而低水平或者缺失雄激素情況下，IGF1可增強(qiáng)AR反式激活效應(yīng)并提升前列腺腫瘤細(xì)胞的增殖能力[15]。內(nèi)源性的AR表達(dá)和AR轉(zhuǎn)錄活性是被胰島素經(jīng)激活PI3K轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)的[16]。IGF1和AR信號通路之間胞分泌的正反饋已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與前列腺癌細(xì)胞相關(guān)。此外，在前列腺上皮細(xì)胞中，雄激素可以通過調(diào)節(jié)IGF結(jié)合蛋白控制IGF信號通路[17]。

4.FGF信號通路：FGF大家族具有廣譜功能，包括細(xì)胞遷移、分化和血管生成。FGF及其受體的表達(dá)參與了調(diào)控前列腺癌從雄激素依賴向雄激素非依賴的轉(zhuǎn)化。雌激素受體(estrogen receptor,ER)可以調(diào)節(jié)合成前列腺細(xì)胞中的FGF2和FGF7，與此同時(shí)基質(zhì)中的ER可以介導(dǎo)合成基質(zhì)衍生生長因子調(diào)節(jié)AR激活。AR信號通路可以直接引起前列腺癌上皮和基質(zhì)細(xì)胞FGF表達(dá)的巨大變化，主要是FGF2和FGF10等[18-19]。通過正反饋，AR信號通路被旁分泌FGF10上調(diào)。此外，AR會響應(yīng)FGF應(yīng)答，促進(jìn)FGF介導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞生存，并很可能通過BCL2信號通路允許前列腺癌細(xì)胞逃避雄激素的控制，從而有選擇地增殖[19-20]。

5.VEGF信號通路：VEGF是一種血管生成的細(xì)胞因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成。前列腺癌中，雄激素的血管生成效應(yīng)發(fā)生于雄激素敏感的腫瘤，經(jīng)激活HIF2A并通過它調(diào)節(jié)VEGF的能力而完成[21]。這一過程通過激活小GTP酶和RalA，VEGF-C可以上調(diào)AR共激活因子BAG-1L的表達(dá),促進(jìn)AR反式激活。在雄激素低水平時(shí)，這種細(xì)胞內(nèi)的氧自由基可誘導(dǎo)RalA激活和VEGF-C生成[22]。

除了以上通路，AR信號通路與TGF-β信號通路的交聯(lián)也備受關(guān)注。

三、TGF-β信號通路

1.TGF-β：最早，TGF-β是從誘導(dǎo)化學(xué)或病毒轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的體外試驗(yàn)中得到的。不久，TGF-β就被證明是細(xì)胞增殖的抑制劑，因此奠定了TGF-β在細(xì)胞生長控制中的雙向作用，并且是細(xì)胞類型依賴性[23]。TGF-β包括可溶性蛋白因子、特定的受體以及下游調(diào)節(jié)因子。這些蛋白質(zhì)集群分成幾個(gè)亞科，如TGF-β、骨成形蛋白、生長及分化因子等?？扇苄缘鞍滓蜃咏Y(jié)合細(xì)胞外的跨細(xì)胞膜受體，誘發(fā)這些受體細(xì)胞內(nèi)激酶域的激活,隨后激活的受體調(diào)節(jié)下游因子和核轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[24]。

2.TGF-β受體：TGF-β家族因子成員信號始于與細(xì)胞膜TGF-βⅡ型受體(TGFBR2)的結(jié)合，隨后TGF-βⅠ型受體(TGFBR1)也被結(jié)合到這一復(fù)合物上。該兩種受體都具有絲/蘇氨酸激酶活性，且在配體存在時(shí)可以形成異源復(fù)合體。此二聚體配體結(jié)合Ⅰ型和Ⅱ型受體的細(xì)胞外跨膜區(qū)，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)絲/蘇氨酸激酶域互相靠近及形成具有活性的構(gòu)象，促進(jìn)磷酸化和隨后的Ⅰ型受體在甘氨酸及絲氨酸富集區(qū)的活化，而甘氨酸及絲氨酸區(qū)高度保守且具有受體激酶活性的磷酸化位點(diǎn)[25]。

3.TGF-β/Smad信號通路：Smad家族成員可以分成三組:receptor-associated Smads(R-Smads)，其中包括Smad1、2、3、5、8；common mediator Smads (Co-Smads)，這組包括Smad4；inhibitory Smads(I-Smads)，它由Smad6和Smad7組成。在前列腺細(xì)胞中TGF-β的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的信號通路，包括TGF-β二聚體與Ⅱ型受體的結(jié)合，Ⅱ型和Ⅰ型受體的磷酸化，下游Smad2/3/4信號的激活，最終導(dǎo)致TGF-β引發(fā)的轉(zhuǎn)錄[26]。具體來說，TGF-β與熱休克蛋白解離后先與TGF-βⅡ型受體結(jié)合，Ⅱ型受體與跨膜Ⅰ型受體相連并磷酸化,從而激活其激酶活性。 Smad蛋白是TGF-β信號轉(zhuǎn)錄因子。Smad2和Smad3是TGF-β的下游蛋白, 具有Ser-x-Ser(SXS)模體,激活的TGF-β受體激酶可磷酸化其羧基端。Smad4是一種腫瘤抑制基因,定位于染色體18q21.1,可介導(dǎo) TGF-β信號通路抑制表皮細(xì)胞生長[27]。磷酸化的Smad2/3蛋白與Smad4相連,復(fù)合體易位至核內(nèi),與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。Smad7可負(fù)性調(diào)節(jié)TGF-β/Smad，具體來說，Smad7可結(jié)合Smad4使其不能與Smad2/3蛋白結(jié)合, 從而抑制TGF-β信號[28]。

4.TGF-β與腫瘤：TGF-β扮演著雙重角色，在初始階段，它是腫瘤的抑制因子，抑制細(xì)胞生長并誘導(dǎo)凋亡。而在腫瘤的后期發(fā)展進(jìn)程中，由于腫瘤細(xì)胞獲得了上皮間質(zhì)化的能力，TGF-β又成為了腫瘤的促成因子，這直接導(dǎo)致腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[29]。人類前列腺腫瘤通常通過下調(diào)TGF-β受體(如TGFBR2)而逃避TGF-β介導(dǎo)的生長抑制。Rojas等[30]的研究表明TGFBR2的表達(dá)水平可以調(diào)控Smad和Smad-independ信號通路。此外，TGF-β信號通路可以決定腫瘤的演進(jìn)，并調(diào)節(jié)相關(guān)的幾種microRNA的表達(dá)[31]。

四、TGF-β信號通路與AR的相互作用

文獻(xiàn)報(bào)道，有多種生長因子與AR有相互作用，其中與AR交聯(lián)的一個(gè)重要通路就是TGF-β信號通路[32-34]。一些體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，雄激素提升了細(xì)胞生存部分是因?yàn)樽钄嗔薚GF-β介導(dǎo)的生長抑制作用[33,35-36]。

1.TGF-β/Smad對AR的促進(jìn)作用：2001年，Kang等[37]發(fā)現(xiàn)，TGF-β信號通路下游因子Smad3作為一個(gè)共調(diào)節(jié)因子增強(qiáng)了AR的反式激活。在DU145和PC-3細(xì)胞系中，他們發(fā)現(xiàn)AR介導(dǎo)的反式激活因添加了TGF-β而增強(qiáng)，并且添加TGF-β特異性中和抗體后這種效果被部分阻斷。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明AR和Smad3的聯(lián)系是依賴雄激素的，TGF-β可以增強(qiáng)其效應(yīng)。他們還驗(yàn)證了AR包含兩個(gè)位于DBD和LBD獨(dú)立的可與Smad3結(jié)合的位點(diǎn)。

2.TGF-β/Smad對AR的抑制作用：2001年，Hayes等[33]發(fā)現(xiàn)TGF-β/Smad3和AR存在內(nèi)在聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)，AR的TAD結(jié)構(gòu)域和Smad3的MH2域存在結(jié)合，導(dǎo)致了Smad3對AR的抑制，這個(gè)過程中Smad4可以提升此效應(yīng)，Smad7可以降低此效應(yīng)。在前列腺癌細(xì)胞特別是進(jìn)展期的腫瘤細(xì)胞中，TGF-β受體轉(zhuǎn)錄物和蛋白經(jīng)常丟失，可能與前列腺癌惡化轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。

3.AR對TGF-β的抑制作用：在前列腺中,雄激素對TGF-β配體和受體的表達(dá)具有負(fù)調(diào)節(jié)作用,AR常在激素非依賴性前列腺癌中過表達(dá)。2005年，Poel[38]發(fā)現(xiàn)，不僅TGF-β/Smad通路可以抑制AR，AR也可以反過來抑制TGF-β。熒光素酶標(biāo)記分析表明，AR轉(zhuǎn)染的PC3和LNCaP-R2細(xì)胞系中具有AR和TGF-β/Smad轉(zhuǎn)錄水平的相互抑制。在PC3細(xì)胞中AR的表達(dá)阻斷了 TGF-β1引發(fā)的生長抑制和凋亡。因此，AR的過表達(dá)可使激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞克服血清TGF-β1水平的升高帶來的生長抑制作用。關(guān)于其機(jī)制的研究認(rèn)為,雙氫睪酮抑制了 TGF-βⅠ型受體和 Smad3對于啟動子 3TP、AP-1和 SBE的激活。AR配體結(jié)合域直接抑制了 Smad3與 Smad結(jié)合元件的結(jié)合。配體結(jié)合的 AR通過抑制 Smad3和SBE的結(jié)合抑制了 TGF-β的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答[34]。

4.AR與TGFBR2：人類和小鼠前列腺細(xì)胞系中，雄激素與其受體結(jié)合，通過減輕TGF-β對Bcl-xL和cyclin D目標(biāo)基因的抑制，保護(hù)細(xì)胞免于TGF-β介導(dǎo)的凋亡。雄激素進(jìn)一步通過下調(diào)Sp1水平，抑制TGFBR2的表達(dá)，導(dǎo)致Sp1與TGFBR2啟動子的聯(lián)系減少[39]。晚期前列腺癌患者的TGF-β提升，上皮細(xì)胞增殖受抑制，然而在這個(gè)條件下AR對Smad通路產(chǎn)生抑制，盡管TGF-β抑制上皮細(xì)胞增殖，但它減少了基質(zhì)擴(kuò)張、促進(jìn)血管生成，帶來免疫抑制、促進(jìn)EMT的特性，相對提升了腫瘤的增長優(yōu)勢[34]。因此，在TGFBR2 損失和AR信號通路保留時(shí)，TGF-β不再對腫瘤起抑制作用，而是促進(jìn)腫瘤生成。

5.Hic-5/ARA55與TGF-β：Hic-5/ARA55在雄激素刺激下對鄰近上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化和生長具有促進(jìn)作用,屬于 LIM結(jié)構(gòu)域蛋白家族。在WPMY-1細(xì)胞中，核染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)分析指出，Hic-5/ARA55和AR均對雄激素應(yīng)答并定位于雄激素調(diào)節(jié)的KGF基因啟動子上，揭示在前列腺基質(zhì)中，Hic-5/ARA55可發(fā)揮AR特異性的共激活因子的功能[40]。 Hic-5/ARA55是TGF-β誘導(dǎo)表達(dá)AR的輔啟動子,其LIM結(jié)構(gòu)域可與TGF-β的下游分子Smad3的MH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合,阻止Smad3介導(dǎo)的效應(yīng),亦可與抑制TGF-β通路的 Smad7結(jié)合促進(jìn)其降解,從而改變Smad7的抑制效應(yīng)。因此,Hic-5/ARA55 可抑制Smad3和Smad7,增強(qiáng)Smad2，其產(chǎn)生的綜合效應(yīng)取決于Smad3和Smad2信號之間的相對強(qiáng)弱[41]。

6.microRNA與AR共同作用下調(diào)TGFBR2：Mishra等[42]研究表明，miR-21結(jié)合TGFBR2的3’非編碼區(qū)并和AR一起形成正反饋循環(huán)，降低前列腺上皮細(xì)胞中TGFBR2的表達(dá)，說明AR和microRNA共同對TGFBR2有抑制作用。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，下游通路Smad3的磷酸化水平也降低了。而在AR沉默的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR-21水平出現(xiàn)了下降，在AR陰性的BPH-1細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染miR-21將導(dǎo)致AR的mRNA上調(diào)，這已經(jīng)被免疫化學(xué)染色確認(rèn)。這些結(jié)果顯示miR-21和AR在前列腺上皮細(xì)胞中組成了一個(gè)正反饋，因此他們認(rèn)為在前列腺癌中，AR和miR-21參與了正反饋并通過AR-miR-21軸下調(diào)前列腺上皮細(xì)胞中TGFBR2的表達(dá)。

五、結(jié)論和展望

在前列腺癌發(fā)生及發(fā)展以及向雄激素非依賴性轉(zhuǎn)化過程中，TGF-β信號通路和AR的相互作用發(fā)揮了重要的作用。TGF-β信號通路可正性或者負(fù)性調(diào)控 AR 蛋白表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，從而維持細(xì)胞增殖和分化。而AR亦可通過抑制TGF-β信號通路及下游蛋白發(fā)揮作用。因此，TGF-β信號通路和AR共同促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生。隨著對前列腺癌生物學(xué)特性研究的深入和現(xiàn)代分子細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤靶向生物學(xué)治療已成為前列腺癌治療研究的熱點(diǎn)[43]。近年來各國研究者對前列腺腫瘤的形成機(jī)制都進(jìn)行了深入的研究，其中TGF-β和AR信號通路之間相互交聯(lián)的分子水平機(jī)制的研究還需要進(jìn)一步完善，在多信號通路間尋找新的靶點(diǎn)，將會為分子靶向藥物治療提供新的思路。

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(本文編輯：徐漢玲)

430030 武漢，華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科

王志華,E-mail:zhwang_hust@hotmail.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.018

2016-04-26)